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ロゼレム錠８ｍｇ
| 一般名 | ラメルテオン錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190016F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・８ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 44.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
不眠症における入眠困難の改善。（効能又は効果に関連する注意）ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。
用法・用量
通常、成人にはラメルテオンとして１回８ｍｇを就寝前に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。７．２．食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度低下することがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者。２．２．高度肝機能障害患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。８．２．本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始２週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。８．３．本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高度の睡眠時無呼吸症候群患者：これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔１７．３．１参照〕。９．１．２．脳器質的障害のある患者：これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．軽度から中等度肝機能障害患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットによる生殖試験（１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上）において、胎仔横隔膜ヘルニア、胎仔骨格変異等の催奇形性がみられている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットでは乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（相互作用）ＣＹＰ１Ａ２が本剤の代謝に関与する主な代謝酵素であり、ＣＹＰ２Ｃサブファミリー及びＣＹＰ３Ａ４もわずかに関与している。１０．１．併用禁忌：フルボキサミンマレイン酸塩＜ルボックス、デプロメール＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが顕著に上昇するとの報告があり、併用により本剤の作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の主な肝薬物代謝酵素であるＣＹＰ１Ａ２を強く阻害し、また、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用の影響も考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（キノロン系抗菌薬等）［本剤の作用が強くあらわれる可能性がある（フルボキサミンマレイン酸塩との併用で顕著な本剤の血中濃度上昇が報告されており、その他のＣＹＰ１Ａ２阻害剤との併用においても、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤（フルコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が強くあらわれる可能性があり、フルコナゾールとの併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが上昇したとの報告がある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（マクロライド系抗菌薬等、ケトコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等）〔１６．７．３参照〕［本剤の作用が強くあらわれる可能性があり、ケトコナゾール（経口：国内未発売）との併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが上昇したとの報告がある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。４）．ＣＹＰ誘導剤（リファンピシン（結核治療薬）等）〔１６．７．４参照〕［本剤の作用が減弱する可能性があり、リファンピシンとの併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが低下したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４等の肝薬物代謝酵素を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を減少させる可能性がある）］。５）．アルコール（飲酒）［注意力・集中力・反射運動能力等の低下が増強することがある（アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、血液透析は本剤の除去に有用ではないと考えられる〔１６．６．３参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスに２年間強制経口投与した試験で、雄マウスの１００ｍｇ／ｋｇ／日以上及び雌マウスの３００ｍｇ／ｋｇ／日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。また、ラットに２年間強制経口投与した試験では、雄ラットにおいて２５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で肝腫瘍及び良性精巣間細胞腫の発現増加がみられ、雌ラットでは６０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫等）（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、頭痛、眠気、（頻度不明）悪夢。２）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹。３）．消化器：（０．１～５％未満）便秘、悪心。４）．内分泌：（頻度不明）プロラクチン上昇［一部の外国臨床試験（慢性不眠症患者、プラセボ対照６ヵ月長期投与試験）では、本剤群でプラセボ群と比べて有意なプロラクチン値上昇が認められ、副作用としての血中プロラクチン上昇も本剤群で多かった。一方、国内臨床試験では、内分泌機能検査を実施した一部の症例（慢性不眠症患者、６ヵ月間長期投与試験）でプロラクチン値の上昇が認められたものの、副作用としての血中プロラクチン上昇は認められず、国内での発現頻度は不明である］。５）．その他：（０．１～５％未満）倦怠感、（頻度不明）自殺企図。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ラメルテオンは、メラトニンＭＴ１及びＭＴ２受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンＭＴ１及びＭＴ２受容体に対する親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ１４．０ｐｍｏｌ／Ｌ及び１１２ｐｍｏｌ／Ｌ、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ生成反応を指標にしたアゴニスト活性のＩＣ５０値はそれぞれ２１．２ｐｍｏｌ／Ｌ及び５３．４ｐｍｏｌ／Ｌである。ラメルテオンはＧＡＢＡＡ受容体をはじめとするＧＡＢＡ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で検出可能な親和性を示さない。１８．２睡眠に対する作用カニクイザルの夜間睡眠に対する作用ではラメルテオン０．０３ｍｇ／ｋｇ経口投与で浅いＮＲＥＭ睡眠及び徐波睡眠の潜時を有意に短縮し、総睡眠量を有意に増加させる。ネコの睡眠覚醒に対する作用ではラメルテオン０．００１ｍｇ／ｋｇ経口投与で覚醒時間を短縮し、徐波睡眠時間を有意に増加させる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験慢性不眠症患者６５例（年齢：２０～６４歳、中央値４２歳）を対象（ただし、精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とし、１日１回プラセボ、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、３２ｍｇ注）を２日間投与した５剤５期クロスオーバー二重盲検比較試験の結果、「睡眠ポリグラフ検査による睡眠潜時」において、８ｍｇ群ではプラセボ群に比べ１３．５分の短縮が認められている（ｐ＜０．０５）。なお、８ｍｇ群において睡眠薬の前治療歴のある患者では１８．０分の短縮、前治療歴のない患者では１２．７分の短縮が認められている。副作用発現頻度は、８ｍｇ群で１１．５％（７／６１例）であった。主な副作用は、傾眠が４．９％（３／６１例）及び頭痛ＮＯＳが３．３％（２／６１例）であった。［５．、８．２参照］１７．１．２国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験慢性不眠症患者１，１３０例（年齢：２０～８４歳、中央値５０歳）を対象（ただし、過去１２ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とし、１日１回プラセボ、４ｍｇ又は８ｍｇ注）を１４日間投与後、それぞれ４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ注）に用量漸増しさらに１４日間投与した二重盲検比較試験において、投与１週後の睡眠後調査票による自覚的睡眠潜時において、８ｍｇ群ではプラセボ群に比べ３．１分の短縮が認められたが、統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．０９０５）。なお、８ｍｇ群において睡眠薬の前治療歴のある患者では０．４分の延長、前治療歴のない患者では５．５分の短縮が認められた。副作用発現頻度は、８ｍｇを１４日間投与後、１６ｍｇを１４日間投与した群で１２．２％（４６／３７８例）であった。主な副作用は、傾眠が３．７％（１４／４６例）、頭痛が１．６％（６／４６例）及びγ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加が０．８％（３／４６例）であった。［５．、８．２参照］１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験慢性不眠症患者９７１例（年齢：２０～８０歳、中央値３６歳）を対象（ただし、過去１２ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした二重盲検比較試験において、投与１週後の睡眠日誌による自覚的睡眠潜時は本剤（８ｍｇ）群においてプラセボ群と比較して統計学的に有意に減少したが、投与２週後では有意差は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群本剤群プラセボ群との差注）ｐ値注）観察期評価例数４８２４８９－－睡眠潜時（分）７７．４２±３０．２２７７．１３±３０．８１投与１週目評価例数４８１４８９－４．５４［－７．２３、－１．８５］０．００１０睡眠潜時（分）６５．７７±３０．３６６１．０７±３０．６５投与２週目評価例数４７８４７８－２．３６［－５．２５、０．５３］０．１０９３睡眠潜時（分）５９．６２±２９．１３５６．９５±３１．３７平均値±標準偏差注）ベースライン値を共変量、薬剤群を要因とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、８ｍｇ群で７．８％（３８／４８９例）であった。主な副作用は、傾眠が３．１％（１５／４８９例）、頭痛、浮動性めまい、倦怠感及び血中尿酸増加が各０．６％（３／４８９例）であった。［５．、８．２参照］１７．１．４国内長期投与試験慢性不眠症患者１９０例（年齢：２１～８１歳、中央値４７歳）を対象（ただし、過去１２ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした長期投与試験において、本剤８ｍｇの投与により睡眠潜時の短縮は長期にわたり維持された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期観察期第１週第４週第１２週第２４週評価例数７４７４７０６６６０睡眠潜時（分）７０．５１±４７．５８５４．３５±３７．３２４３．０４±２７．６４３７．４２±２７．３４３８．８３±２９．１１平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、８ｍｇ群で１０．８％（８／７４例）であった。主な副作用は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加が２．７％（２／７４例）であった。［５．、８．２参照］１７．３その他１７．３．１臨床薬理試験（呼吸抑制に及ぼす影響）軽度又は中等度の閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する１６ｍｇ注）単回投与において、睡眠中の無呼吸低呼吸指数への影響は認められていない（外国人データ）。［９．１．１参照］注）承認用量は１回８ｍｇである。