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ドネペジル塩酸塩ＯＤ錠３ｍｇ「アメル」
| 一般名 | ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190012F3118 |
| 剤型・規格 | 錠剤・３ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 32.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
アルツハイマー型認知症における認知症症状及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤がアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。５．２．〈効能共通〉アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。５．３．〈効能共通〉他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。５．４．〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉本剤は、アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。５．５．〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉本剤は、認知症治療に精通し、「１７．臨床成績」の項の内容について十分に理解した医師又はその指導の下で、レビー小体型認知症の臨床診断基準に基づき、適切な症状観察や検査等によりレビー小体型認知症と診断され、本剤の使用が適切と判断された患者にのみ使用すること。５．６．〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉レビー小体型認知症における精神症状・レビー小体型認知症における行動障害、レビー小体型認知症における全般臨床症状に対する本剤の有効性は確認されていない〔１７．１．３、１７．１．４、１７．２．１参照〕。
用法・用量
〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１～２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により適宜減量する。〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１～２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により５ｍｇまで減量できる。レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制の場合、投与開始１２週間後までを目安に、認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による有効性評価を行い、認知機能、精神症状・行動障害、日常生活動作等を総合的に評価してベネフィットがリスクを上回ると判断できない場合は、投与を中止すること（投与開始１２週間後までの有効性評価の結果に基づき投与継続を判断した場合であっても、定期的に有効性評価を行い、投与継続の可否を判断すること）。（用法及び用量に関連する注意）７．１．３ｍｇ／日投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として１～２週間を超えて使用しないこと。７．２．１０ｍｇ／日に増量する場合は、消化器系副作用に注意しながら投与すること。７．３．医療従事者、家族などの管理のもとで投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分又はピペリジン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．レビー小体型認知症で日常生活動作が制限される錐体外路障害、あるいはレビー小体型認知症で薬物治療を要する程度の錐体外路障害を有する場合、本剤の投与により、錐体外路障害悪化の発現率が高まる傾向がみられていることから、重篤な症状に移行しないよう観察を十分に行い、症状に応じて減量又は中止など適切な処置を行うこと〔１１．１．６参照〕。８．２．定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。８．３．他のＡＣｈＥ阻害作用を有する同効薬＜アルツハイマー型・レビー小体型認知症＞（ガランタミン等）と併用しないこと（ＡＣｈＥ：アセチルコリンエステラーゼ）。８．４．アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では自動車運転等の機械操作能力が低下する可能性があり、本剤により意識障害、めまい、眠気等があらわれることがあるので自動車運転等危険を伴う機械操作に従事しないよう患者等に十分に説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者：ＱＴ延長、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．洞不全症候群、心房内伝導障害及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者：迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。９．１．３．消化性潰瘍の既往歴のある患者：胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。９．１．４．気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者：気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。９．１．５．錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者：線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット経口１０ｍｇ／ｋｇ）で出生率減少、死産仔頻度増加及び生後体重増加抑制が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットに１４Ｃ－ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．スキサメトニウム塩化物水和物［筋弛緩作用を増強する可能性がある（併用薬剤の脱分極性筋弛緩作用を増強する可能性がある）］。２）．コリン賦活剤（アセチルコリン塩化物、カルプロニウム塩化物、ベタネコール塩化物、アクラトニウムナパジシル酸塩）、コリンエステラーゼ阻害剤（アンベノニウム塩化物、ジスチグミン臭化物、ピリドスチグミン臭化物、ネオスチグミン等）［迷走神経刺激作用などコリン刺激作用が増強される可能性がある（本剤とともにコリン作動性の作用メカニズムを有している）］。３）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、エリスロマイシン等）、ブロモクリプチンメシル酸塩、イストラデフィリン［本剤の代謝を阻害し作用を増強させる可能性がある（併用薬剤のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）阻害作用による）］。４）．キニジン硫酸塩水和物等［本剤の代謝を阻害し作用を増強させる可能性がある（併用薬剤のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害作用による）］。５）．カルバマゼピン、デキサメタゾン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン等［本剤の代謝を促進し作用を減弱させる可能性がある（併用薬剤のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）の誘導による）］。６）．中枢性抗コリン剤（トリヘキシフェニジル塩酸塩、ピロヘプチン塩酸塩、マザチコール塩酸塩水和物、ビペリデン塩酸塩等）、アトロピン系抗コリン剤（ブチルスコポラミン臭化物、アトロピン硫酸塩水和物等）［本剤と抗コリン剤は互いに干渉しそれぞれの効果を減弱させる可能性がある（本剤と抗コリン剤の作用が、相互に拮抗する）］。７）．非ステロイド性消炎鎮痛剤［消化性潰瘍を起こす可能性がある（コリン系の賦活により胃酸分泌が促進される）］。（過量投与）１３．１．症状コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は高度嘔気、嘔吐、流涎、発汗、徐脈、低血圧、呼吸抑制、虚脱、痙攣及び縮瞳等のコリン系副作用を引き起こす可能性があり、筋脱力の可能性もあり、呼吸筋弛緩により死亡に至ることもあり得る。１３．２．処置アトロピン硫酸塩水和物のような３級アミン系抗コリン剤が本剤の過量投与の解毒剤として使用でき、アトロピン硫酸塩水和物の１．０～２．０ｍｇを初期投与量として静注し、臨床反応に基づいてその後の用量を決める（他のコリン作動薬では４級アンモニウム系抗コリン剤と併用した場合、血圧及び心拍数が不安定になることが報告されている）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤調製時の注意１４．２．１．自動分包機を使用する場合は欠けることがあるため、カセットのセット位置及び錠剤投入量などに配慮すること。１４．３．薬剤服用時の注意１４．３．１．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．３．２．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報外国において、ＮＩＮＤＳ－ＡＩＲＥＮ診断基準に合致した脳血管性認知症（本適応は国内未承認）と診断された患者を対象（アルツハイマー型認知症と診断された患者は除外）に６カ月間のプラセボ対照無作為二重盲検試験３試験が実施された。最初の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩５ｍｇ群１．０％（２／１９８例）、ドネペジル塩酸塩１０ｍｇ群２．４％（５／２０６例）及びプラセボ群３．５％（７／１９９例）であった。２番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩５ｍｇ群１．９％（４／２０８例）、ドネペジル塩酸塩１０ｍｇ群１．４％（３／２１５例）及びプラセボ群０．５％（１／１９３例）であった。３番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩５ｍｇ群１．７％（１１／６４８例）及びプラセボ群０％（０／３２６例）であり両群間に統計学的な有意差がみられた。なお、３試験を合わせた死亡率はドネペジル塩酸塩（５ｍｇ及び１０ｍｇ）群１．７％、プラセボ群１．１％であったが、統計学的な有意差はなかった。１５．２．非臨床試験に基づく情報動物実験（イヌ）で、ケタミン・ペントバルビタール麻酔又はペントバルビタール麻酔下にドネペジル塩酸塩を投与した場合、呼吸抑制があらわれ死亡に至ったとの報告がある。（取扱い上の注意）２０．１．ＰＴＰ包装はアルミ袋開封後、湿気を避けて保存すること（なお、光により変色することがあるため、ＰＴＰにＵＶカットフィルムを使用している）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ＱＴ延長（０．１～１％未満）、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈（各頻度不明）、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）、失神（各０．１～１％未満）：心停止に至ることがある〔９．１．１参照〕。１１．１．２．心筋梗塞、心不全（各０．１％未満）。１１．１．３．消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）（０．１％未満）、十二指腸潰瘍穿孔（頻度不明）、消化管出血（０．１％未満）：本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍（胃潰瘍・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血があらわれることがある。１１．１．４．肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．１～１％未満）、黄疸（頻度不明）。１１．１．５．脳性発作（てんかん、痙攣等）（０．１～１％未満）、脳出血、脳血管障害（各０．１％未満）。１１．１．６．錐体外路障害１）．錐体外路障害（アルツハイマー型認知症：０．１～１％未満）：寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある〔８．１参照〕。２）．錐体外路障害（レビー小体型認知症：９．５％）：寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．７．悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ）（０．１％未満）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水・電解質管理等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。１１．１．８．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．９．呼吸困難（０．１％未満）。１１．１．１０．急性膵炎（０．１％未満）。１１．１．１１．急性腎障害（０．１％未満）。１１．１．１２．原因不明の突然死（０．１％未満）。１１．１．１３．血小板減少（０．１％未満）。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、そう痒感。２）．消化器：（１～３％未満）食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、（０．１～１％未満）腹痛、便秘、流涎、（０．１％未満）嚥下障害、便失禁。３）．精神神経系：（０．１～１％未満）興奮、不穏、不眠、眠気、易怒性、幻覚、攻撃性、せん妄、妄想、多動、抑うつ、無感情、（０．１％未満）リビドー亢進、多弁、躁状態、錯乱、（頻度不明）悪夢。４）．中枢・末梢神経系：（０．１～１％未満）徘徊、振戦、頭痛、めまい、（０．１％未満）昏迷。５）．肝臓：（０．１～１％未満）ＬＤＨ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。６）．循環器：（０．１～１％未満）動悸、血圧上昇、血圧低下、上室性期外収縮、心室性期外収縮、（頻度不明）心房細動。７）．泌尿器：（０．１～１％未満）ＢＵＮ上昇、尿失禁、頻尿、（頻度不明）尿閉。８）．血液：（０．１～１％未満）白血球減少、ヘマトクリット値減少、貧血。９）．その他：（０．１～１％未満）ＣＫ上昇、総コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、アミラーゼ上昇、尿アミラーゼ上昇、倦怠感、むくみ、転倒、筋痛、体重減少、（０．１％未満）顔面紅潮、脱力感、胸痛、（頻度不明）発汗、顔面浮腫、発熱、縮瞳。発現頻度は、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症承認時までの臨床試験及び使用成績調査、高度のアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症承認時までの臨床試験の結果をあわせて算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ＡＣｈ）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を可逆的に阻害することにより脳内ＡＣｈ量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する。１８．２ＡＣｈＥ阻害作用及びＡＣｈＥに対する選択性ＩｎｖｉｔｒｏでのＡＣｈＥ阻害作用のＩＣ５０値は６．７ｎｍｏｌ／Ｌであり、ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用のＩＣ５０値は７，４００ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＡＣｈＥに対し選択的な阻害作用を示した。１８．３脳内ＡＣｈＥ阻害作用及びＡＣｈ増加作用経口投与により、ラット脳のＡＣｈＥを阻害し、また脳内ＡＣｈを増加させた。１８．４学習障害改善作用脳内コリン作動性神経機能低下モデル（内側中隔野の破壊により学習機能が障害されたラット）において、経口投与により学習障害改善作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者２６８例を対象にドネペジル塩酸塩錠５ｍｇ（３ｍｇ／日を１週間投与後、５ｍｇ／日を２３週間投与）又はプラセボを２４週間投与する二重盲検比較試験を実施した。最終全般臨床症状評価において５ｍｇ群はプラセボ群と比較して有意に優れていた。「改善」以上の割合は５ｍｇ群１７％、プラセボ群１３％、「軽度悪化」以下の割合は５ｍｇ群１７％、プラセボ群４３％であった。最終全般臨床症状評価－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－判定著明改善改善軽度改善不変軽度悪化悪化著明悪化判定不能合計投与群５ｍｇ例数１１９４０３６１５４０１１１６％（１）（１６）（３４）（３１）（１３）（３）（０）（１）区分％（１７）（３４）（３１）（１７）プラセボ例数１１３１０４０２１２１５１１１２％（１）（１２）（９）（３６）（１９）（１９）（４）（１）区分％（１３）（９）（３６）（４３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－認知機能を評価するＡＤＡＳ‐Ｊｃｏｇ得点の経時変化を表に示す（最終解析対象：２０５例）。投与開始時との得点差の平均では、投与１２週後より５ｍｇ群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時の５ｍｇ群とプラセボ群の投与前後の変化量の差は２．４４点であった。ＡＤＡＳ‐Ｊｃｏｇの経時変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期投与群０週からの変化量※１変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ）平均差※２１２週５ｍｇ－３．０３±０．４７（１０６）－プラセボ－０．８４±０．５０（１０１）２．１９２４週５ｍｇ－３．０７±０．５０（９６）－プラセボ－０．１１±０．５６（８６）２．９６最終※３５ｍｇ－２．７０±０．４８（１０７）－プラセボ－０．２６±０．５２（９８）２．４４（マイナス値は改善を示す。）※１：［各評価時期の値］－［０週の値］※２：［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－［５ｍｇ群の０週からの変化量の平均値］※３：最終時は原則として２４週時の評価としたが、中止・脱落例については、１２週以上の服薬がある場合の最終データを解析の対象とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－重症度評価尺度であるＣＤＲの経時変化を表に示す（最終解析対象：２２８例）。投与開始時との得点差の平均では、投与１２週後より５ｍｇ群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。ＣＤＲ合計点の経時変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期投与群０週からの変化量※１変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ）平均差※２１２週５ｍｇ－０．１２±０．０８（１１３）－プラセボ０．２３±０．１０（１０９）０．３５２４週５ｍｇ－０．１４±０．１３（１０４）－プラセボ０．７２±０．１７（９５）０．８６最終※３５ｍｇ－０．１０±０．１２（１１６）－プラセボ０．７５±０．１５（１１２）０．８５（マイナス値は改善を示す。）※１：［各評価時期の値］－［０週の値］※２：［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－［５ｍｇ群の０週からの変化量の平均値］※３：最終時は原則として２４週時の評価としたが、中止・脱落例については、１２週以上の服薬がある場合の最終データを解析の対象とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈高度のアルツハイマー型認知症〉１７．１．２国内第ＩＩ相試験高度のアルツハイマー型認知症患者３０２例を対象にドネペジル塩酸塩錠１０ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を４週間投与、次いで１０ｍｇ／日を１８週間投与）、５ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を２２週間投与）又はプラセボを２４週間投与する二重盲検比較試験を実施した。ＣＩＢＩＣｐｌｕｓ（全般的臨床症状評価）において１０ｍｇ群はプラセボ群と比較して有意に優れていた（最終解析対象：２８７例）。最終時のＣＩＢＩＣｐｌｕｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－判定著明改善改善軽度改善不変軽度悪化悪化著明悪化判定不能合計投与群１０ｍｇ例数０７３５２０１９９００９０％（０）（８）（３９）（２２）（２１）（１０）（０）（０）５ｍｇ例数０４２７２６３０９００９６％（０）（４）（２８）（２７）（３１）（９）（０）（０）プラセボ例数０６１８３０３４１１１１１０１％（０）（６）（１８）（３０）（３４）（１１）（１）（１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－認知機能を評価するＳＩＢ得点の最終時の変化量を表に示す（最終解析対象：２９０例）。投与開始時との得点差の平均では、５ｍｇ群、１０ｍｇ群それぞれ、６．７点、９．０点であり、プラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時※１のＳＩＢ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０週からの変化量※２変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ）平均差※３１０ｍｇ４．７±１．１（９２）９．０５ｍｇ２．５±１．０（９６）６．７プラセボ－４．２±１．０（１０２）－（プラス値は改善を示す。）※１：最終時は原則として２４週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。※２：［最終の値］－［０週の値］※３：［各投与群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈レビー小体型認知症〉１７．１．３国内第ＩＩ相試験レビー小体型認知症患者（ＭＭＳＥ得点：１０点以上２６点以下）１４０例を対象にドネペジル塩酸塩錠１０ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を４週間投与、次いで１０ｍｇ／日を６週間投与）、５ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を１０週間投与）、３ｍｇ又はプラセボを１２週間投与する二重盲検比較試験を実施した。全般臨床症状を評価するＣＩＢＩＣｐｌｕｓにおいて、３ｍｇ群、５ｍｇ群、１０ｍｇ群はいずれもプラセボ群と比較して有意に優れていた。最終時のＣＩＢＩＣｐｌｕｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－判定著明改善改善軽度改善不変軽度悪化悪化著明悪化合計投与群１０ｍｇ例数１３１３８１００２６％（４）（１２）（５０）（３１）（４）（０）（０）５ｍｇ例数５５１０４２２０２８％（１８）（１８）（３６）（１４）（７）（７）（０）３ｍｇ例数１５１４６１０１２８％（４）（１８）（５０）（２１）（４）（０）（４）プラセボ例数０１８５１０３０２７％（０）（４）（３０）（１９）（３７）（１１）（０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－認知機能を評価するＭＭＳＥ得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、３ｍｇ群、５ｍｇ群、１０ｍｇ群それぞれ１．８点、４．１点、２．８点であり、全ての群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時※１のＭＭＳＥ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０週からの変化量※２変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｄ．（ｎ）平均差※３１０ｍｇ２．３±３．２（３０）２．８５ｍｇ３．５±３．２（３０）４．１３ｍｇ１．２±３．８（３０）１．８プラセボ－０．６±２．７（２８）－（プラス値は改善を示す。）※１：最終時は原則として１２週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。※２：［最終の値］－［０週の値］※３：［各投与群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するＮＰＩ‐２得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、３ｍｇ群、５ｍｇ群、１０ｍｇ群それぞれ－２．４点、－３．６点、－５．２点であり、５ｍｇ群、１０ｍｇ群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時※１のＮＰＩ‐２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０週からの変化量※２変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｄ．（ｎ）平均差※３１０ｍｇ－５．１±４．６（３１）－５．２５ｍｇ－３．４±３．９（３０）－３．６３ｍｇ－２．２±６．１（３０）－２．４プラセボ０．２±４．０（２８）－（マイナス値は改善を示す。）※１：最終時は原則として１２週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。※２：［最終の値］－［０週の値］※３：［各投与群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験は探索的試験であり、主要評価項目は選択せず、評価項目毎・用量毎の検定の多重性も制御していない。［５．６参照］１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験レビー小体型認知症患者（ＭＭＳＥ得点：１０点以上２６点以下）１４２例を対象にドネペジル塩酸塩錠１０ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を４週間投与、次いで１０ｍｇ／日を６週間投与）、５ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を１０週間投与）又はプラセボを１２週間投与する二重盲検比較試験を実施した。認知機能を評価するＭＭＳＥ得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、５ｍｇ群、１０ｍｇ群それぞれ０．８点、１．６点であり、１０ｍｇ群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時※１のＭＭＳＥ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０週からの変化量※２変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ）平均差※３１０ｍｇ２．２±０．４（４９）１．６５ｍｇ１．４±０．５（４３）０．８プラセボ０．６±０．５（４４）－（プラス値は改善を示す。）※１：最終時は原則として１２週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。※２：［最終の値］－［０週の値］※３：［各投与群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するＮＰＩ‐２得点の最終時の変化量では、５ｍｇ群、１０ｍｇ群ともにプラセボ群との間に有意差は認められなかった。最終時※１のＮＰＩ‐２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０週からの変化量※２変化量の群間比較平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ）平均差※３１０ｍｇ－２．８±０．５（４９）－０．７５ｍｇ－１．８±０．６（４５）０．４プラセボ－２．１±０．６（４４）－（マイナス値は改善を示す。）※１：最終時は原則として１２週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。※２：［最終の値］－［０週の値］※３：［各投与群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験では、認知機能障害、精神症状・行動障害の両症状に対するドネペジル塩酸塩の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない。［５．６参照］１７．２製造販売後調査等１７．２．１レビー小体型認知症患者を対象とした国内製造販売後臨床試験レビー小体型認知症患者（ＭＭＳＥ得点：１０点以上２６点以下）を対象に、ドネペジル塩酸塩錠１０ｍｇ（３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を４週間投与、次いで１０ｍｇ／日又は減量時５ｍｇ／日を６週間投与）又はプラセボを１２週間投与する治療期（二重盲検プラセボ対照）と、治療期を完了した被験者にドネペジル塩酸塩錠１０ｍｇ（治療期ドネペジル塩酸塩群では１０ｍｇ／日又は減量時５ｍｇ／日、治療期プラセボ群では３ｍｇ／日を２週間投与後、５ｍｇ／日を４週間投与、その後は１０ｍｇ／日又は減量時５ｍｇ／日）を４８週間投与する継続投与期（非盲検非対照）からなる製造販売後臨床試験を実施した。治療期では１６０例にドネペジル塩酸塩又はプラセボが投与され、主要評価項目である治療期における最終評価時の全般臨床症状（ＣＩＢＩＣｐｌｕｓ総合評価）の分布において、プラセボ群とドネペジル塩酸塩群との間に有意差は認められなかった（ｐ＝０．４０８、２標本Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定、最終解析の有意水準は両側０．０４６）。最終評価時のＣＩＢＩＣｐｌｕｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－判定著明改善改善軽度改善不変軽度悪化悪化著明悪化合計投与群ドネペジル塩酸塩例数１１０２２１７１９５０７４％（１）（１４）（３０）（２３）（２６）（７）（０）プラセボ例数０６１８３２１４５１７６％（０）（８）（２４）（４２）（１８）（７）（１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、投与開始前の幻視の有無別での治療期における最終評価時の全般臨床症状（ＣＩＢＩＣｐｌｕｓ総合評価）の分布は次のとおりであった。最終評価時のＣＩＢＩＣｐｌｕｓ（幻視の有無別）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－判定著明改善改善軽度改善不変軽度悪化悪化著明悪化合計投与群幻視ありドネペジル塩酸塩例数１１０１４９１１３０４８％（２）（２１）（２９）（１９）（２３）（６）（０）プラセボ例数０３１４１９１０４１５１％（０）（６）（２７）（３７）（２０）（８）（２）幻視なしドネペジル塩酸塩例数００８８８２０２６％（０）（０）（３１）（３１）（３１）（８）（０）プラセボ例数０３４１３４１０２５％（０）（１２）（１６）（５２）（１６）（４）（０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１４３例が治療期を完了し、そのうち１３９例が継続投与期に移行し、１０５例が継続投与期を完了した。副次評価項目である各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるＭＭＳＥのベースラインからの変化量の推移は添付文書の図のとおりであった。各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるＭＭＳＥのベースラインからの変化量の推移プラセボ群は１２週からドネペジル塩酸塩錠３ｍｇ／日、１４週から５ｍｇ／日、１８週から１０ｍｇ／日投与を開始（５ｍｇ／日への減量可）。投与群、時点、投与群と時点の交互作用を因子とし、ＭＭＳＥのベースライン値及びスクリーニング期間の変化量を共変量としたＭＭＲＭ（ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌｆｏｒＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓ）。共分散構造は無構造とした。＜＜図省略＞＞本試験では、全般臨床症状に対するドネペジル塩酸塩の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない。［５．６参照］