エボルトラ点滴静注２０ｍｇ
| 一般名 | クロファラビン注射液 |
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| YJコード | 4229403A1022 |
| 剤型・規格 | 液剤・２０ｍｇ２０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 146926.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
再発又は難治性の急性リンパ性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．臨床試験において組み入れられた患者の年齢以外での本剤の有効性及び安全性は確立していない〔７．４参照〕。
用法・用量
通常、クロファラビンとして５２ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回２時間以上かけて点滴静注する。これを５日間連日投与し、少なくとも９日間休薬する。これを１クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。１）．好中球数減少：７５０／ｍｍ３以上に回復するまで休薬すること；４週以上持続するグレード４の好中球減少症＜ＡＮＣ５００／ｍｍ３未満＞が認められた場合は、次のクールでは用量を２５％減らすこと。２）．グレード３以上の非感染性非血液毒性：グレード１又はベースラインまで回復するまで休薬すること；グレード３以上の非感染性非血液毒性＜グレード３の一過性肝酵素上昇除く＞、グレード３以上の非感染性非血液毒性＜制吐剤でコントロールできる嘔気除く＞・グレード３以上の非感染性非血液毒性＜制吐剤でコントロールできる嘔吐除く＞が認められた場合は、投与を中止し、次のクールでは用量を２５％減らすこと。３）．感染症：臨床的にコントロールされるまで休薬すること。注）グレードはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる。７．２．本剤と他の抗悪性腫瘍薬との併用に関する有効性及び安全性は確立していない。７．３．日本人患者においては２クール以上の投与経験はない〔１７．１．１参照〕。７．４．成人白血病患者を対象とした国内第１相試験での最大耐用量は３０ｍｇ／㎡であった〔５．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．感染症増悪又は感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うとともにカンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．２．ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、肝不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に肝機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４参照〕。８．３．腎機能障害又は腎不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に腎機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること〔９．２腎機能障害患者の項、１１．１．５参照〕。８．４．低カリウム血症、低ナトリウム血症等の電解質異常の発現が報告されているので、本剤による治療中は、定期的に血清中電解質検査を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強されるおそれがある。９．１．２．感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することが報告されている）〔８．３、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．２、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．２参照〕。９．４．２．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。９．４．３．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中の患者が妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に十分説明すること（動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性及び胚致死作用が認められている）〔９．４．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（クロファラビンがヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は希釈して使用すること。１４．１．２．本剤を滅菌済みシリンジフィルター（孔径０．２μｍ）でろ過し、５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して最終的に０．１５～０．４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製すること。１４．１．３．希釈後は速やかに使用すること（なお、希釈後やむをえず保存する場合は、１５～３０℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。使用後の残液は適切に廃棄すること。１４．１．４．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤＜５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液を除く＞等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。１４．２．２．本剤は静脈内にのみ投与すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤のがん原性試験は実施していないが、哺乳類細胞（ＣＨＯ細胞）を用いた染色体異常試験（ｉｎｖｉｔｒｏ）及びラットを用いた小核試験（ｉｎｖｉｖｏ）において、染色体異常誘発性を示した。なお、細菌突然変異試験法（エームズ試験）においては、変異原性は示されなかった〔９．４．２、９．４．３参照〕。１５．２．２．本剤の性腺に対する影響については不明であるが、動物実験において性腺毒性が認められている。マウス、ラット、及びイヌを用いた試験において、雄の生殖器に用量依存性有害作用を及ぼすことが示された。１日用量３ｍｇ／ｋｇ（９ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約１７％）を腹腔内投与した雄のマウスにおいて、精細管変性・精細管萎縮及び精巣変性・精巣萎縮が報告された。１日用量２５ｍｇ／ｋｇ（１５０ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約３倍）をラットに静脈内投与した６ヵ月間の試験では、残留精子細胞を伴う精上皮両側変性、及び精巣間質細胞萎縮がみられた。イヌに静脈内投与を行った６ヵ月間の試験では、１日用量０．３７５ｍｇ／ｋｇ（７．５ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約１４％）投与群で、精巣上体細胞変性及び精巣内精上皮変性がみられた。１日用量７５ｍｇ／ｋｇ（２２５ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約４倍）を投与した雌のマウスで、卵巣萎縮や卵巣変性及び子宮内膜アポトーシスがみられた。雌のマウスに投与したのは、この用量のみであった〔９．４．１参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：白血球減少（８１．７％）、リンパ球減少（８４．６％）、血小板減少（８１．７％）、貧血（８０．０％）、好中球減少（６８．７％）等の血液障害、及び発熱性好中球減少症（４３．２％）があらわれることがある。１１．１．２．感染症：敗血症（３．０％）、肺炎（２．３％）等の感染症（３５．６％）があらわれることがある〔８．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．全身性炎症反応症候群（０．８％）、毛細血管漏出症候群（２．３％）：死亡に至った例が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、頻呼吸、頻脈、低血圧、肺水腫など症状がみられた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．肝不全、肝機能障害、黄疸、静脈閉塞性肝疾患：肝不全（頻度不明）、ＡＳＴ上昇（７９．６％）、ＡＬＴ上昇（７８．９％）及びビリルビン上昇（５０．５％）等を伴う肝機能障害、黄疸（１．５％）、静脈閉塞性肝疾患（０．８％）、死亡に至った例が報告されている〔８．２参照〕。１１．１．５．腎不全（２．３％）：腎不全等の腎機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．６．腫瘍崩壊症候群（４．５％）：血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。１１．１．７．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．８．心障害：心嚢液貯留（２．３％）、左室機能不全（１．５％）、心不全（０．８％）、ＱＴ延長（頻度不明）等の心障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．心臓障害：（１～５％未満）頻脈。２）．胃腸障害：（５％以上）悪心（５１．５％）、嘔吐（６０．６％）、下痢（２２．７％）、腹痛、（１～５％未満）肛門周囲痛、口内炎、口腔内出血、胃腸出血、（１％未満）歯肉出血、膵炎、上腹部痛、（頻度不明）口腔内潰瘍形成。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）発熱（２８．８％）、粘膜炎症、疲労、悪寒、（１～５％未満）易刺激性、浮腫、末梢性浮腫、無力症、（１％未満）多臓器不全、疼痛、全身性浮腫、熱感、異常感。４）．代謝および栄養障害：（５％以上）食欲減退、（１～５％未満）低ナトリウム血症、低カリウム血症、（１％未満）脱水。５）．筋骨格系および結合組織障害：（５％以上）四肢痛、（１～５％未満）骨痛、背部痛、関節痛、筋肉痛、（１％未満）胸壁痛、（頻度不明）頚部痛。６）．神経系障害：（５％以上）頭痛（３１．８％）、（１～５％未満）嗜眠、浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、（１％未満）振戦、（頻度不明）傾眠、錯感覚。７）．精神障害：（５％以上）不安、（１～５％未満）激越、（１％未満）精神状態変化、（頻度不明）落ち着きのなさ。８）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻出血、（１％未満）呼吸窮迫、（頻度不明）頻呼吸。９）．皮膚および皮下組織障害：（５％以上）発疹（２２．７％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚そう痒症、（１～５％未満）紅斑、そう痒性皮疹、脱毛症、皮膚乾燥、多汗症、点状出血、（１％未満）皮膚剥脱、全身性皮疹、全身紅斑、皮膚色素過剰、（頻度不明）斑状丘疹性発疹、紅斑性発疹。１０）．血管障害：（５％以上）潮紅、低血圧、（１～５％未満）血腫。１１）．感染症および寄生虫症：（１～５％未満）単純ヘルペス、口腔カンジダ症、菌血症、（１％未満）帯状疱疹、（頻度不明）カテーテル関連感染。１２）．免疫系障害：（５％以上）過敏症。１３）．その他：（１～５％未満）体重減少、（１％未満）聴力低下、挫傷、血尿、（頻度不明）黄疸眼。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序クロファラビンは、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）によりクロファラビン三リン酸に変換され、ＤＮＡポリメラーゼαを阻害することで、ＤＮＡの合成を阻害する。また、クロファラビンはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することで、細胞内のデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）を枯渇させ、ＤＮＡの合成を阻害する。クロファラビンは、ミトコンドリアに作用し、チトクロームＣ及び他のアポトーシス誘導因子を介して、アポトーシスを誘導する。１８．２抗腫瘍作用クロファラビンは、ヒト急性リンパ性白血病細胞株を皮下に移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ相試験（ＣＬＯ０５９０８試験）複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（１歳以上２１歳以下）を対象とした第Ｉ相臨床試験において、７名の患者（３～１６歳）に１日用量３０又は５２ｍｇ／ｍ２（それぞれ３及び４例）を注１）２時間以上かけて点滴静注した結果（２～６週毎に、５日間連日投与を１クールとして、最大２クールまで投与した注２））、完全寛解（ＣＲ又はＣＲｐ）注３）のみならず部分寛解（ＰＲ）注４）に達した患者はいなかった。主な副作用は、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇各５例（各７１．４％）、貧血、悪心、嘔吐、食欲減退各４例（各５７．１％）であった。［５．１、７．３参照］注１）本剤の承認用量は「通常、クロファラビンとして５２ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回２時間以上かけて点滴静注する。これを５日間連日投与し、少なくとも９日間休薬する。これを１クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。注２）承認用量である５２ｍｇ／ｍ２は１クールのみの投与であった。注３）次の条件をすべて満たすことをＣＲとした。また、ＣＲのうち、血小板の回復（１０万／ｍｍ３以上）を伴わないＣＲをＣＲｐとした。・末梢循環血中に白血病細胞が認められない、かつ髄外浸潤が認められない。・骨髄中の白血病細胞が５％未満・末梢血の血小板数が１０万／ｍｍ３以上、かつ好中球絶対数が１０００／ｍｍ３以上に回復している。注４）次の条件をすべて満たすことを部分寛解（ＰＲ）とした。・末梢循環血中に白血病細胞が認められない。・骨髄中の白血病細胞が５％以上、２５％以下であり、かつ正常な血球前駆体が観察される、又は骨髄中の白血病細胞が５％未満であるが、ＣＲ又はＣＲｐの条件を満たさない。１７．１．２海外第ＩＩ相試験（ＣＬＯ‐２１２試験及びＢＩＯＶ‐１１１試験）複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（初回診断時２１歳以下）を対象とした第ＩＩ相臨床試験成績（１日用量５２ｍｇ／ｍ２を２時間以上かけて点滴静注する。２～６週毎に、５日間連日投与を１クールとして、最大１２クールまで投与した。）は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－米国第ＩＩ相試験（ＣＬＯ‐２１２試験）（６１例、１～２０歳注６））欧州第ＩＩ相試験（ＢＩＯＶ‐１１１試験）（７１例、０～２２歳注６））ＣＲ（例数、％）７（１１．５）３（４．２）ＣＲ＋ＣＲｐ（例数、％）１２（１９．７）１５（２１．１）寛解（ＣＲ＋ＣＲｐ）持続期間注５）（週）［９５％信頼区間］３２［９．７～４７．９］２７．１［１３．１～上限推定不能］造血幹細胞移植日を打ち切り日とした寛解（ＣＲ＋ＣＲｐ）持続期間（週）［９５％信頼区間］１１．７［６．１～４７．９］２７．３［１３．１～上限推定不能］注５）最初にＣＲ又はＣＲｐと判定された日から最初に原疾患が再発若しくは増悪した日又は原因を問わない死亡日のいずれか早い時点で、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線により推定された。注６）臨床試験に組み入れられた患者の年齢。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－米国第ＩＩ相試験（ＣＬＯ‐２１２試験）における主な副作用は、悪心３４例（５５．７％）、嘔吐３３例（５４．１％）及び発熱性好中球減少症２６例（４２．６％）であった。また、欧州第ＩＩ相試験（ＢＩＯＶ‐１１１試験）における主な副作用は、嘔吐４７例（６６．２％）、悪心３４例（４７．９％）、発熱性好中球減少症３１例（４３．７％）、頭痛３０例（４２．３％）、発熱２５例（３５．２％）であった。［５．１参照］