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一般名 | トピロキソスタット錠 |
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YJコード | 3949004F1036 |
剤型・規格 | 錠剤・20mg1錠 |
薬価 | 15.90円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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病院受診すべき尿の色
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痛風、高尿酸血症。(効能又は効果に関連する注意)本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。(用法及び用量に関連する注意)尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎(痛風発作)が誘発されることがあるので、本剤の投与は1回20mgを1日2回から開始し、投与開始から2週間以降に1回40mgを1日2回、投与開始から6週間以降に1回60mgを1日2回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔8.1、17.1.1、17.1.2、17.1.4参照〕。
(禁忌)2.1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。2.2.メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔10.1参照〕。(重要な基本的注意)8.1.本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎(痛風発作)発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪(痛風発作増悪)させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎(痛風発作)が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎(痛風発作)が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔7.用法及び用量に関連する注意の項、11.2参照〕。8.2.肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔11.1.1参照〕。(特定の背景を有する患者に関する注意)(腎機能障害患者)9.2.1.重度の腎機能障害のある患者:重度腎機能障害のある患者(eGFR30mL/min/1.73㎡未満)を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。(肝機能障害患者)肝機能障害のある患者(ALT100IU/L以上又はAST100IU/L以上)を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(動物実験(ラット)で胎仔への移行が報告されている)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)経過を十分に観察しながら、慎重に投与すること(一般に高齢者では生理機能が低下している)。(相互作用)10.1.併用禁忌:メルカプトプリン水和物<ロイケリン>、アザチオプリン<イムラン、アザニン>〔2.2参照〕[骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある(アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール(類薬)で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。10.2.併用注意:1).ワルファリン〔16.7参照〕[ワルファリンの作用を増強させる可能性がある(本剤による肝代謝酵素の阻害作用により、ワルファリンの代謝を抑制し、ワルファリンの血中濃度が上昇する可能性がある)]。2).ビダラビン[ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある(ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール(類薬)で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。3).キサンチン系薬剤(テオフィリン等)[キサンチン系薬剤(テオフィリン等)の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、キサンチン系薬剤の投与量に注意すること(テオフィリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、テオフィリンの血中濃度が上昇することがアロプリノール(類薬)で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。4).ジダノシン[ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること(ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・HIV患者においてジダノシンのCmax・AUC上昇がアロプリノール(類薬)で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある)]。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報15.1.1.女性患者に対する使用経験は少ない〔17.1.1-17.1.4参照〕。15.1.2.海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象としたフェブキソスタットとアロプリノールの二重盲検非劣性試験において、主要評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント)についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ4.3%(134/3098例)、3.2%(100/3092例)でありフェブキソスタット群で高かった(ハザード比[95%信頼区間]:1.34[1.03,1.73])、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった(フェブキソスタット群2.7%(83/3098例)、アロプリノール群1.8%(56/3092例))、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ7.8%(243/3098例)、6.4%(199/3092例)でありフェブキソスタット群で高かった(ハザード比[95%信頼区間]:1.22[1.01,1.47])。15.2.非臨床試験に基づく情報2年間のがん原性試験において、ラットではヒトに1回80mg、1日2回投与時の血漿中曝露量(AUC)の1倍未満で膀胱移行上皮乳頭腫、約1.2倍で膀胱移行上皮がん、約5倍で腎臓移行上皮乳頭腫/腎臓移行上皮がん、腎細胞がん及び腎乳頭部血管肉腫、尿管移行上皮がん、甲状腺濾胞細胞腺腫、マウスでは約1.7倍で乳腺腺がんが認められ、これらの腫瘍発生は尿中キサンチン結晶析出に起因した尿路障害に伴っていた。なお、ラットの52週間投与試験ではキサンチン結晶の析出を生じない条件下で、尿路における増殖性病変は認められなかった。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.肝機能障害(2.9%):AST上昇、ALT上昇等を伴う肝機能障害(重篤な肝機能障害は0.2%)があらわれることがある〔8.2参照〕。11.1.2.多形紅斑(0.5%未満)。11.2.その他の副作用1).胃腸:(1%未満)口内炎、(頻度不明)下痢、悪心、腹部不快感。2).肝及び胆道系:(5%以上)ALT増加、AST増加、(1~5%未満)γ-GTP増加、(1%未満)LDH増加、血中ビリルビン増加、Al-P増加。3).代謝:(1~5%未満)血中トリグリセリド増加、(1%未満)血中アミラーゼ増加、血中K増加、血中リン増加。4).筋及び骨格系:(5%以上)*痛風関節炎、(1~5%未満)四肢痛、四肢不快感、血中CK増加、(1%未満)関節痛、関節炎、血中CK減少、(頻度不明)筋肉痛。5).腎及び泌尿器系:(5%以上)β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、α1ミクログロブリン増加、(1~5%未満)尿中β2ミクログロブリン増加、β2ミクログロブリン増加、(1%未満)尿中アルブミン陽性、血中クレアチニン増加、尿中血陽性、頻尿、尿中赤血球陽性、尿中蛋白陽性。6).皮膚:(1%未満)発疹。7).血液:(1%未満)白血球数増加、白血球数減少、単球百分率増加。8).神経系:(頻度不明)めまい、しびれ。9).その他:(1%未満)口渇、血圧上昇、異常感、(頻度不明)浮腫、倦怠感。*)〔8.1参照〕。
18.1作用機序トピロキソスタットは、キサンチン酸化還元酵素に競合的に阻害し(Ki値:5.1nmol/L)、尿酸生成を抑制する。他のプリン・ピリミジン代謝酵素に阻害作用を示さず、キサンチン酸化還元酵素に対して選択的に阻害する。18.2血中尿酸低下作用マウス、ラット及びチンパンジー(高尿酸血症モデル)において、トピロキソスタットは単回経口投与により血中尿酸低下作用を示した。18.3尿中尿酸排泄量低下作用チンパンジー(高尿酸血症モデル)において、トピロキソスタットは単回経口投与により尿中への尿酸排泄量を低下させた。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1国内第II相(IIb)試験痛風を含む高尿酸血症患者(157例)を対象として、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日あるいは160mg/日まで段階的に増量し、16週間投与した。なお、女性患者はプラセボ群が0/39例、本剤120mg/日群が1/39例、本剤160mg/日群が2/40例であった。投与終了時の血清尿酸値低下率及び痛風関節炎の発現率は次のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、プラセボ群が0.0%(0/35例)、本剤120mg/日群が76.9%(30/39例)、本剤160mg/日群が76.9%(30/39例)であった。投与終了時の血清尿酸値低下率(%)--------------------------表開始--------------------------投与群血清尿酸値低下率(%)95%信頼区間(%)プラセボ群(n=35)3.930.02~7.84本剤120mg/日群(n=39)40.9237.74~44.11本剤160mg/日群(n=39)44.7940.49~49.09--------------------------表終了--------------------------痛風関節炎の有害事象発現率(%)(発現例数/対象例数)--------------------------表開始--------------------------投与群0~2週以下2週超6週以下6週超10週以下10週超14週以下14週超16週以下プラセボ群5.1(2/39)2.6(1/39)0.0(0/37)0.0(0/36)0.0(0/34)本剤120mg/日群0.0(0/39)0.0(0/39)2.6(1/39)2.6(1/39)0.0(0/39)本剤160mg/日群0.0(0/40)0.0(0/40)2.5(1/40)2.5(1/40)0.0(0/39)--------------------------表終了--------------------------痛風関節炎を除く副作用発現頻度は120mg/日群で15.4%(6/39例)、160mg/日群が15.0%(6/40例)であった。また、痛風関節炎を含む副作用発現頻度は120mg/日群が20.5%(8/39例)、160mg/日群が17.5%(7/40例)であった。主な副作用は、120mg/日群で痛風関節炎5.1%(2/39例)、四肢不快感5.1%(2/39例)、160mg/日群でALT増加7.5%(3/40例)、AST増加7.5%(3/40例)、痛風関節炎5.0%(2/40例)であった。[7.、15.1.1参照]17.1.2国内第III相試験(アロプリノール対照)痛風を含む高尿酸血症患者(206例)を対象として、アロプリノール対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日へ段階的に増量し、16週間投与した。なお、女性患者は本剤群が1/98例、アロプリノール群が1/105例であった。投与終了時の血清尿酸値低下率及び痛風関節炎の発現率は次のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、本剤群が72.4%(71/98例)、アロプリノール群が73.3%(77/105例)であった。投与終了時の血清尿酸値低下率(%)--------------------------表開始--------------------------投与群血清尿酸値低下率(%)95%信頼区間(%)本剤120mg/日群(n=98)36.2833.75~38.82アロプリノール200mg/日群(n=105)34.2632.12~36.41--------------------------表終了--------------------------痛風関節炎の有害事象発現率(%)(発現例数/対象例数)--------------------------表開始--------------------------投与群0~2週以下2週超6週以下6週超10週以下10週超14週以下14週超16週以下本剤120mg/日群2.0(2/100)1.0(1/98)5.2(5/96)4.3(4/94)2.2(2/92)アロプリノール200mg/日群1.9(2/105)3.8(4/105)1.0(1/100)1.0(1/98)0.0(0/96)--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は36.0%(36/100例)であった。主な副作用は、ALT増加12.0%(12/100例)、痛風関節炎11.0%(11/100例)、尿中α1ミクログロブリン増加8.0%(8/100例)、β‐NアセチルDグルコサミニダーゼ増加7.0%(7/100例)、AST増加6.0%(6/100例)、β2ミクログロブリン増加6.0%(6/100例)であった。[7.、15.1.1参照]17.1.3国内第III相試験(長期投与試験)痛風を含む高尿酸血症患者(121例)を対象として、長期投与試験(オープン試験)を行った。本剤を40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日へ段階的に増量した。投与14週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与18週後から160mg/日へ増量、投与26週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与30週後から200mg/日へ増量、投与38週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与42週後から240mg/日へ増量し、投与58週まで維持した。なお、女性患者は4/121例であった。投与終了時の血清尿酸値低下率は、120mg/日投与群で38.60%、160mg/日投与群で42.60%、200mg/日以上投与群で40.88%であった。投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、120mg/日までが57.9%(70/121例)、160mg/日までが67.8%(82/121例)、全投与量が71.9%(87/121例)であった。痛風関節炎の有害事象発現率は9.1%(11/121例)であった。また、副作用発現頻度は67.8%(82/121例)であった。主な副作用は、尿中α1ミクログロブリン増加27.3%(33/121例)、尿中β2ミクログロブリン増加20.7%(25/121例)、β‐NアセチルDグルコサミニダーゼ増加19.8%(24/121例)、ALT増加13.2%(16/121例)、β2ミクログロブリン増加11.6%(14/121例)、AST増加9.9%(12/121例)、血中トリグリセリド増加7.4%(9/121例)、γ‐GTP増加7.4%(9/121例)、尿中アルブミン陽性6.6%(8/121例)であった。なお、本剤の承認された最大投与量は、トピロキソスタットとして1回80mgを1日2回である。[15.1.1参照]17.1.4国内第III相試験(CKD患者)中等度腎機能障害を合併した痛風を含む高尿酸血症患者(123例)を対象として、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日、14週後に160mg/日へ段階的に増量した。なお、女性患者は本剤群が9/62例、プラセボ群が4/60例であった。投与終了時の血清尿酸値低下率は、本剤群で45.38%、プラセボ群で-0.08%であった。投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、プラセボ群が0.0%(0/60例)であったのに対して、本剤群は90.0%(54/60例)であった。痛風関節炎の有害事象発現率は、本剤群で14.5%(9/62例)、プラセボ群で8.3%(5/60例)であった。また、副作用発現頻度は40.3%(25/62例)であった。主な副作用は、痛風関節炎14.5%(9/62例)、ALT増加9.7%(6/62例)、AST増加8.1%(5/62例)であった。[7.、15.1.1参照]