重篤な精神神経系の副作用により早期中止となった抗肥満薬rimonabantの心血管アウトカムの改善効果を検討した市販後臨床試験（CRESCENDO試験）の結果が、アメリカScripps Translational Science Institute（ラ・ホーヤ）のEric J Topol氏らによりLancet誌2010年8月14日号で報告された。この結果を受けて、2008年11月、rimonabantは開発自体が中止されている。rimonabantは内在性カンナビノイド受容体を遮断することで減量効果を発揮し、トリグリセリド、HDLコレステロール、空腹時血糖などの代謝異常を改善することが示され、ヨーロッパでは抗肥満薬として市販されていた。悪心やうつ病などの副作用が懸念されていたが、長期投与による心血管リスクの改善効果に期待が集まっていた。
重篤な血管イベントなしの生存率の改善効果を検討
CRESCENDO試験の研究グループは、rimonabantによる重篤な血管イベントなしの生存率の改善効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した。
2005年12月～2008年7月までに、42ヵ国974施設から血管疾患の既往歴やリスクの増大がみられる患者1万8,695例が登録され、rimonabant 20mgを投与する群（9,381例）あるいはプラセボ群（9,314例）に無作為に割り付けられた。
試験の関係者や患者には治療割り付け情報は知らされなかった。主要評価項目は、中央判定委員会の評価による心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントとし、intention-to-treat解析を行った。
いくつかの国の規制当局が重篤な精神的副作用を許容できないと判断
平均フォローアップ期間13.8ヵ月の時点で、3ヵ国の医療関連規制当局がrimonabant群における自殺への懸念を表明したため、これらの国では試験が早期に中止された。解析は、無作為割り付けの対象となった全例について実施された。
試験終了時（2008年11月6日）における心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントの発現率は、rimonabant群が3.9％（364/9,381例）、プラセボ群は4.0％（375/9,314例）であり、両群間に有意な差はみられなかった（ハザード比：0.97、95％信頼区間：0.84～1.12、p＝0.68）。
rimonabant群はプラセボ群に比べ、消化管副作用［33％（3,038/9,381例） vs. 22％（2,084/9,314例）］、精神神経系副作用［32％（3,028/9,381例） vs. 21％（1,989/9,314例）］、重篤な精神的副作用［2.5％（232/9,381例） vs. 1.3％（120/9,314例）］が有意に高頻度であった。rimonabant群の4例、プラセボ群の1例が自殺した。
著者は、「抗肥満薬として上市された薬剤の心血管アウトカムの改善効果を検討したところ、重篤な精神神経系の副作用がみられ、規制当局が許容できないと判断したため、試験も薬剤の開発も早急に中止された」とまとめ、「本試験が早期終了となったことは今後の薬剤開発計画に重要な教訓をもたらすだろう」と指摘している。
（菅野守：医学ライター）
