1.
日本のプライマリケアにおける不眠症の治療戦略の実態
2024/07/10 医療一般 日本発エビデンス
日本のプライマリケアにおける不眠症の治療戦略の実態
https://www.carenet.com/news/general/carenet/58885
一般名 | レンボレキサント錠 |
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YJコード | 1190027F1022 |
剤型・規格 | 錠剤・2.5mg1錠 |
薬価 | 52.10円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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2024/07/10 医療一般 日本発エビデンス
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2.
日本における入院患者のせん妄に対する新規睡眠導入薬の予防効果〜レトロスペクティブコホート研究
2024/06/25 医療一般 日本発エビデンス
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3.
気候変動は脳の疾患の悪化と関連
2024/06/03 医療一般
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ガイドラインで推奨される睡眠薬、日本の臨床で有用なのは?
2024/05/15 医療一般 日本発エビデンス
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5.
日本人不眠症患者におけるレンボレキサント切り替えの有効性と安全性
2024/05/01 医療一般 日本発エビデンス
日本人不眠症患者におけるレンボレキサント切り替えの有効性と安全性
https://www.carenet.com/news/general/carenet/58498
不眠症。
通常、成人にはレンボレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。(用法及び用量に関連する注意)7.1.効果不十分により、やむを得ず通常用量を超えて増量する場合には、1日1回10mgまでとすること。なお、通常用量を超えて増量する場合には、傾眠等の副作用が増加することがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与することとし、症状の改善に伴って減量に努めること。7.2.本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。7.3.入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤の食事と同時又は食直後の服用は避けること。食後投与では、空腹時投与に比べ、レンボレキサントの投与直後の血漿中濃度低下することがある〔16.2.1参照〕。7.4.CYP3Aを阻害する薬剤との併用により、レンボレキサントの血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強されるおそれがあるため、CYP3Aを中程度に阻害する薬剤との併用又はCYP3Aを強力に阻害する薬剤との併用(フルコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル、イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)は、患者の状態を慎重に観察した上で、本剤投与の可否を判断すること(なお、併用する場合は1日1回2.5mgとすること)〔10.2、16.7.1、16.7.2参照〕。7.5.中等度肝機能障害患者では、レンボレキサントの血漿中濃度が上昇するため、1日1回5mgを超えないこととし、慎重に投与すること〔9.3.2、16.6.2参照〕。7.6.他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。
(禁忌)2.1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。2.2.重度肝機能障害のある患者[レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある]〔9.3.1、16.6.2参照〕。(重要な基本的注意)8.1.本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。8.2.症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者:症状を悪化させるおそれがある。9.1.2.脳器質的障害のある患者:作用が強くあらわれるおそれがある。9.1.3.中等度呼吸機能障害<閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患を除く>及び重度呼吸機能障害<閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患を除く>を有する患者:これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔17.1.2参照〕。9.1.4.中等度閉塞性睡眠時無呼吸及び重度閉塞性睡眠時無呼吸および中等度慢性閉塞性肺疾患及び重度慢性閉塞性肺疾患患者:長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔17.3.1参照〕。(腎機能障害患者)9.2.1.重度腎機能障害のある患者:レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある〔16.6.1参照〕。(肝機能障害患者)9.3.1.重度肝機能障害のある患者:投与しないこと(レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある)〔2.2、16.6.2参照〕。9.3.2.軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害のある患者:レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある〔7.5、16.6.2参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(健康成人に10mgを経口投与した時に母乳中へ移行することが認められており、相対的乳児投与量(RID)は2%未満であった)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(高齢者での薬物動態試験において、非高齢者と比較して血漿中濃度が高くなる傾向が認められており、また、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い)〔16.6.3参照〕。(相互作用)レンボレキサントは主に薬物代謝酵素CYP3Aによって代謝される〔16.4参照〕。10.2.併用注意:1).CYP3Aを阻害する薬剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミル等)〔7.4、16.7.1、16.7.2参照〕[本剤の作用を増強させるおそれがある(レンボレキサントの代謝酵素であるCYP3Aを阻害し、レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある)]。2).CYP3Aを誘導する薬剤(リファンピシン、フェニトイン等)〔16.7.3参照〕[本剤の作用を減弱させるおそれがある(レンボレキサントの代謝酵素であるCYP3Aを誘導し、レンボレキサントの血漿中濃度を低下させるおそれがあり、リファンピシンとの併用により、レンボレキサントのCmax及びAUC(0-inf)はそれぞれ92%及び97%減少した)]。3).中枢神経抑制剤(フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等)[中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがあるため、慎重に投与すること(本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある)]。4).アルコール(飲酒)〔16.7.5参照〕[精神運動機能の相加的な低下を生じる可能性があるため、本剤服用時には、飲酒を避けさせること(アルコールとの併用によりレンボレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがあり、また、アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる)]。(過量投与)13.1.症状本剤の過量投与に関する情報は少ない。健康成人に本剤75mgまでを投与した海外臨床試験で、用量依存的に傾眠の発現率が増加した。なお、10mgを超えて投与した臨床試験においては、筋緊張低下、光視症、低酸素症、初期不眠症、冷感等が認められた。13.2.処置本剤の過量投与に対する特異的解毒剤はない。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.2.その他の副作用1).神経系障害:(3%以上)傾眠(10.7%)、頭痛(4.2%)、(1~3%未満)浮動性めまい、睡眠時麻痺、(1%未満)注意力障害。2).精神障害:(1~3%未満)異常な夢、悪夢、(1%未満)幻覚、錯乱状態、(頻度不明)睡眠時随伴症。3).循環器:(1%未満)動悸。4).消化器:(1~3%未満)悪心、(1%未満)口内乾燥、腹痛。5).肝臓:(1%未満)ALT上昇。6).感覚器:(1%未満)回転性めまい、耳鳴、(頻度不明)眼痛。7).その他:(3%以上)倦怠感(3.1%)、(1~3%未満)体重増加、(1%未満)食欲亢進、多汗症、血中トリグリセリド上昇、異常感、転倒、筋肉痛。
18.1作用機序レンボレキサントのヒトオレキシン1(OX1)及びオレキシン2(OX2)受容体に対するカルシウム流入試験のKi値はそれぞれ8.1及び0.48nmol/Lであった。また、ヒト血漿中の代謝物(M10)のオレキシン受容体への結合は、未変化体と同程度であった。レンボレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンA及びBのOX1及びOX2受容体への結合を可逆的に阻害することにより、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ、睡眠を誘発すると考えられる。18.2睡眠に対する作用ラットにおいて、入眠潜時の短縮及び総睡眠時間の増加が認められた。また、総睡眠時間におけるレム睡眠時間の割合に影響は認められなかった。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1第III相臨床試験(国際共同303試験)国際共同303試験は、不眠症患者(949例、うち日本人161例。成人[18~64歳]687例、高齢者[65歳以上]262例)を対象とした、無作為化、二重盲検、並行群間試験であり、プラセボを対照とした6ヵ月間の投与第1期、その後の全ての被験者が本剤を服薬する6ヵ月間の投与第2期から構成された。投与第1期において、睡眠日誌を用いて主観的に評価した睡眠潜時、睡眠効率及び中途覚醒時間は、それぞれ、表2、表3及び表4の通りであり、本剤5mg及び10mg投与時ではプラセボ投与時と比較して、投与6ヵ月時(主要評価時点)において統計学的な有意差が認められた。安全性解析対象症例のうち、本剤が投与された884例(日本人155例を含む)中249例(28.2%)に副作用が認められた。主な副作用は、傾眠95例(10.7%)、頭痛37例(4.2%)、倦怠感27例(3.1%)等であった。表2主観評価による睡眠潜時(国際共同303試験)--------------------------表開始--------------------------評価時期プラセボ群318例本剤5mg群316例本剤10mg群315例ベースライン中央値(分)55.8653.5755.71最初の7日(夜)ベースラインからの変化中央値(分)-3.00-11.00-12.21最小二乗幾何平均値の比*0.9310.7280.701プラセボとの比**[95%信頼区間]-0.781[0.725、0.842]0.752[0.698、0.811]投与1ヵ月時ベースラインからの変化中央値(分)-7.14-13.71-19.86最小二乗幾何平均値の比*0.7860.6370.605最小二乗幾何平均値の比**[95%信頼区間]-0.810[0.735、0.893]0.770[0.698、0.848]投与6ヵ月時ベースラインからの変化中央値(分)-11.43-21.81-28.21最小二乗幾何平均値の比*0.6180.4530.433最小二乗幾何平均値の比**[95%信頼区間]-0.732[0.636、0.843]0.701[0.607、0.810]*評価時期/ベースライン**最小二乗幾何平均値の比(本剤/プラセボ)--------------------------表終了--------------------------表3主観評価による睡眠効率(国際共同303試験)--------------------------表開始--------------------------評価時期プラセボ群318例本剤5mg群316例本剤10mg群315例ベースライン平均値(%)61.3463.1462.03最初の7日(夜)ベースラインからの変化量最小二乗平均値(%)2.0976.3967.889プラセボとの差*(%)[95%信頼区間]-4.299[2.638、5.961]5.793[4.133、7.452]投与1ヵ月時ベースラインからの変化量最小二乗平均値(%)5.5367.7639.151プラセボとの差*(%)[95%信頼区間]-2.227[0.307、4.146]3.615[1.635、5.595]投与6ヵ月時ベースラインからの変化量最小二乗平均値(%)9.64014.18914.307プラセボとの差*(%)[95%信頼区間]-4.549[2.236、6.861]4.667[2.373、6.960]*最小二乗平均値の差(本剤-プラセボ)--------------------------表終了--------------------------表4主観評価による中途覚醒時間(国際共同303試験)--------------------------表開始--------------------------評価時期プラセボ群318例本剤5mg群316例本剤10mg群315例ベースライン平均値(分)132.49132.77136.83最初の7日(夜)ベースラインからの変化量最小二乗平均値(分)-4.770-19.098-21.489プラセボとの差*(分)[95%信頼区間]--14.328[-21.411、-7.245]-16.720[-23.813、-9.626]投与1ヵ月時ベースラインからの変化量最小二乗平均値(分)-17.178-22.692-24.183プラセボとの差*(分)[95%信頼区間]--5.514[-13.568、2.540]-7.005[-15.098、1.088]投与6ヵ月時ベースラインからの変化量最小二乗平均値(分)-29.276-46.750-41.947プラセボとの差*(分)[95%信頼区間]--17.474[-27.306、-7.643]-12.671[-22.378、-2.964]*最小二乗平均値の差(本剤-プラセボ)--------------------------表終了--------------------------17.1.2臨床薬理試験(1)自動車運転能力に対する影響(106試験)健康成人男女24例(うち、日本人1例。年齢中央値49歳)及び健康高齢者男女24例(年齢中央値67歳)を対象に、本剤5又は10mgを就寝前に投与し、翌朝(投与約9時間後)の自動車運転能力に対する影響について検討した。本剤5又は10mgの単回投与及び8日間反復投与において、10mg投与時では5mg投与時より運転能力の軽微な低下が認められたものの、健康成人及び健康高齢者いずれにおいても、プラセボと比較して本剤で統計学的に有意な運転能力に対する影響は認められなかった。(2)夜間及び翌朝の平衡機能及び認知機能等に対する影響(108試験)(304試験)健康被験者(55歳以上)に本剤5又は10mgを就寝前に投与し、夜間起床時(本剤投与約4時間後)及び翌朝起床時(本剤投与約8時間後)における平衡機能及び認知機能(注意力、記憶力)等に対する影響を検討した。投与4時間後には、本剤5及び10mgでプラセボと比較してふらつきの増加が、10mgでプラセボと比較して注意力及び記憶力の低下が認められた。また、不眠症患者(55歳以上)に本剤5又は10mgを就寝前に投与したとき、翌朝起床時(本剤投与約8時間後)に、本剤5及び10mgでプラセボと比較して注意力の低下が認められた(外国人データ)。(3)呼吸機能への影響(102試験)健康成人及び健康高齢者に本剤10又は25mg注)を投与したとき、睡眠時SpO2に対する影響はプラセボと同程度であった。軽度閉塞性睡眠時無呼吸患者に本剤10mgを単回及び反復投与したとき、無呼吸低呼吸指数はプラセボと同程度であった(外国人データ)。[9.1.3参照](4)薬物乱用に対する影響(103試験)健康成人の薬物乱用経験者(39例)に本剤10、20注)又は30mg注)を投与したとき、本剤の薬物嗜好性及びその他の乱用傾向に関する主観的評価は、プラセボより高く、ゾルピデム30mg及びスボレキサント40mgと同程度であった(外国人データ)。注)本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはレンボレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。」である。17.3その他17.3.1呼吸機能への影響(米国製造販売後臨床試験)中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸患者33例を対象に本剤10mgを8日間連続投与したとき、8日目における夜間睡眠時の無呼吸低呼吸指数はプラセボと比較して同程度であった。また、中等度から重度(1秒率(FEV1%)≦70%かつ30%≦対標準1秒量(%FEV1)<80%)の慢性閉塞性肺疾患患者30例を対象に本剤10mgを8日間連続投与したとき、プラセボと比較して8日目における睡眠中のSpO2低下は認められなかった(外国人データ)。[9.1.4参照]