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メマンチン塩酸塩ＯＤ錠２０ｍｇ「フェルゼン」
| 一般名 | メマンチン塩酸塩口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190018F6238 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 74.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。５．２．本剤がアルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。５．３．アルツハイマー型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。５．４．他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。
用法・用量
通常、成人にはメマンチン塩酸塩として１日１回５ｍｇから開始し、１週間に５ｍｇずつ増量し、維持量として１日１回２０ｍｇを経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１日１回５ｍｇからの漸増投与は、副作用の発現を抑える目的であるので、維持量まで増量すること。７．２．高度腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者には、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、維持量は１日１回１０ｍｇとすること〔９．２．１、１６．６．１参照〕。７．３．医療従事者、家族等の管理の下で投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．投与開始初期においてめまい、傾眠が認められることがある。また、めまい、傾眠の症状により転倒等を伴うことがあるため、十分に注意すること。８．２．通常、中等度・高度アルツハイマー型認知症では自動車の運転等危険を伴う機械の操作能力が低下し、また本剤により眩暈、傾眠等が現れることがあるので本剤投与中の患者は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．３．本剤投与により効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．てんかん又は痙攣の既往のある患者：発作を誘発又は悪化させることがある。９．１．２．尿ｐＨを上昇させる因子を有する患者（尿細管性アシドーシス、重症尿路感染等）：尿のアルカリ化により本剤の尿中排泄率が低下し、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１０．２、１６．５参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：本剤は腎排泄型の薬剤であり、排泄が遅延する〔１６．６．１参照〕。９．２．１．高度腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者〔７．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：臨床試験では除外されている。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で胎仔への移行が認められており、また、動物実験（ラット）で胎仔体重増加抑制及び出生仔体重増加抑制が認められている）〔１６．３．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている）〔１６．３．３参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ドパミン作動薬（レボドパ等）［ドパミン作動薬の作用を増強させるおそれがある（本剤のＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体拮抗作用が、ドパミン遊離を促進させる可能性がある）］。２）．ヒドロクロロチアジド〔１６．７参照〕［ヒドロクロロチアジドの血中濃度を低下させる（機序は不明である）］。３）．腎尿細管分泌＜カチオン輸送系＞により排泄される薬剤（シメチジン等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は一部が尿細管分泌（カチオン輸送系）により排泄されるため、同じ輸送系を介する薬剤と競合する可能性がある）］。４）．尿アルカリ化を起こす薬剤（アセタゾラミド等）〔９．１．２、１６．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（尿のアルカリ化により、本剤の尿中排泄率が低下するため）］。５）．ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する薬剤（アマンタジン塩酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物等）［相互に作用を増強させるおそれがある（両薬剤ともＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するため）］。（過量投与）１３．１．症状メマンチン塩酸塩４００ｍｇ服用患者において、不穏、幻視、痙攣、傾眠、昏迷、意識消失等があらわれ、また、メマンチン塩酸塩２０００ｍｇ服用患者において、昏睡、複視及び激越があらわれ、それぞれ回復したとの報告がある（外国人における報告）。１３．２．処置過量投与時、尿の酸性化により、僅かに排泄が促進したとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットの高用量投与実験（メマンチン塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与、２５ｍｇ／ｋｇ／日以上１４日間反復経口投与、又は１００ｍｇ／ｋｇ／日１４日間混餌投与）において、脳梁膨大皮質神経細胞空胞化又は脳梁膨大皮質神経細胞壊死及び帯状回皮質神経細胞空胞化又は帯状回皮質神経細胞壊死が認められた。（取扱い上の注意）２０．１．アルミピロー又はプラスチックボトル開封後は湿気を避けて保存すること。２０．２．製剤の特性上、吸湿により錠剤表面がざらつくことがある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．痙攣（０．３％）。１１．１．２．失神（頻度不明）、意識消失（頻度不明）。１１．１．３．精神症状：激越（０．２％）、攻撃性（０．１％）、妄想（０．１％）、幻覚（頻度不明）、錯乱（頻度不明）、せん妄（頻度不明）等があらわれることがある。１１．１．４．肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．６．完全房室ブロック、高度洞徐脈等の徐脈性不整脈（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹、（頻度不明）顔面浮腫、眼瞼浮腫。２）．精神神経系：（１～５％未満）めまい、頭痛、（１％未満）傾眠、不眠、徘徊、不穏、易怒性、不安、（頻度不明）歩行障害、不随意運動（振戦、チック、ジスキネジー等）、活動性低下、鎮静。３）．腎臓：（１％未満）頻尿、尿失禁、尿潜血、ＢＵＮ上昇。４）．肝臓：（１～５％未満）肝機能異常。５）．消化器：（１～５％未満）便秘、食欲不振、（１％未満）消化管潰瘍、悪心、嘔吐、下痢、便失禁。６）．循環器：（１～５％未満）血圧上昇、（１％未満）血圧低下、上室性期外収縮。７）．その他：（１～５％未満）血糖値上昇、転倒、浮腫、体重減少、ＣＫ上昇、（１％未満）貧血、倦怠感、発熱、コレステロール上昇、トリグリセリド上昇、（頻度不明）脱力感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸神経系の機能異常が関与しており、グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ（Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸）受容体チャネルの過剰な活性化が原因の一つと考えられている。メマンチンはＮＭＤＡ受容体チャネル阻害作用により、その機能異常を抑制する。１８．２ＮＭＤＡ受容体チャネルに対する阻害作用及び特性１８．２．１ラット大脳皮質神経細胞膜画分のＮＭＤＡ受容体チャネルに対して、選択的で低親和性の結合を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２ラット初代培養海馬神経細胞において、ＮＭＤＡ受容体チャネルの活性化によって生じる電流に対して膜電位依存性の阻害作用を示し、その作用の発現及び消失は速やかであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．３ラット海馬スライスのシナプス伝達の長期増強（記憶・学習の基本モデル）の形成に対して濃度依存的な抑制作用を示すが、ＮＭＤＡ受容体チャネル阻害作用のＩＣ５０値付近ではほとんど影響しなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３学習障害抑制作用１８．３．１ラット海馬へのアミロイドβ１‐４０及びイボテン酸（ＮＭＤＡ受容体作動薬）の注入により惹起された神経細胞傷害及び空間認知機能障害を抑制した。一方、正常ラットの空間認知機能には影響しなかった。１８．３．２ラット腹腔内へのＮＭＤＡの投与により惹起された、神経細胞傷害に基づかない受動的回避学習障害を抑制した。１８．３．３正常ラットに高用量（腹腔内１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合、受動的回避学習を障害したとの報告がある。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（ＭＭＳＥスコア：５点以上１４点以下、ＦＡＳＴステージ：６ａ以上７ａ以下）３１５例を対象にメマンチン塩酸塩１０ｍｇ（５ｍｇ／日を１週間投与後、１０ｍｇ／日を２３週間投与：計２４週間投与）又は２０ｍｇ（５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日及び１５ｍｇ／日をそれぞれ順に１週間投与後、２０ｍｇ／日を２１週間投与：計２４週間投与）、もしくはプラセボを２４週間投与する二重盲検比較（用量設定）試験を実施した。認知機能を評価するＳＩＢ‐Ｊにおいて、主たる解析では投与２４週後評価のスコア変化量で用量反応性が認められ、また、副次的に実施した対比較の結果、プラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の間に有意差が認められた（解析対象：２６０例、ｐ＝０．００２９、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。日常生活動作を評価するＡＤＣＳＡＤＬ‐Ｊにおいては、主たる解析では投与２４週後評価のスコア変化量で用量反応性は認められず、また、副次的に実施した対比較の結果、プラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の間に有意差は認められなかった（解析対象：２６０例、ｐ＝０．８９７５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩１０ｍｇ／日群で２９．９％（３２／１０７例）、メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群で３１．０％（３１／１００例）であり、主な副作用は、メマンチン塩酸塩１０ｍｇ／日群で体重減少３．７％（４／１０７例）、メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群で便秘、歩行異常、浮動性めまい、幻覚各３．０％（３／１００例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（ＭＭＳＥスコア：５点以上１４点以下、ＦＡＳＴステージ：６ａ以上７ａ以下）４３２例を対象にメマンチン塩酸塩２０ｍｇ（５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日及び１５ｍｇ／日をそれぞれ順に１週間投与後、２０ｍｇ／日を２１週間投与：計２４週間投与）もしくはプラセボを２４週間投与する二重盲検比較試験を実施した。認知機能を評価するＳＩＢ‐Ｊのスコア変化量を表に示す。ＳＩＢ‐Ｊにおいて、主たる解析である投与２４週後評価のプラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群のスコア変化量の差は４．５３点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象：３６８例、ｐ＝０．０００１、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。最終評価時点においても両群間に有意差が認められた（解析対象：４２４例、ｐ＜０．０００１、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。また、ＳＩＢ‐Ｊのスコア変化量の経時的推移でもメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群は２４週間にわたってプラセボ群を上回った。投与２４週後のＳＩＢ‐Ｊのスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ０週からの変化量注１）変化量の差注２）メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群１９３－０．６５±９．７４４．５３プラセボ群１７５－５．１８±１１．６６－注１）［２４週後の値］－［０週の値］（ｍｅａｎ±ＳＤ）注２）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の０週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全般的臨床症状を評価するＭｏｄｉｆｉｅｄＣＩＢＩＣｐｌｕｓ‐Ｊの投与２４週後評価の平均値を表に示す。メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群はプラセボ群を上回ったが、両群間の差は０．１１であり、有意差は認められなかった（解析対象：３６７例、ｐ＝０．３１８９、Ｍａｎｔｅｌ検定）。また、最終評価においても有意差は認められなかった（解析対象：４２５例、ｐ＝０．１０８３、Ｍａｎｔｅｌ検定）。投与２４週後のＭｏｄｉｆｉｅｄＣＩＢＩＣｐｌｕｓ‐Ｊ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ２４週後（ｍｅａｎ±ＳＤ）平均値の差注３）メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群１９０４．４７±１．０７－０．１１プラセボ群１７７４．５８±１．０１－注３）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の２４週後の平均値］－［プラセボ群の２４週後の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩群で２８．５％（６３／２２１例）であり、主な副作用は、便秘３．２％（７／２２１例）、血圧上昇２．３％（５／２２１例）、高血圧１．８％（４／２２１例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アルツハイマー型認知症各１．４％（３／２２１例）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験米国において、ドネペジル塩酸塩の治療を６ヵ月以上受けている中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（ＭＭＳＥスコア：５点以上１４点以下）４０３例を対象にメマンチン塩酸塩２０ｍｇ（５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日及び１５ｍｇ／日をそれぞれ順に１週間投与後、２０ｍｇ／日を２１週間投与：計２４週間投与）もしくはプラセボを２４週間投与する二重盲検比較試験を実施した。認知機能を評価するＳＩＢの最終評価時点のスコア変化量の最小二乗平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の差は３．４点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象３９４例、ｐ＜０．００１、２元配置共分散分析）。最終評価時点のＳＩＢのスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ０週からの変化量注４）変化量の差注５）メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群１９８０．９±０．６７３．４プラセボ群１９６－２．５±０．６９－注４）［最終評価時点の値］－［０週の値］（最小二乗平均値±ＳＥ）注５）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全般的臨床症状を評価するＣＩＢＩＣ‐ｐｌｕｓの最終評価時点の平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の差は０．２５であり、両群間に有意差が認められた（解析対象３９４例、ｐ＝０．０３、Ｃｏｃｈｒａｎ‐ＭａｎｔｅｌＨａｅｎｓｚｅｌ検定）。最終評価時点のＣＩＢＩＣ‐ｐｌｕｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ最終評価時点（ｍｅａｎ±ＳＥ）平均値の差注６）メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群１９８４．４１±０．０７４－０．２５プラセボ群１９６４．６６±０．０７５－注６）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の最終評価時点の平均値］－［プラセボ群の最終評価時点の平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日常生活動作を評価するＡＤＣＳ‐ＡＤＬ１９の最終評価時点のスコア変化量の最小二乗平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の差は１．４点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象３９５例、ｐ＝０．０３、２元配置共分散分析）。最終評価時点のＡＤＣＳ‐ＡＤＬ１９のスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ０週からの変化量注７）変化量の差注８）メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群１９８－２．０±０．５０１．４プラセボ群１９７－３．４±０．５１－注７）［最終評価時点の値］－［０週の値］（最小二乗平均値±ＳＥ）注８）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－［プラセボ群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩群で３３．７％（６８／２０２例）であり、主な副作用は、浮動性めまい５．９％（１２／２０２例）、頭痛４．５％（９／２０２例）、激越、錯乱各４．０％（８／２０２例）、転倒、下痢、傾眠、尿失禁各２．５％（５／２０２例）、疲労、無力症、嘔吐各２．０％（４／２０２例）、末梢性浮腫、高血圧、歩行異常、体重増加、不眠症、貧血各１．５％（３／２０２例）であった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１国内第ＩＶ相試験ドネペジル塩酸塩を服用中の中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（ＭＭＳＥスコア：１点以上１４点以下）５４６例を対象にメマンチン塩酸塩２０ｍｇ（５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日及び１５ｍｇ／日をそれぞれ順に１週間投与後、２０ｍｇ／日を２１週間投与：計２４週間投与）もしくはプラセボを２４週間投与する無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。認知機能を評価するＳＩＢ‐Ｊのスコア変化量の結果を表に示す。ＳＩＢ‐Ｊにおいて、主たる解析である最終評価時点のメマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日併用群のスコア変化量はプラセボ併用群を上回ったが、両群間に有意差は認められなかった（解析対象：５２７例、ｐ＝０．２４３７、０週時のＳＩＢ‐Ｊスコア及びドネペジル塩酸塩の１日量を共変量とした共分散分析）。最終評価時点のＳＩＢ‐Ｊのスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ０週からの変化量注９）変化量の差注１０）最小二乗平均値［９５％信頼区間］最小二乗平均値［９５％信頼区間］メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日併用群２６１－１．３４［－２．３３、－０．３５］０．８１［－０．５６、２．１９］プラセボ併用群２６６－２．１５［－３．１３、－１．１８］－注９）［最終評価時点の値］－［０週の値］注１０）［メマンチン塩酸塩２０ｍｇ／日併用群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－［プラセボ併用群の０週からの変化量の最小二乗平均値］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－※その他の解析として行ったＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定においても、両群間に有意差は認められなかった（ｐ＝０．０５６３）。