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リルゾール錠５０ｍｇ「ニプロ」
| 一般名 | リルゾール錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190011F1056 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 420.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療。２）．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の病勢進展の抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．努力性肺活量が理論正常値の６０％未満に低下している患者では効果が期待できないので、投与を行わないこと。５．２．米国神経学会の勧告では、次記の（１）～（４）を満たす患者への適用を推奨するとされている。（１）．ＷｏｒｌｄＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（ＷＦＮ；世界神経学会）の基準（他の原因によって進行性筋萎縮となった場合は除く）で“ｄｅｆｉｎｉｔｅ”または“ｐｒｏｂａｂｌｅ”であること。（２）．罹病期間が５年未満であること。（３）．努力性肺活量が理論正常値の６０％以上であること。（４）．気管切開未実施例であること。
用法・用量
通常、成人には本剤を１回１錠、１日２回（朝及び夕食前）、リルゾールとして１日量１００ｍｇ（本剤２錠）を経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な肝機能障害のある患者〔８．２、９．３．１、１１．１．４参照〕。２．２．本剤又は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある患者〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤を投与する場合は次の本剤の有効性及び安全性にかかる事項について、患者又は患者に十分な同意の能力がない場合は代諾者に説明し、本剤投与にあたっての同意を得ること。・国内第３相二重盲検試験における安全性は１８ヵ月の期間で確認された〔１７．１．１参照〕。・国内第３相二重盲検試験において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった。また、観察期間１８ヵ月の使用成績調査における生存率は、国内第３相二重盲検試験と同程度であった〔１７．１．１、１７．２．１参照〕。８．２．本剤は肝疾患の既往歴のない患者でも血清トランスアミナーゼ上昇等（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇等）させることがあるので、本剤の投与に際しては、適応患者の選択を適切に行うこと。なお、本剤投与前及び投与中はＡＬＴを含むトランスアミナーゼを定期的に測定することが望ましく、また、ＡＬＴ上昇がみられた場合には、より頻回にＡＬＴを測定し、必要ならば、投与中止を検討すること。海外でのＡＬＳ患者約８００例を対象とした試験より、ＡＬＴについては約８％に正常値上限の３倍以上、約２％に正常値上限の５倍以上の上昇がみられた〔２．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．４参照〕。８．３．赤血球数減少がみられることがあるので、本剤投与前及び投与中は赤血球数を測定することが望ましい。８．４．増量しても効果の増強は期待できず、また副作用の頻度及び程度が増大するおそれがあるので、定められた用量を守ること。８．５．本剤の投与中に、めまい又は眠気が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．発熱を有し感染症が疑われる患者：好中球減少があらわれることがある〔１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能低下している患者を対象とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．１、８．２、１１．１．４参照〕。９．３．２．肝機能異常の既往歴のある患者又は肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞のある患者：肝機能を悪化させるおそれがある（本剤は主として肝で代謝される）〔８．２、１１．１．４参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験において、高用量投与時（１５ｍｇ／ｋｇ／日）に胎仔骨化遅延が、また、ラット及びウサギの器官形成期投与試験において、軽度の胎仔外表異常及び胎仔内臓異常が用量非依存的に認められたとの報告がある〔２．３参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に注意すること（一般に生理機能（肝機能等）が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（テオフィリン、カフェイン、クロミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ジクロフェナク、ニューキノロン系薬剤のエノキサシン水和物等）［慎重に投与（ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験においてチトクロームＰ－４５０の分子種であるＣＹＰ１Ａ２はリルゾールの酸化的代謝を伴う主要な酵素であることが示唆されており、これらの薬剤は、本剤の排泄を遅延させる可能性がある）］。（過量投与）過量投与時に、急性中毒性脳症による昏迷、昏睡、その他の神経系症状及び精神系症状、メトヘモグロビン血症が発現したとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本邦の臨床試験において、術後大腸癌に対しカルモフールを併用していた例で死亡例が１例報告されている。１５．１．２．海外の臨床試験において、ヘモグロビン減少及びヘマトクリット値減少はリルゾール投与群で多く見られた。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（イヌ）において溶血性貧血が報告されている。１５．２．２．多くの遺伝毒性試験が行われており、ほとんどの試験で陰性の結果が得られている。ただし、マウスリンパ腫細胞を用いた一部の試験で遺伝毒性試験陽性の結果が得られている。（取扱い上の注意）アルミピロー開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）：血管浮腫、呼吸困難、喘鳴、発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．２．好中球減少：重篤な好中球減少（０．１％未満）の報告があるので、発熱が認められた場合には直ちに白血球数を測定し、好中球減少が認められた場合には投与を中止すること〔９．１．１参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（０．１％）：発熱、咳嗽、呼吸苦等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施し適切な処置を行うこと。１１．１．４．肝機能障害（０．２％）、黄疸（０．１％）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔２．１、８．２、９．３．１、９．３．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（５％以上＊）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、（１～５％未満）γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇。２）．消化器：（１～５％未満）悪心・嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、腹痛、（０．１～１％未満）味覚障害、※膵炎［※：膵炎があらわれるとの報告があるので、突然の激しい腹痛があらわれた場合には膵酵素値上昇に注意すること］、アミラーゼ上昇。３）．精神神経系：（１～５％未満）めまい、（０．１～１％未満）口内のしびれ感・舌のしびれ感、傾眠、不眠症、うつ、口周囲感覚異常、筋緊張亢進、（０．１％未満）不安。４）．血液：（１～５％未満）赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少。５）．腎臓：（０．１～１％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白上昇。６）．皮膚：（１～５％未満）発疹、（０．１～１％未満）皮膚そう痒。７）．循環器：（０．１％未満）頻脈。８）．筋・骨格系：（０．１～１％未満）筋痙攣、背部痛、（頻度不明）関節炎。９）．その他：（１～５％未満）無力感、（０．１～１％未満）頭痛、倦怠感、発熱、浮腫、（０．１％未満）疼痛、頭重、（頻度不明）体重減少。＊）発現頻度は承認時までの臨床試験、使用成績調査、及び特別調査を合わせて算出したものである。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の作用機序は完全には解明されていないが、各種ｉｎｖｉｔｒｏ、ｉｎｖｉｖｏの試験において、グルタミン酸遊離阻害、興奮性アミノ酸受容体との非競合的な阻害、電位依存性Ｎａ＋チャネルの阻害等の作用を有しており、これらが単独あるいは複合して神経細胞保護作用を発現するものと考えられる。１８．２薬理作用１８．２．１ＡＬＳ病態に関連した試験（１）培養ラット大脳皮質ニューロンを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールはＡＬＳ患者の脳脊髄液への曝露による神経細胞死を抑制することが示された。（２）家族性ＡＬＳの原因遺伝子の１つとして、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）の突然変異が同定されている。リルゾールは変異ヒトＳＯＤ１遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウスの生存期間を延長した。１８．２．２神経細胞保護作用（１）培養ラット脊髄運動ニューロンを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールはグルタミン酸及びグルタミン酸取り込み阻害剤による神経細胞死を抑制した。（２）ラット脳海馬スライスを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールは興奮性アミノ酸受容体アゴニストのＮＭＤＡ（Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸）又は電位依存性Ｎａ＋チャネルアゴニストのベラトリジンによる神経細胞死を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第３相臨床試験全国４８施設で実施された第３相二重盲検試験（総投与例数：リルゾール１００ｍｇ／日投与群１０１例、プラセボ投与群９９例）において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった（本剤の臨床試験期間（１８ヵ月）において、プライマリ・エンドポイントを「死亡」とした場合の生存率は、本剤群６３．３％、プラセボ群７０．１％；層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．２１６）。安全性について、９８例中６７例（６８．４％）に副作用がみとめられた。主な副作用はＡＬＴ増加２９件（２９．６％）、ＡＳＴ増加（２４．５％）、γ‐ＧＴＰ増加及び赤血球数減少各１５件（１５．３％）であった。［８．１参照］１７．１．２海外臨床試験海外では、「死亡」あるいは「レスピレータ装着のための挿管又は気管切開」までの期間（生存期間）をプライマリ・エンドポイントとした、２つのｐｉｖｏｔａｌな試験が実施された。２ヵ国（フランス及びベルギー）、７施設で実施された第２相二重盲検試験（総症例数：リルゾール１００ｍｇ／日投与群７７例、プラセボ投与群７８例）の結果、生存期間の中央値は全症例に対して本剤群５０２日、プラセボ群は４６９日（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．１３１）、球発症型症例に対してそれぞれ４７６日、２３９日（Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０７２）であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤投与群の生存期間が長かった。７ヵ国（米国、フランス、カナダ、イギリス、ベルギー、ドイツ、スペイン）、３１施設で実施された第３相二重盲検試験（総症例数：リルゾール５０ｍｇ／日投与注１）群２３７例、１００ｍｇ／日投与群２３６例、２００ｍｇ／日投与注１）群２４４例、プラセボ投与群２４２例）の結果、１８ヵ月後もしくは試験打ち切り日における生存率は本剤５０ｍｇ群５５．３％、１００ｍｇ群５６．８％、２００ｍｇ群５７．８％、プラセボ群５０．４％であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤１００ｍｇ群はプラセボ群よりも生存率が高かった（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０７６）。また、本剤の全投与量群を合わせた生存率は５６．６％であり、プラセボ群との間に有意な差が認められた（層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０４８）。１７．２製造販売後調査等１７．２．１使用成績調査観察期間１８ヵ月の使用成績調査（有効性解析対象症例１，５１３例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は５４．６％であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は６３．２％であった。安全性解析対象症例１，９９７例中、５６７例（２８．４％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はＡＬＴ上昇１３８件（６．９％）、ＡＳＴ上昇１３２件（６．６％）、悪心、γ‐ＧＴＰ上昇各７５件（各３．８％）等であった。また、１８ヵ月を超えて投与した４８５例において、副作用発現率は、２０．２％であった。［８．１参照］１７．２．２特別調査海外第３相二重盲検試験の被験者と同様の患者注２）を対象とした観察期間１８ヵ月の特別調査（有効性解析対象症例７８１例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は６４．９％であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は７３．６％であった。安全性解析対象症例８２６例中、２３２例（２８．１％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はＡＬＴ上昇８９件（１０．８％）、ＡＳＴ上昇７９件（９．６％）、γ‐ＧＴＰ上昇３６件（４．４％）、悪心３５件（４．２％）等であった。また、１８ヵ月を超えて投与した２３３例において、副作用発現率は、２６．６％であった。注１）本剤の筋萎縮性側索硬化症に対し承認されている用法・用量は１００ｍｇ／日、１日２回である。注２）次記、①～⑤を満たす患者①１８歳以上７５歳以下であること②ＷｏｒｌｄＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙの基準（他の原因によって進行性萎縮となった場合は除く）で、“ｄｅｆｉｎｉｔｅ”又は“ｐｒｏｂａｂｌｅ”であること③罹病期間が５年未満であること④調査開始時点より２ヵ月以内の努力性肺活量が理論正常値の６０％以上であること⑤気管切開未実施例であること