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ナルフラフィン塩酸塩ＯＤフィルム２．５μｇ「ニプロ」
| 一般名 | ナルフラフィン塩酸塩口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190015F1054 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２．５μｇ１錠 |
| 薬価 | 261.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次の患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）：１）透析患者におけるそう痒症、２）慢性肝疾患患者におけるそう痒症。
用法・用量
通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として１日１回２．５μｇを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、１日１回５μｇを限度とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込むこと〔１４．２．１参照〕。７．２．〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）〔１６．８．１参照〕。７．３．〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与から透析液交換までは十分な間隔をあけること（本剤服用から透析液交換までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）〔１６．１．１参照〕。７．４．〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与は１日１回２．５μｇから開始し、効果不十分な場合に１日１回５μｇへの増量を検討すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類グレードＣ＞の肝障害のある患者に対する本剤の投与にあたっては、リスク・ベネフィットを勘案し、投与中は患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、１６．１．１参照〕。８．２．眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。８．３．本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。８．４．本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉腎機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．〈効能共通〉重度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類グレードＣ）の肝障害のある患者：重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類グレードＣ＞の肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔８．１、１６．１．１参照〕。９．３．２．〈透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類グレードＢ＞の肝障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．１．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎仔数減少、出産率低下及び出生仔体重減少が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される〔１６．４．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のある薬剤等（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬［本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまい、振戦、せん妄等が認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること（本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある）］。３）．オピオイド系薬剤［本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある（両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与により、幻覚、不安、重度眠気、不眠等があらわれるおそれがある。１３．２．処置過量投与時には、投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと（なお、本剤は血液透析により除去されることが示されている）〔１６．８．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意乾いた手指でアルミ包装をめくり、薬剤（フィルム）を取り出して服用するよう指導すること。１４．２．服用時の注意１４．２．１．本剤は舌の上にのせ、唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）〔７．１参照〕。１４．２．２．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。１４．２．３．アルミ包装で遮光して品質を保持しているため、アルミ包装開封後は速やかに服用すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（イヌ静脈内投与、０．１μｇ／ｋｇ以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。１５．２．２．動物実験（ラット筋肉内投与、４０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上）において受胎率低下が報告されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（５％以上）不眠［血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、＊不眠［＊：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、（１～５％未満）※眠気［※：血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、※※眠気［※※：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、浮動性めまい、頭痛、（１％未満）いらいら感、幻覚、構語障害、レストレスレッグス症候群、振戦、しびれ、（頻度不明）不穏、せん妄、易怒性。２）．消化器系：（５％以上）便秘［血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、＊便秘［＊：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、（１～５％未満）口渇、悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、食欲不振、腹部不快感、胃炎、口内炎。３）．皮膚：（１～５％未満）皮膚そう痒の悪化、湿疹、発疹、（１％未満）蕁麻疹、紅斑、丘疹、（頻度不明）皮膚色素沈着。４）．肝臓：（１～５％未満）総胆汁酸上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇。５）．腎臓：（５％以上）頻尿・夜間頻尿［慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い、慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］、（１～５％未満）＊多尿［＊：慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］。６）．循環器系：（１％未満）動悸、ほてり、血圧上昇。７）．内分泌系：（５％以上）プロラクチン上昇、（１～５％未満）テストステロン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状腺刺激ホルモン上昇、抗利尿ホルモン上昇、（１％未満）女性化乳房。８）．血液：（１％未満）好酸球増多、貧血。９）．尿：（１～５％未満）尿中血陽性、尿中蛋白陽性［慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］。１０）．その他：（１～５％未満）倦怠感、（１％未満）胸部不快感、脱力感、回転性めまい、異常感、浮腫、血中リン低下。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている。ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験項目κμδκ：μ：δ比結合試験Ｋｉ値（ｎｍｏｌ／Ｌ）０．２４４±０．０２５６２．２１±０．２１４４８４±５９．６１：９：１９８４作動性試験ＥＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）０．００８１６±０．００１３８１．６６±０．０９２１．３±１．０１：２０３：２６１０（平均値±標準誤差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体、トランスポーター及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった。さらにサブスタンスＰ皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ‐ＢＮＩ）の脳室内投与により完全に拮抗された。１８．２そう痒に対する作用既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスＰ皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した。１８．３依存性ラット退薬症候観察においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の成績を次に示す。〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者３３７例を対象に、１日１回、１４日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるＶＡＳ（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのＶＡＳ変化量において、２．５μｇ及び５μｇ投与群で有効性が確認された。２．５μｇ投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均ＶＡＳ値±標準偏差共分散分析（片側２．５％検定）投与前（ｍｍ）投与後（ｍｍ）プラセボ群との差※（ｍｍ）［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１１１７３．７８±１１．４７５８．５５±２２．０６９．１３［３．７８、１４．４９］ｐ＝０．０００５２．５μｇ投与群１１２７６．７１±１１．７９５２．１９±２３．７１※投与前の平均ＶＡＳ値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５μｇ投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均ＶＡＳ値±標準偏差共分散分析（片側２．５％検定）投与前（ｍｍ）投与後（ｍｍ）プラセボ群との差※（ｍｍ）［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１１１７３．７８±１１．４７５８．５５±２２．０６８．２６［３．０５、１３．４７］ｐ＝０．００１０５μｇ投与群１１４７３．０３±１１．５４４９．６３±２２．３０※投与前の平均ＶＡＳ値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、２．５μｇ群で２５．０％（２８／１１２例）、５μｇ群で３５．１％（４０／１１４例）であった。主な副作用は、２．５μｇ群で不眠７．１％（８／１１２例）、眠気４．５％（５／１１２例）、便秘及びプロラクチン上昇２．７％（３／１１２例）、５μｇ群で不眠１４．０％（１６／１１４例）、便秘７．０％（８／１１４例）、眠気３．５％（４／１１４例）、そう痒の悪化、プロラクチン上昇及び甲状腺刺激ホルモン上昇２．６％（３／１１４例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者２１１例を対象に、１日１回、ナルフラフィン塩酸塩５μｇを５２週間経口反復投与した際の有効性を、ＶＡＳを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのＶＡＳ変化量において、有効性が確認された。＜＜図省略＞＞長期投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前２週目４週目１２週目２４週目３６週目５２週目例数２１１２０８１９８１８４１６３１５５１４５平均ＶＡＳ値±標準偏差（ｍｍ）７５．２２±１２．４１５０．９５±２４．３８４７．１７±２５．３２３９．３９±２５．８３３３．６０±２７．７３３１．８５±２４．９１３０．８７±２５．９２（平均値±標準偏差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が２１１例中５例に認められている。副作用発現率は、４８．８％（１０３／２１１例）であった。主な副作用は、不眠症１９．４％（４１／２１１例）、便秘７．１％（１５／２１１例）、プロラクチン上昇３．３％（７／２１１例）、眠気２．４％（５／２１１例）であった。〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験既存治療抵抗性のそう痒症を有する腹膜透析患者３７例を対象に、ナルフラフィン塩酸塩２．５μｇを２週間、続いて５μｇを２週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるＶＡＳを用い、非盲検非対照試験により検討した。その結果、２．５μｇ投与期間２週目（ＬＯＣＦ※）における投与前後でのＶＡＳ変化量の平均値は２４．９３ｍｍ（９０％信頼区間：１８．６７、３１．１９ｍｍ）であり、９０％信頼区間の下限値は、事前に設定されたＶＡＳ変化量の閾値（１５．２４ｍｍ）を上回った。※ＬＯＣＦ：ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ副作用発現率は、４５．９％（１７／３７例）であった。主な副作用は、不眠及びプロラクチン上昇１３．５％（５／３７例）、眠気及びテストステロン低下８．１％（３／３７例）、嘔吐５．４％（２／３７例）であった。〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者※３１７例を対象に、１日１回、１２週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるＶＡＳを用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。主要評価項目は、投与期間４週目（ＬＯＣＦ）のＶＡＳ変化量とした。その結果、投与前後でのＶＡＳ変化量において、２．５μｇ及び５μｇ投与群で有効性が確認された。※原疾患が確定しており、肝臓の炎症が６ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者２．５μｇ投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均ＶＡＳ値±標準偏差共分散分析（片側２．５％検定）投与前（ｍｍ）投与後（ｍｍ）プラセボ群との差※※（ｍｍ）［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１０３７７．２６±１０．５０５８．０２±２４．１１９．３１［２．９４、１５．６９］ｐ＝０．００２２２．５μｇ投与群１０５７７．３０±１１．０４４８．７４±２５．２７※※投与前の平均ＶＡＳ値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５μｇ投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均ＶＡＳ値±標準偏差共分散分析（片側２．５％検定）投与前（ｍｍ）投与後（ｍｍ）プラセボ群との差※※（ｍｍ）［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１０３７７．２６±１０．５０５８．０２±２４．１１８．２２※※※［１．８８、１４．５５］ｐ＝０．００５６５μｇ投与群１０９７７．２９±１１．０７４９．７９±２５．５０※※※※※投与前の平均ＶＡＳ値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値※※※１０８例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、２．５μｇ群で６０．０％（６３／１０５例）、５μｇ群で５４．１％（５９／１０９例）であった。主な副作用は、２．５μｇ群でプロラクチン上昇１３．３％（１４／１０５例）、抗利尿ホルモン上昇及び総胆汁酸上昇７．６％（８／１０５例）、甲状腺刺激ホルモン上昇６．７％（７／１０５例）、不眠症、頻尿・夜間頻尿及び眠気５．７％（６／１０５例）、５μｇ群で、頻尿・夜間頻尿、便秘、眠気、プロラクチン上昇及び抗利尿ホルモン上昇７．３％（８／１０９例）、浮動性めまい５．５％（６／１０９例）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者※１２２例を対象に、１日１回、ナルフラフィン塩酸塩５μｇを５２週間経口反復投与した際の有効性を、ＶＡＳを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのＶＡＳ変化量において有効性が確認された。※原疾患が確定しており、肝臓の炎症が６ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者＜＜図省略＞＞長期投与時の臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前２週目４週目１２週目２４週目３６週目５２週目例数１２２１２２１２１１１６１１０１０３９９平均ＶＡＳ値±標準偏差（ｍｍ）７８．０５±１１．７３５６．７０±２４．５７５０．０９±２６．９４４２．８８±２８．６１３７．６７±２７．２３３１．３１±２５．４３２７．７７±２４．７３（平均値±標準偏差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存を示す症例は認められなかった。また、１２２例中、身体依存が１例、耐性が４例に認められている。副作用発現率は、７５．４％（９２／１２２例）であった。主な副作用は、頻尿・夜間頻尿１３．１％（１６／１２２例）、プロラクチン上昇１１．５％（１４／１２２例）、便秘１０．７％（１３／１２２例）、浮動性めまい７．４％（９／１２２例）、抗利尿ホルモン上昇６．６％（８／１２２例）、総胆汁酸上昇５．７％（７／１２２例）であった。