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https://www.carenet.com/hihyowed/235.html
一般名 | フェブキソスタット錠 |
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YJコード | 3949003F1023 |
剤型・規格 | 錠剤・10mg1錠 |
薬価 | 15.50円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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病院受診すべき尿の色
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1).痛風、高尿酸血症。2).がん化学療法に伴う高尿酸血症。(効能又は効果に関連する注意)5.1.〈痛風、高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。5.2.〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。5.3.〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。5.4.〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
〈痛風、高尿酸血症〉成人通常、成人にはフェブキソスタットとして1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。小児通常、小児には体重に応じてフェブキソスタットとして次記の投与量を1日1回経口投与する。体重40kg未満:通常、1日5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回20mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回30mgとする。体重40kg以上:通常、1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉通常、成人にはフェブキソスタットとして60mgを1日1回経口投与する。(用法及び用量に関連する注意)7.1.〈痛風、高尿酸血症〉成人の痛風、成人の高尿酸血症:尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎(痛風発作)が誘発されることがあるので、本剤の投与は10mg1日1回から開始し、投与開始から2週間以降に20mg1日1回、投与開始から6週間以降に40mg1日1回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔8.4、17.1.1-17.1.3参照〕。7.2.〈痛風、高尿酸血症〉小児の痛風、小児の高尿酸血症:尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎(痛風発作)が誘発されることがあるので、本剤の投与は体重に応じ5mg(40kg未満)又は10mg(40kg以上)1日1回から開始し6週間以降に10mg(40kg未満)又は20mg(40kg以上)1日1回、14週間以降に20mg(40kg未満)又は40mg(40kg以上)1日1回投与とするなど徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔8.4、17.1.4参照〕。7.3.〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は、がん化学療法開始1~2日前から投与を開始すること。7.4.〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始5日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。
(禁忌)2.1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。2.2.メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔10.1参照〕。(重要な基本的注意)8.1.〈効能共通〉肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.1参照〕。8.2.〈効能共通〉本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。8.3.〈効能共通〉心血管疾患を有する成人の痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告があるので、本剤を投与する場合には心血管疾患増悪や心血管疾患の新たな発現に注意すること〔15.1参照〕。8.4.〈痛風、高尿酸血症〉本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎(痛風発作)発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪(痛風発作増悪)させるおそれがあるので、本剤投与前に痛風関節炎(痛風発作)が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎(痛風発作)が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔7.1、7.2参照〕。(特定の背景を有する患者に関する注意)(腎機能障害患者)9.2.1.重度の腎機能障害患者:重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔16.6.1参照〕。(肝機能障害患者)肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔16.6.2参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で本剤が乳汁中に移行することが報告されており、また、動物実験(ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験)の12mg/kg/日(60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の11.1倍)以上でキサンチンと推定される出生仔腎臓結晶沈着あるいはキサンチンと推定される出生仔腎臓結石、48mg/kg/日(60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の39.3倍)で出生仔離乳率低下、出生仔体重低値などの出生仔発育抑制、出生仔甲状腺大型化及び出生仔甲状腺重量増加の傾向が認められている)。(小児等)成長に伴う血中尿酸値の変動を考慮し、定期的に用量調節の必要性を検討すること(低出生体重児、新生児、乳児、幼児を対象とした臨床試験は実施していない)。(高齢者)患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること(一般に生理機能が低下していることが多い)。(相互作用)10.1.併用禁忌:メルカプトプリン水和物<ロイケリン>、アザチオプリン<イムラン、アザニン>〔2.2参照〕[骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある(アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール(類薬)で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。10.2.併用注意:1).ビダラビン[ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある(ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール(類薬)で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。2).ジダノシン[ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること(ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・HIV患者においてジダノシンのCmax・AUC上昇がアロプリノール(類薬)で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。3).ロスバスタチン[ロスバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある(本剤がBCRPを阻害することにより、ロスバスタチンのAUCが約1.9倍、Cmaxが約2.1倍上昇したとの報告がある)]。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報海外で実施された心血管疾患を有する成人の痛風患者を対象とした二重盲検非劣性試験において、主要評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント)についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ4.3%(134/3098例)、3.2%(100/3092例)でありフェブキソスタット群で高かった(ハザード比[95%信頼区間]:1.34[1.03,1.73])、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった(フェブキソスタット群2.7%(83/3098例)、アロプリノール群1.8%(56/3092例))、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ7.8%(243/3098例)、6.4%(199/3092例)でありフェブキソスタット群で高かった(ハザード比[95%信頼区間]:1.22[1.01,1.47])〔8.3参照〕。15.2.非臨床試験に基づく情報げっ歯類を用いた104週間投与によるがん原性試験において、最高用量群(ラット24mg/kg/日[60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の約25(雄)及び26(雌)倍]、マウス18.75mg/kg/日[60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の約4(雄)及び12(雌)倍])にキサンチンと推定される膀胱結晶沈着・キサンチンと推定される膀胱結石が認められ、マウスの18.75mg/kg/日(雌)及びラットの24mg/kg/日(雄)に膀胱腫瘍(膀胱移行上皮乳頭腫及び膀胱移行上皮癌)の発生頻度の増加が認められた。マウスでは膀胱にキサンチン結晶・結石が生成しない条件下で、膀胱移行上皮の過形成は認められなかった。げっ歯類では、結晶・結石などによる機械的刺激が長時間持続することにより、膀胱粘膜腫瘍性変化が誘発されるとの報告がある。また、臨床試験において、キサンチン結晶・結石を疑わせる尿沈渣所見はなかった。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.肝機能障害(頻度不明):AST上昇、ALT上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔8.1参照〕。11.1.2.過敏症(頻度不明):全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。11.2.その他の副作用1).血液:(1%未満)白血球数減少、(頻度不明)血小板数減少、貧血。2).内分泌系:(1%未満)TSH増加。3).神経系:(1%未満)手足のしびれ感、浮動性めまい、傾眠、(頻度不明)頭痛、味覚異常。4).心臓:(1%未満)心電図異常、(頻度不明)動悸。5).胃腸:(1%未満)下痢、腹部不快感、悪心、腹痛。6).肝・胆道系:(1~5%未満)肝機能検査値異常(AST増加、ALT増加、γ-GTP増加等)。7).皮膚:(1%未満)発疹、皮膚そう痒症、紅斑、(頻度不明)蕁麻疹、脱毛。8).筋骨格系:(1~5%未満)関節痛、(1%未満)四肢痛、四肢不快感、CK増加、筋肉痛。9).腎及び尿路:(1%未満)β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、尿中β2ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、頻尿、(頻度不明)尿量減少。10).その他:(1%未満)倦怠感、口渇、血中トリグリセリド増加、CRP増加、血中カリウム増加、(頻度不明)浮腫。
18.1作用機序18.1.1フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型(Ki値:0.6nmol/L)、還元型(Ki値:3.1nmol/L)をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する(invitro試験)。18.1.2フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する(invitro試験)。18.2薬理作用18.2.1血中尿酸低下作用ラット(正常、高尿酸血症モデル)でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた。18.2.2尿中尿酸低下作用ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた。
17.1有効性及び安全性に関する試験〈痛風、高尿酸血症〉17.1.1国内後期第II相試験(成人)痛風を含む高尿酸血症患者202例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。本剤10mg/日から投与を開始し、各群の固定維持用量(20、40、60又は80mg注)/日)まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後2、6及び10週とし、これ以降16週まで用量を維持した。なお、女性患者はプラセボ群1/38例、本剤20mg/日群2/43例、本剤40mg/日群0/41例、本剤60mg/日群1/36例、本剤80mg/日群1/41例であった。投与開始後16週時(各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む)に、血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合(達成率)及び各投与期間での痛風関節炎の発現割合は、次表のとおりであった。投与開始後16週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率--------------------------表開始--------------------------投与群血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率プラセボ群との差95%信頼区間(%)プラセボ(38例)2.6%--20mg/日(43例)46.5%43.9%28.1~59.640mg/日(41例)82.9%80.3%67.7~92.960mg/日(36例)83.3%80.7%67.5~93.980mg/日(41例)87.8%85.2%73.9~96.4--------------------------表終了--------------------------痛風関節炎の発現割合--------------------------表開始--------------------------投与群0~2週以下2週超6週以下6週超10週以下10週超16週以下プラセボ(38例)0.0%5.3%2.6%2.7%20mg/日(43例)0.6%(10mg/日)2.5%(20mg/日)4.9%(20mg/日)2.4%(20mg/日)40mg/日(41例)3.4%(40mg/日)7.5%(40mg/日)60mg/日(36例)8.8%(60mg/日)80mg/日(41例)17.9%(80mg/日)()内は当該時期の本剤の用量--------------------------表終了--------------------------本試験における本剤の安全性評価対象199例中、副作用(臨床検査値の異常を含む)の発現頻度は、プラセボ群18.4%(7/38例)、本剤20mg/日群23.3%(10/43例)、本剤40mg/日群29.3%(12/41例)、本剤60mg/日群13.9%(5/36例)、本剤80mg/日群29.3%(12/41例)であった。本剤群における主な副作用は、本剤20mg/日群で痛風関節炎4例(9.3%)、倦怠感2例(4.7%)、本剤40mg/日群で痛風関節炎3例(7.3%)、TSH増加2例(4.9%)、本剤60mg/日群で痛風関節炎3例(8.3%)、本剤80mg/日群で痛風関節炎8例(19.5%)、関節痛2例(4.9%)、四肢不快感2例(4.9%)、ALT増加2例(4.9%)、CK増加2例(4.9%)であった。[7.1参照]17.1.2国内第III相試験(成人)痛風を含む高尿酸血症患者244例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。本剤10mg/日又はアロプリノール100mg/日を12日間投与し、その後、それぞれ40mg/日又は200mg/日に増量し44日間投与した。なお、女性患者は本剤群3/122例、アロプリノール群3/121例であった。投与開始後8週の血清尿酸値変化率(主要評価項目)において、本剤40mg/日群のアロプリノール200mg/日群に対する非劣性が示された(P<0.001:非劣性マージンは5%)。また、投与開始後8週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率(副次評価項目)は、本剤40mg/日群82.0%、アロプリノール200mg/日群70.0%であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は次表のとおりであった。投与開始後8週の血清尿酸値変化率(%)--------------------------表開始--------------------------投与群血清尿酸初期値(mg/dL)血清尿酸値変化率a)(%)変化率の群間差[95%信頼区間](%)共分散分析平均(標準偏差)平均(標準偏差)アロプリノール200mg/日(120例)8.89(1.24)-35.2(14.7)-6.24[-9.65、-2.84]P<0.001#)本剤40mg/日(122例)8.83(1.32)-41.5(12.1)a)血清尿酸初期値(投与開始前の血清尿酸値)に対する投与開始後8週の血清尿酸値の変化率#)非劣性検定におけるP値--------------------------表終了--------------------------痛風関節炎の発現割合--------------------------表開始--------------------------投与群0~12日以下12日超6週以下6週超8週以下アロプリノール200mg/日(121例)1.7%(100mg/日)3.3%(200mg/日)0.9%(200mg/日)本剤40mg/日(122例)1.6%(10mg/日)5.7%(40mg/日)3.3%(40mg/日)()内は当該時期のアロプリノール又は本剤の用量--------------------------表終了--------------------------本試験における本剤の安全性評価対象243例中、副作用(臨床検査値の異常を含む)の発現頻度は、本剤群8.2%(10/122例)、アロプリノール群11.6%(14/121例)であった。本剤群における主な副作用は、痛風関節炎4例(3.3%)であった。[7.1参照]17.1.3国内長期投与試験(成人)血清尿酸値9.0mg/dL以上の痛風を含む高尿酸血症患者171例を対象とした長期投与試験を実施した。本剤10mg/日から投与を開始し、投与開始後3週目に本剤20mg/日、投与開始後7週目に本剤40mg/日に増量した。投与開始後10週目の血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始後15週目より本剤60mg/日に増量し、血清尿酸値が6.0mg/dL以下の場合は本剤40mg/日を維持した。なお、女性患者は本剤40mg/日群5/131例、本剤60mg/日群1/40例であった。投与開始後18週、26週、52週で血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合(達成率)は、本剤40mg/日群では、それぞれ93.5、91.5、86.4%、また、本剤60mg/日群では、それぞれ74.4、71.4、87.5%であった。本試験における本剤の安全性評価対象171例中、副作用(臨床検査値の異常を含む)の発現頻度は、本剤40mg/日群37.4%(49/131例)、本剤60mg/日群35.0%(14/40例)であった。本剤群における主な副作用(臨床検査値の異常を含む)は、本剤40mg/日群で痛風関節炎26例(19.8%)、関節痛7例(5.3%)、四肢痛4例(3.1%)、本剤60mg/日群で痛風関節炎9例(22.5%)、関節痛3例(7.5%)、四肢痛3例(7.5%)、四肢不快感2例(5.0%)であった。[7.1参照]17.1.4国内第II相試験(小児)6~18歳の痛風を含む高尿酸血症患者30例を対象とした非盲検非対照試験を行った。実際に組み入れられた患者の年齢は8~18歳であった。体重別に本剤の投与量(低用量、中用量、高用量及び最高用量として、体重40kg未満では5、10、20及び30mg、体重40kg以上では10、20、40及び60mg)を設定し、1日1回34週間投与した。投与開始後6週までは低用量、投与開始後7週~14週までは中用量とし、投与開始後15週~22週及び23週~34週では、それぞれ投与開始後10週及び18週の血清尿酸値が6.0mg/dL以下を達成していない場合に、順次高用量、最高用量へ増量した。その結果、投与開始後26週における主な有効性の結果は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------体重40kg未満体重40kg以上全体血清尿酸値6.0mg/dL以下達成割合60.0%(6/10例)[26.2、87.8%]65.0%(13/20例)[40.8、84.6%]63.3%(19/30例)[43.9、80.1%]血清尿酸値のベースラインからの変化率-36.60±14.31%(10例)-36.80±10.76%(20例)-36.73±11.81%(30例)達成割合(達成例数/評価例数)[95%信頼区間]、LOCF(Lastobservationcarriedforward)平均値±標準偏差--------------------------表終了--------------------------前述の試験で34週間の投与を完了した患者は、最終用量で継続投与試験に移行した(試験期間は先行試験と合わせて52週間)。先行試験で低下した血清尿酸値は投与開始後52週まで維持された。本剤の安全性評価対象30例中、投与開始後52週までの副作用(臨床検査値の異常を含む)の発現頻度は16.7%(5/30例)であった。副作用は、甲状腺機能亢進症、高トリグリセリド血症、関節痛、ALT増加、及び心電図異常が各1例(3.3%)であった。[7.2参照]〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉17.1.5国内第III相試験化学療法施行予定の悪性腫瘍患者99例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。本剤60mg/日又はアロプリノールは300mg/日[腎機能障害のある患者(30≦eGFR<45mL/min/1.73m2)では200mg/日]を化学療法施行開始24時間前から6日間投与した。投与開始6日後までの血清尿酸値AUC(主要評価項目)は、アロプリノール群に対する本剤群の非劣性が示された(非劣性マージンは150mg・h/dL)。また、本剤60mg/日の投与により血清尿酸値は投与開始6日後まで経時的に減少した。本試験における本剤60mg/日の安全性評価対象49例中1例(2.0%)に副作用が認められた。その副作用は、AST増加、ALT増加であった。投与開始6日後までの血清尿酸値AUC--------------------------表開始--------------------------投与群血清尿酸値AUC(mg・h/dL)群間差[95%信頼区間]最小二乗平均値±標準誤差アロプリノール200~300mg/日(50例)513.44±13.13-33.61[-70.67、3.45]本剤60mg/日(49例)479.82±13.26群間差:本剤群-アロプリノール群--------------------------表終了--------------------------血清尿酸値の経時推移図<<図省略>>注)本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は60mg/日である。