ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、統合失調症と強く関連する頻度の高い多型（common variants）が同定されているが、それらが個々の患者における統合失調症発症に及ぼす影響は小さい。現在、頻度は低いが発症への影響が大きい多型（rare variants）が注目されている。理化学研究所脳科学総合研究センター・分子精神科学研究チームの高田篤氏らは、統合失調症の発症に、より大きな影響をもって関与する遺伝子変異の同定を試みた。その結果、NMDA型グルタミン酸受容体のサブユニットをコードするGRIN3A遺伝子中のR480G変異が、統合失調症の発症により大きく関与することを報告した。Biological Psychiatry誌2013年3月号（オンライン版2012年12月11日号）の掲載報告。
1,000件のゲノムプロジェクトのデータから、1）頻度が低い（マイナーアレル頻度が5％未満）、2）アジア人に特異的である、3）障害が予測されるミスセンス変異、ノンセンス変異またはスプライスサイトの変異、4）統合失調症および双極性障害の候補遺伝子に位置する、という4つの条件を満たす47の候補一塩基多様性（SNVs）を抽出した。日本人ケースコントロールコホート（統合失調症患者2,012例、健常対照2,781例）において、これらと統合失調症との関連を検討した。さらに、漢民族ケースコントロールコホート（統合失調症患者333例、健常対照369例）および家系（トリオ家系9家系 、クアドロ家系284家系）の独立したサンプルのジェノタイピングデータを用いて、メタ解析を行った。
主な結果は、以下のとおり。
・NMDA型グルタミン酸受容体のサブユニットをコードするGRIN3A遺伝子中に、疾患と関連するミスセンス変異を同定した［p.R480G、rs149729514、p＝0.00042、オッズ比（OR）：1.58］。これは、研究全体において統計学的に有意であった（閾値p＝0.0012）。
・メタ解析においても、GRIN3A遺伝子中の変異と統合失調症との関連を支持するデータが確認された（統合p＝3.3×10－5、OR：1.61)。
・FAAH、DNMT1、MYO18BおよびCFBの各遺伝子中にミスセンス変異が認められる場合、疾患発症リスクが1.41～2.35倍高まることが示され、有意な関連が認められた。
・SNVsの中でもとくにGRIN3A R480G変異は、今後の再現性確認試験および機能評価におけるよい候補になると思われた。
・本結果から、頻度の低いSNVsに着目した研究は、疾患発症への影響がより大きな多型を発見するうえで有望な方法であることが示唆された。
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（ケアネット）
