1.
日本のプライマリケアにおける不眠症の治療戦略の実態
2024/07/10 医療一般 日本発エビデンス
日本のプライマリケアにおける不眠症の治療戦略の実態
https://www.carenet.com/news/general/carenet/58885
一般名 | ミロガバリンベシル酸塩錠 |
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YJコード | 1190026F3020 |
剤型・規格 | 錠剤・10mg1錠 |
薬価 | 127.90円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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1.
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2024/07/10 医療一般 日本発エビデンス
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2.
日本における入院患者のせん妄に対する新規睡眠導入薬の予防効果〜レトロスペクティブコホート研究
2024/06/25 医療一般 日本発エビデンス
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気候変動は脳の疾患の悪化と関連
2024/06/03 医療一般
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ガイドラインで推奨される睡眠薬、日本の臨床で有用なのは?
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日本人不眠症患者におけるレンボレキサント切り替えの有効性と安全性
2024/05/01 医療一般 日本発エビデンス
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神経障害性疼痛。
通常、成人には、ミロガバリンとして初期用量1回5mgを1日2回経口投与し、その後1回用量として5mgずつ1週間以上の間隔をあけて漸増し、1回15mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、症状により1回10mgから15mgの範囲で適宜増減し、1日2回投与する。(用法及び用量に関連する注意)腎機能障害患者に投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として投与量及び投与間隔を調節すること(低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合は増量すること)〔9.2腎機能障害患者の項、9.8.1、16.6.1、17.1.6参照〕[1)軽度腎機能障害(90mL/min>CLcr≧60mL/min):1日投与量10~30mg、初期用量1回5mg1日2回、有効用量;最低用量1回10mg1日2回、推奨用量1回15mg1日2回、2)中等度腎機能障害(60mL/min>CLcr≧30mL/min):1日投与量5~15mg、初期用量1回2.5mg1日2回、有効用量;最低用量1回5mg1日2回、推奨用量1回7.5mg1日2回、3)重度腎機能障害(血液透析患者を含む)(30mL/min>CLcr):1日投与量2.5~7.5mg、初期用量1回2.5mg1日1回、有効用量;最低用量1回5mg1日1回、推奨用量1回7.5mg1日1回]。
(禁忌)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.めまい、傾眠、意識消失等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔11.1.1参照〕。8.2.体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加又は長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。8.3.本剤による神経障害性疼痛の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、疼痛の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行い、本剤を漫然と投与しないこと。8.4.本剤の急激な投与中止により、不眠症、悪心、下痢、食欲減退等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。8.5.弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害があらわれることがあるので、診察時に、眼障害について問診を行うなど注意すること。(特定の背景を有する患者に関する注意)(腎機能障害患者)腎機能障害患者:クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節すること(本剤の血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがある)〔7.用法及び用量に関連する注意の項、9.8.1、16.6.1、17.1.6参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(動物実験(ラット)で胎盤通過性が報告されている)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)9.8.1.クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること(腎機能が低下していることが多い)〔7.用法及び用量に関連する注意、9.2腎機能障害患者の項、16.6.3参照〕。9.8.2.めまい、傾眠、意識消失等により転倒し骨折等を起こすおそれがある〔11.1.1参照〕。(相互作用)ミロガバリンは主として腎からの糸球体ろ過及び尿細管分泌により排泄される。ミロガバリンの分泌に関わるトランスポーターは、有機アニオントランスポーター(OAT)1、OAT3、有機カチオントランスポーター(OCT)2、H+/有機カチオンアンチポーター(MATE)1及びMATE2-Kである。また、UDPグルクロン酸転移酵素(UGT)による代謝も受ける。10.2.併用注意:1).プロベネシド〔16.7.1参照〕[本剤の作用が増強するおそれがある(プロベネシドのOAT1、OAT3及びUGTの阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇すると考えられる)]。2).シメチジン〔16.7.1参照〕[本剤の作用が増強するおそれがある(シメチジンのMATE1及びMATE2-Kの阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇すると考えられる)]。3).ロラゼパム、アルコール(飲酒)〔16.7.1参照〕[注意力・平衡機能の低下を増強するおそれがある(相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられる)]。(過量投与)13.1.症状線維筋痛症患者を対象とした海外臨床試験*において、1日60mgまでの過量投与例が報告されている(過量投与時にみられた症状は、多幸気分、構語障害、頭痛、嚥下障害、関節炎、関節腫脹、無力症であった)。13.2.処置過量投与時、本剤は血液透析により15.3%が除去される〔16.6.1参照〕。*)本剤の効能又は効果は神経障害性疼痛である。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意14.1.1.PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報15.1.1.日本を含むアジアで実施した国際共同プラセボ対照試験において、自殺関連有害事象が本剤投与群1378例中5例(0.36%:自殺既遂1例、自殺念慮4例)、プラセボ群869例中4例(0.46%:自殺念慮4例)に認められた。15.1.2.日本を含むアジアで実施した国際共同プラセボ対照試験において、死亡例が本剤投与群1378例中3例(0.22%)で報告され、プラセボ群869例では報告はなかった。(取扱い上の注意)20.1.開封後、吸湿により錠剤表面に微細なくぼみがみられることがある。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.めまい(頻度不明)、傾眠(頻度不明)、意識消失(0.1%未満):転倒し骨折等を起こすおそれがある(異常が認められた場合には投与を中止又は減量するなど適切な処置を行うこと)〔8.1、9.8.2参照〕。11.1.2.肝機能障害(頻度不明):AST上昇、ALT上昇等の肝機能障害があらわれることがある(全身倦怠感や食欲不振等の初期症状を含む異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと)。11.2.その他の副作用1).精神神経系:(5%以上)傾眠、浮動性めまい、(5%未満)体位性めまい、不眠症、意識消失、頭痛、振戦、感覚鈍麻、(頻度不明)記憶障害、健忘、構語障害、幻覚、譫妄、味覚障害、味覚不全、頭部不快感、ジスキネジア、ミオクローヌス。2).眼:(5%未満)霧視、(頻度不明)複視、視力障害、視力低下。3).血液:(5%未満)好酸球数増加。4).循環器:(5%未満)起立性低血圧、高血圧、(頻度不明)動悸、ほてり、血圧低下。5).消化器:(5%未満)便秘、腹部膨満、口内乾燥、胃炎、嘔吐、食欲亢進、食欲減退、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、(頻度不明)下痢、腹部不快感。6).肝臓:(5%未満)肝酵素上昇。7).泌尿器:(頻度不明)尿失禁、頻尿、排尿困難、尿閉。8).皮膚:(5%未満)発疹、(頻度不明)蕁麻疹、紅斑、皮膚そう痒症。9).その他:(5%以上)浮腫、(5%未満)体重増加、歩行障害、異常感、回転性めまい、口渇、顔面浮腫、転倒、糖尿病(HbA1c上昇、血糖値上昇)、倦怠感、血中CK上昇、眼瞼浮腫、筋力低下、離脱症候群、(頻度不明)無力症。
18.1作用機序ミロガバリンは神経系において電位依存性カルシウムチャネルの機能に対し補助的な役割をなすα2δサブユニットとの結合を介して、カルシウム電流を抑制することにより鎮痛作用を発揮すると考えられる。さらに、ミロガバリンの鎮痛作用には下行性疼痛抑制系のノルアドレナリン経路に対する活性化作用も関与していることが示唆されている。18.2鎮痛作用18.2.1坐骨神経部分結紮モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた。18.2.2ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた。18.2.3脊髄損傷モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1第III相国際共同臨床試験日本を含むアジアにおいて、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者824例(日本人597例)を対象に、ミロガバリン15mg(5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、15mg/日を12週間投与:計14週間投与)、20mg(10mg/日を1週間投与後、20mg/日を13週間投与:計14週間投与)、30mg(10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、30mg/日を12週間投与:計14週間投与)注)、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン30mg/日群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。--------------------------表開始--------------------------投与群週評価例数疼痛スコア注1)、注2)14週時のベースラインからの変化量注3)、注4)プラセボとの差[95%信頼区間]注3)p値注5)プラセボ群ベースライン3305.59±1.012-1.31±0.095--14週3104.22±1.82020mg/日群ベースライン1655.57±0.899-1.47±0.135-0.15[-0.48、0.17]0.349414週1514.14±1.68530mg/日群ベースライン1655.55±0.967-1.81±0.136-0.50[-0.82、-0.17]0.002714週1423.73±1.845注1)1週間の平均疼痛スコア[0(痛みなし)から10(想像できる最悪の痛み)の11段階で評価]注2)平均値±標準偏差注3)欠測値は、missingnotatrandomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、週を反復効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした線形混合効果モデルにより解析し、Rubinの方法により結合した。注4)最小二乗平均値±標準誤差注5)20mg/日群及び30mg/日群とプラセボ群をそれぞれ有意水準0.025(両側)で比較した。両群ともに有意差が認められた場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.05で比較することとした。両群ともに有意ではなかった場合、15mg/日群とプラセボ群は比較しないこととした。20mg/日群、30mg/日群どちらかが有意であった場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.025で比較することとした。--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、20mg/日群で18.8%(31/165例)、30mg/日群で36.4%(60/165例)であった。主な副作用は、20mg/日群で傾眠9.7%(16/165例)、浮動性めまい7.9%(13/165例)、末梢性浮腫1.8%(3/165例)及び体重増加1.8%(3/165例)、30mg/日群で傾眠14.5%(24/165例)、浮動性めまい9.1%(15/165例)、末梢性浮腫5.5%(9/165例)及び体重増加5.5%(9/165例)であった。17.1.2第III相国際共同臨床試験日本を含むアジアにおいて、帯状疱疹後神経痛患者763例(日本人611例)を対象に、ミロガバリン15mg(5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、15mg/日を12週間投与:計14週間投与)、20mg(10mg/日を1週間投与後、20mg/日を13週間投与:計14週間投与)、30mg(10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、30mg/日を12週間投与:計14週間投与)注)、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン20mg/日群、30mg/日群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。--------------------------表開始--------------------------投与群週評価例数疼痛スコア注6)、注7)14週時のベースラインからの変化量注8)、注9)プラセボとの差[95%信頼区間]注8)p値注10)プラセボ群ベースライン3035.75±1.130-1.20±0.099--14週2634.40±2.11520mg/日群ベースライン1535.70±1.015-1.68±0.141-0.47[-0.81、-0.14]0.005814週1293.99±1.83930mg/日群ベースライン1555.65±1.025-1.97±0.137-0.77[-1.10、-0.44]<0.000114週1393.71±1.797注6)1週間の平均疼痛スコア[0(痛みなし)から10(想像できる最悪の痛み)の11段階で評価]注7)平均値±標準偏差注8)欠測値は、missingnotatrandomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、週を反復効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした線形混合効果モデルにより解析し、Rubinの方法により結合した。注9)最小二乗平均値±標準誤差注10)20mg/日群及び30mg/日群とプラセボ群をそれぞれ有意水準0.025(両側)で比較した。両群ともに有意差が認められた場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.05で比較することとした。両群ともに有意ではなかった場合、15mg/日群とプラセボ群は比較しないこととした。20mg/日群、30mg/日群どちらかが有意であった場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.025で比較することとした。--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、20mg/日群で35.3%(54/153例)、30mg/日群で44.5%(69/155例)であった。主な副作用は、20mg/日群で傾眠17.0%(26/153例)、浮動性めまい8.5%(13/153例)及び体重増加4.6%(7/153例)、30mg/日群で傾眠22.6%(35/155例)、浮動性めまい14.2%(22/155例)及び浮腫7.1%(11/155例)であった。17.1.3第III相国際共同臨床試験(長期投与試験)日本を含むアジアで実施した糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者214例(日本人165例)又は帯状疱疹後神経痛患者237例(日本人187例)を対象とした52週間(漸増期4週間、用量調整期48週間)投与の非盲検長期投与試験における痛みの強度の平均値は次の表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------評価時点糖尿病性末梢神経障害性疼痛帯状疱疹後神経痛評価例数痛みの強度(mm)注11)評価例数痛みの強度(mm)注11)投与前21442.1±20.4123743.5±21.3812週20035.7±20.3021934.7±21.8024週18634.4±20.8920332.7±21.8152週16931.1±20.7018428.6±22.16注11)平均値±標準偏差、0~100mmのVisualAnalogScale--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者で27.6%(59/214例)、帯状疱疹後神経痛患者で39.7%(94/237例)であった。主な副作用は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者で傾眠7.9%(17/214例)、浮動性めまい6.1%(13/214例)及び末梢性浮腫4.7%(10/214例)、帯状疱疹後神経痛患者で傾眠13.5%(32/237例)、浮動性めまい10.1%(24/237例)及び体重増加7.2%(17/237例)であった。17.1.4第III相国際共同臨床試験日本を含むアジアにおいて、中枢性神経障害性疼痛(脊髄損傷後神経痛)患者299例(日本人242例)を対象に、ミロガバリン(スクリーニング時のCLcrが60mL/min以上の被験者には10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、安全性に応じて30mg/日又は20mg/日を12週間投与、スクリーニング時のCLcrが30mL/min以上60mL/min未満の被験者には5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、安全性に応じて15mg/日又は10mg/日を12週間投与:計14週間投与)、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。--------------------------表開始--------------------------投与群週評価例数疼痛スコア注12)、注13)14週時のベースラインからの変化量注14)、注15)プラセボとの差[95%信頼区間]注14)p値プラセボ群ベースライン1496.09±1.270-0.52±0.132--14週1355.50±1.932ミロガバリン群ベースライン1506.04±1.309-1.23±0.132-0.71[-1.08、-0.34]0.000114週1324.70±1.863注12)1週間の平均疼痛スコア[0(痛みなし)から10(想像できる最悪の痛み)の11段階で評価]注13)平均値±標準偏差注14)欠測値は、missingnotatrandomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群を固定効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした共分散分析により解析し、Rubinの方法により結合した。注15)最小二乗平均値±標準誤差--------------------------表終了--------------------------ミロガバリン群での副作用発現頻度は、41.1%(62/151例)であった。主な副作用は、傾眠25.8%(39/151例)、浮動性めまい6.6%(10/151例)及び体重増加4.6%(7/151例)であった。17.1.5第III相国際共同臨床試験(長期投与試験)日本を含むアジアで実施した中枢性神経障害性疼痛(脊髄損傷後神経痛、脳卒中後疼痛、又はパーキンソン病による中枢性神経障害性疼痛)患者210例(日本人200例)を対象とした52週間(漸増期4週間、用量調整期47週間、漸減期1週間)投与の非盲検長期投与試験における痛みの強度の平均値は次の表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------評価時点評価例数痛みの強度(mm)注16)投与前21061.4±20.4212週18249.3±24.1624週17046.3±25.3048週16745.2±25.7452週17049.7±25.79注16)平均値±標準偏差、0~100mmのVisualAnalogScale--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、40.0%(84/210例)であった。主な副作用は、傾眠15.2%(32/210例)、末梢性浮腫9.0%(19/210例)及び浮動性めまい7.1%(15/210例)であった。17.1.6第III相国内臨床試験糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者又は帯状疱疹後神経痛患者で腎機能低下を有する患者を対象とした14週間(漸増期2週間及び用量維持期12週間)投与の第III相非盲検試験において、14週時の疼痛スコアは次の表のとおりであった。[7.、9.2参照]--------------------------表開始--------------------------投与群(CLcr:mL/min)週評価例数疼痛スコア注17)、注18)14週時のベースラインからの変化量注19)中等度腎機能障害患者群(59≧CLcr≧30)注20)ベースライン305.65±1.049-1.79±0.33514週263.81±1.834重度腎機能障害患者群(29≧CLcr≧15)注21)ベースライン55.97±1.275-2.07±0.87114週43.83±3.082注17)1週間の平均疼痛スコア[0(痛みなし)から10(想像できる最悪の痛み)の11段階で評価]注18)平均値±標準偏差注19)最小二乗平均値±標準誤差注20)維持量15mg/日注21)維持量7.5mg/日--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、中等度腎機能障害患者群で30.0%(9/30例)であり、重度腎機能障害患者群で0%(0/5例)であった。主な副作用は、中等度腎機能障害患者群で傾眠13.3%(4/30例)、浮動性めまい6.7%(2/30例)であった。注)本剤の承認用量はミロガバリンとして初期用量1回5mg1日2回、有効用量1回10mg又は1回15mg1日2回である。