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コレアジン錠１２．５ｍｇ
| 一般名 | テトラベナジン錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190021F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 375.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ハンチントン病に伴う舞踏運動。（効能又は効果に関連する注意）本剤の効果はハンチントン病に伴う舞踏運動の改善に限定されており、舞踏運動以外の症状改善は期待できないことに留意すること。
用法・用量
通常、成人にはテトラベナジンとして１日量１２．５ｍｇ（１２．５ｍｇの１日１回投与）から経口投与を開始し、以後症状を観察しながら１週毎に１日量として１２．５ｍｇずつ増量し、維持量を定める。その後は、症状により適宜増減するが、１日最高投与量は１００ｍｇとする。なお、１日量が２５ｍｇの場合は１日２回、１日量が３７．５ｍｇ以上の場合には１日３回に分けて投与することとし、１回最高投与量は３７．５ｍｇとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与は「用法及び用量」に従い低用量から始め、抑うつ症状、アカシジア及びパーキンソニズム等の発現について観察を十分に行い、忍容性をみながら慎重に増量し、患者ごとに適切な維持量を定めること〔１．警告の項、８．１－８．４、１１．１．１参照〕。７．２．ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤投与中の患者又は遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）又はＣＹＰ２Ｄ６の活性が低い患者（ＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすいおそれがあるため、投与に際しては、忍容性に問題がない場合にのみ徐々に増量する等、患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること〔９．１．４、１０．２、１６．６．１、１６．７．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）うつ病・うつ状態、自殺念慮、自殺企図が発現又はうつ病悪化・うつ状態悪化、自殺念慮悪化、自殺企図悪化することがあるので、本剤を投与する場合には、個々の患者における治療上の有益性と危険性を慎重に判断した上で投与を開始し、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。また、患者及びその家族等に対して、うつ病・うつ状態、自殺念慮、自殺企図に関連する症状があらわれた場合にはただちに医師に連絡するよう指導すること〔２．１、７．１、８．１－８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．自殺念慮、自殺企図のある患者、不安定なうつ病・不安定なうつ状態の患者〔１．警告の項、８．１－８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。２．２．重篤な肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア１０以上＞のある患者〔９．３．１、１６．６．３参照〕。２．３．ＭＡＯ阻害剤投与中あるいはＭＡＯ阻害剤投与中止後２週間以内の患者〔１０．１参照〕。２．４．レセルピン投与中あるいはレセルピン投与中止後３週間以内の患者〔１０．１参照〕。２．５．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与によりうつ病・うつ状態の発現又は悪化、また、認知機能の悪化があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、患者及びその家族等に対し十分に説明を行うとともに、治療上の有益性が危険性を上回っていることを常に確認し、投与の継続が適切であるかどうかを定期的に判断すること〔１．警告の項、２．１、７．１、８．２、８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．うつ病・うつ状態、自殺念慮、自殺企図等の精神症状があらわれることがあるので、関連する症状があらわれた場合には、本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１．警告の項、２．１、７．１、８．１、８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．患者及びその家族等にうつ病・うつ状態の発現又は悪化、自殺念慮や自殺企図、攻撃性、易刺激性等の行動の変化があらわれることのリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔１．警告の項、２．１、７．１、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．４．アカシジア及びパーキンソニズム等があらわれることがあるので、症状があらわれた場合には、本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔７．１参照〕。８．５．プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には、本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。８．６．嚥下障害が発現又は嚥下障害悪化するおそれがあり、肺炎、気管支炎に至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。８．７．鎮静、傾眠等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．うつ病・うつ状態又はその既往のある患者、自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔１．警告の項、２．１、８．１－８．３、１１．１．１参照〕。９．１．２．ＱＴ延長のある患者（先天性ＱＴ延長症候群等）、ＱＴ延長を起こしやすい患者（著明な徐脈等の不整脈又はその既往のある患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症のある患者等）：ＱＴ間隔が過度に延長するおそれがある〔１０．２、１７．３．１参照〕。９．１．３．脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ）が起こりやすい〔１１．１．２参照〕。９．１．４．遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）又はＣＹＰ２Ｄ６の活性が低い患者（ＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）：投与に際しては、忍容性に問題がない場合にのみ徐々に増量する等、患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること（本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすいおそれがある）〔７．２、１６．６．１、１６．７．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：排泄が遅延するおそれがある〔１６．５、１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア１０以上＞のある患者：投与しないこと（代謝が遅延し、作用が増強されるおそれがある）〔２．２、１６．６．３参照〕。９．３．２．肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞のある患者：代謝が遅延し、作用が増強されるおそれがある〔１６．６．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤の活性代謝物であるα－ＨＴＢＺ及びβ－ＨＴＢＺは、主に薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ＭＡＯ阻害剤（セレギリン＜エフピー＞）〔２．３参照〕［ＭＡＯ阻害剤の作用が増強することがあるので、ＭＡＯ阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合は、少なくとも２週間の間隔をおくこと（併用によりＭＡＯ阻害剤の作用が増強されるおそれがある）］。２）．レセルピン＜アポプロン＞〔２．４参照〕［相互に作用を増強することがあるので、レセルピンの投与を受けた患者に本剤を投与する場合は、少なくとも３週間の間隔をおくこと（本剤と類似した作用メカニズムを有する）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤（パロキセチン、キニジン等）〔７．２、１６．７．２参照〕［本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇することがあるので、本剤を減量するなど考慮すること（これらの薬剤の薬物代謝酵素阻害作用による）］。２）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（クロルプロマジン、ハロペリドール等）〔９．１．２参照〕［ＱＴ間隔延長、心室性不整脈＜Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の重篤な副作用を起こすおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがある）］。３）．レボドパ［相互に作用を減弱することがある（本剤はモノアミン涸渇作用を有していることから、ドパミン作動性神経において作用が拮抗する可能性がある）］。４）．ドパミン拮抗剤（フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、メトクロプラミド、ドンペリドン等）［相互に作用を増強することがある（本剤はモノアミン涸渇作用を有していることから、併用により作用が増強されるおそれがある）］。５）．降圧剤［起立性低血圧等を起こすおそれがある（降圧剤の作用を増強する可能性がある）］。６）．アルコール、中枢神経抑制剤［相互に作用を増強することがある（併用により作用が増強されたり、鎮静及び傾眠を悪化させるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与による有害事象として、急性ジストニー、眼球回転発作、悪心・嘔吐、発汗、鎮静、低血圧、錯乱、下痢、幻覚、発赤及び振戦が報告されている。１３．２．処置過量投与時、心血管系のモニタリングを行いながら、必要に応じて対症療法を行う。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報雌性動物におけるテトラベナジンのがん原性については十分に検討されていない。また、ヒトにおける主要代謝物である９－デスメチルβ－ＨＴＢＺの安全性は十分に検討されていない。（取扱い上の注意）ＰＴＰ包装開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．うつ病・うつ状態（５％以上）、自殺念慮、自殺企図（いずれも頻度不明）〔１．警告の項、２．１、７．１、８．１－８．３、９．１．１参照〕。１１．１．２．悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ）（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）〔９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒。２）．精神神経系：（５％以上）傾眠（２６．１％）、パーキンソニズム、アカシジア、不眠症、睡眠障害、落ち着きのなさ、気力低下、鎮静、（５％未満）怒り、頭痛、すくみ現象、認知障害、（頻度不明）激越、不安、錯乱、失見当識、神経過敏、平衡障害、運動緩慢、めまい、ジストニー、振戦。３）．消化器：（５％以上）便秘（２１．７％）、（頻度不明）下痢、口渇、嚥下障害、悪心・嘔吐、流涎過多。４）．肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇。５）．腎臓：（５％未満）クレアチニン上昇。６）．内分泌：（５％以上）プロラクチン上昇（３９．１％）、（５％未満）月経異常。７）．血液：（５％未満）血小板数減少。８）．その他：（５％以上）ＣＫ上昇、疼痛、体重増加、（５％未満）熱感、転倒、体重減少、（頻度不明）疲労。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序テトラベナジンは中枢神経系前シナプスにおいて、モノアミン小胞トランスポーター２（ＶＭＡＴ２）を選択的に阻害することにより、神経終末のモノアミン類（ドパミン、セロトニン、ノルアドレナリン）を涸渇させる。テトラベナジンの抗舞踏運動作用は主としてハンチントン病の主病変部位である線条体においてドパミンを涸渇することによるものであると推察される。テトラベナジンの活性代謝物であるα‐ＨＴＢＺ及びβ‐ＨＴＢＺも、テトラベナジンと同程度のヒトＶＭＡＴ２阻害作用を示した。テトラベナジンは、ラット脳内（視床下部、前頭皮質、線条体）のモノアミンを涸渇し、その作用は２時間持続した。モノアミン涸渇作用は線条体ドパミンに対して最も選択性が高かった。ＨＴＢＺは、ウシ副腎髄質クロム親和性顆粒細胞膜上の［３Ｈ］‐ＨＴＢＺ結合部位に対して、テトラベナジンと同程度の親和性及び選択性を示した。また、ヒト脳において、黒質緻密部、青斑核、背側縫線核での結合が高かった。１８．２抗舞踏運動作用ハンチントン病モデルマウス（ＢＡＣＨＤ）にテトラベナジンを単回皮下投与すると、常同行動の抑制が認められた。ハンチントン病モデルマウス（ＹＡＣ１２８、ＢＡＣＨＤ）のＤ１受容体発現細胞において認められるＰａｉｒｅｄ‐ＰｕｌｓｅＦａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎの抑制は、テトラベナジンにより回復した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（１）非盲検試験（短期投与試験）ハンチントン病患者２３例を対象にテトラベナジン１２．５ｍｇ～１００ｍｇ／日を１日１～３回（経口）で１２週間（８週間は漸増法による用量設定期）投与した結果、投与後におけるＵＨＤＲＳ（ハンチントン病統一評価尺度）のＴＣＳ（舞踏運動合計スコア）におけるベースライン（１６．５±４．８）からの変化量（平均値±標準偏差）は、－９．７±４．８であり、海外試験から想定されたプラセボの変化量（－１．１３）に比し有意に減少した。副作用発現頻度は７３．９％（１７例／２３例）であり、主な副作用は、不眠症、パーキンソニズム、傾眠、便秘各１３．０％（３例／２３例）であった。ＴＣＳのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均値±標準偏差９５％信頼区間ｐ値ａ）２３－９．７±４．８－１１．７～－７．６＜０．０００１ａ：帰無仮説を「－１．１３」としたｔ分布に基づく一標本の検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）非盲検試験（長期継続投与試験）短期投与試験を終了したハンチントン病患者１９例を対象に実施した長期継続投与試験の結果、ＵＨＤＲＳのＴＣＳにおけるベースライン（１７．２±５．０）からの変化量（平均値±標準偏差）は、それぞれ２４週で－１１．１±４．５、４８週で－１１．９±５．４であり、効果は４８週目まで維持された。副作用発現頻度は７３．７％（１４例／１９例）であり、主な副作用は、血中プロラクチン増加２６．３％（５例／１９例）、傾眠及び便秘各１５．８％（３例／１９例）、血中ＬＤＨ増加及び尿中血陽性１０．５％（２例／１９例）であった。ＴＣＳのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期例数平均値±標準偏差９５％信頼区間１２週１９－１１．１±３．７－１２．９～－９．２１６週１９－１１．５±４．７－１３．８～－９．３２４週１９－１１．１±４．５－１３．３～－８．９３２週１９－１１．１±５．４－１３．７～－８．５４０週１７－１１．８±４．９－１４．３～－９．３４８週１７－１１．９±５．４－１４．７～－９．１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（１）プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（米国）ハンチントン病患者８４例を対象にテトラベナジン１２．５ｍｇ～１００ｍｇ／日又はプラセボを１日１～３回（経口）で１２週間（７週間は漸増法による用量設定期）投与した結果、ＵＨＤＲＳのＴＣＳにおけるベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、テトラベナジン群で－５．０４±０．４９、プラセボ群で－１．５２±０．６７であり、テトラベナジン群ではプラセボ群に比し有意に減少した。ＵＨＤＲＳの機能評価（ＰａｒｔＩＶ）において、テトラベナジン群ではプラセボ群に比し有意な悪化がみられたが、臨床上問題となる変化ではなかった。副作用発現頻度は、テトラベナジン群は８５．２％（４６例／５４例）、プラセボ群は４６．７％（１４例／３０例）であり、テトラベナジン群の主な副作用は、疲労２０．４％（１１例／５４例）、不眠症１８．５％（１０例／５４例）、傾眠１６．７％（９例／５４例）、うつ病、鎮静、転倒各１４．８％（８例／５４例）、悪心１３．０％（７例／５４例）、不安１１．１％（６例／５４例）等であった。ＴＣＳのベースラインからの平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－群例数推定値±標準誤差９５％信頼区間ｐ値ａ）ＴＢＺ５４－５．０４±０．４９－６．０２～－４．０７＜０．０００１プラセボ３０－１．５２±０．６７－２．８６～－０．１９群間差－３．５２±０．８２－５．１５～－１．８９注：欠測値は最終評価値を用いて補填した。ａ：投与群及び施設を要因、ベースライン値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）非盲検非対照長期投与試験（米国）ハンチントン病患者７５例を対象にテトラベナジン１２．５ｍｇ～２００ｍｇ／日注１）を１日１～３回（経口）で８０週間（１１週間は漸増法による用量設定期）投与した結果、ＵＨＤＲＳのＴＣＳにおけるベースライン（１４．９５±３．６７）からの変化量（平均値±標準偏差）は、それぞれ投与２４週で－５．７５±４．９８、４８週で－５．４９±５．４４、８０週で－４．６０±５．５５であり、いずれの評価時期においてもベースラインに比し、有意な減少が認められた。８１週は離脱期（テトラベナジン未服用）であり、ＴＣＳは服用前のベースライン値とほぼ同程度まで増加した。副作用発現頻度は９４．７％（７１例／７５例）であり、主な副作用は、鎮静４０．０％（３０例／７５例）、うつ病２８．０％（２１例／７５例）、不眠症２６．７％（２０例／７５例）、不安２５．３％（１９例／７５例）、アカシジア、転倒各２０．０％（１５例／７５例）等であった。ＴＣＳのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期例数平均値±標準偏差９５％信頼区間ｐ値ａ）２週７３－３．６０±３．０７－４．３２～－２．８９＜０．０００１６週７４－５．０９±４．１３－６．０５～－４．１４＜０．０００１１２週７３－５．７８±３．６９－６．６４～－４．９２＜０．０００１２４週７２－５．７５±４．９８－６．９２～－４．５８＜０．０００１３６週５８－６．１２±４．６１－７．３３～－４．９１＜０．０００１４８週５７－５．４９±５．４４－６．９３～－４．０５＜０．０００１６４週１２－５．９２±５．０９－９．１５～－２．６８０．００２０８０週４５－４．６０±５．５５－６．２７～－２．９３＜０．０００１８１週（離脱期）４１－０．１７±４．８２－１．６９～１．３５０．８２１６ａ：ｐａｉｒｅｄｔ‐ｔｅｓｔ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）本剤の承認された１日最高投与量は１００ｍｇである。１７．３その他１７．３．１ＱＴｃ間隔に及ぼす影響健康成人５１例（外国人）に、テトラベナジン２５、５０ｍｇ注１）、モキシフロキサシン４００ｍｇ又はプラセボを空腹時に単回経口投与したとき、投与後２．５時間における、ＱＴｃＩ間隔の時間を一致させたベースラインからの変化量のプラセボとの差はモキシフロキサシン４００ｍｇ投与時で１２．５ｍｓｅｃ延長したのに対し、テトラベナジン２５ｍｇ及び５０ｍｇ投与時ではそれぞれ３．６ｍｓｅｃ及び７．７ｍｓｅｃ延長した。また、５０ｍｇ投与時の９０％信頼区間の上限は１０．４ｍｓｅｃであり、１０ｍｓｅｃを上回っていたことから、テトラベナジンはモキシフロキサシンと比較して程度は小さいものの、ＱＴｃ間隔を延長する可能性が示唆された。［９．１．２参照］注１）本剤の承認された１回最高投与量は３７．５ｍｇである。