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ジスバルカプセル４０ｍｇ
| 一般名 | バルベナジントシル酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 1190031M1028 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・４０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 2297.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
遅発性ジスキネジア。（効能又は効果に関連する注意）遅発性ジスキネジアと診断された患者（米国精神医学会の「精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）」及び米国精神医学会の「統合失調症治療ガイドライン」の最新版を参考にすること）に使用すること（ＤＳＭ；ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ）。
用法・用量
通常、成人にはバルベナジンとして１日１回４０ｍｇを経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回８０ｍｇを超えないこととする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１日１回４０ｍｇを１週間以上投与し、忍容性が確認され、効果不十分な場合にのみ増量を検討すること（また、本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること）。７．２．次の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、ＱＴ延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤４０ｍｇを１日１回投与とし、増量を行わないこと〔８．３、９．１．１、９．３．１、１０．２、１６．６．１、１６．６．３、１６．７．１、１７．３．１参照〕［１）遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）、２）中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラス：Ｂ又はＣ）、３）強いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤使用中（パロキセチン、キニジン等）の患者、４）強いＣＹＰ３Ａ阻害剤使用中（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）の患者］。７．３．中程度以上のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤使用中と中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤使用中（中程度以上のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤の両方を使用中）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、過度なＱＴ延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤との併用は避けること。遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明しており中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤使用中の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、過度なＱＴ延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤との併用は避けること〔９．１．１、１０．２、１６．７．１、１７．３．１参照〕。７．４．空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してバルベナジンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、食後に本剤を投与している患者に本剤を増量する際には、用量調整の前後で食事条件の変更は行わないこと〔１６．２．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．先天性ＱＴ延長症候群又はＴｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓの既往のある患者［ＱＴ間隔の過度な延長、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）を起こすおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬の長期使用に関連して発現するとされているため、原因薬剤の減量又は中止を検討すること（ただし、原因薬剤を減量又は中止した場合に、精神症状の増悪や再発に繋がるおそれがあるため、慎重に判断すること）。８．２．傾眠、鎮静等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔１１．１．１参照〕。８．３．活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、次の患者では、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること〔７．２、９．１．１、９．１．２、９．３．１、１０．２、１６．６．１、１６．６．３、１６．７．１、１７．３．１参照〕。・遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ＱＴ延長を起こしやすい患者（著明な徐脈等の不整脈又はその既往のある患者、うっ血性心不全の患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症のある患者）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラス：Ｂ又はＣ）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・強いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤使用中（パロキセチン、キニジン等）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・強いＣＹＰ３Ａ阻害剤使用中（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤使用中と中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤使用中（弱いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤の両方を使用中）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤使用中の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。８．４．患者及びその家族等にうつ病や不安等の精神症状の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うように指導すること。８．５．うつ病や不安等の精神症状があらわれることがあるので、本剤投与中及び投与終了後一定期間は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。うつ病や不安等の精神症状に関連する症状があらわれた場合には、本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。８．６．うつ症状を呈する患者は、希死念慮、自殺企図のおそれがあるので、投与開始早期及び投与量を変更する際には、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔９．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者：活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある〔７．２、７．３、８．３、１６．６．３参照〕。９．１．２．ＱＴ延長を起こしやすい患者（著明な徐脈等の不整脈又はその既往のある患者、うっ血性心不全の患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症のある患者）：ＱＴ延長があらわれるおそれがある〔８．３、１７．３．１参照〕。９．１．３．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある〔８．６参照〕。９．１．４．脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群が起こりやすい〔１１．１．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラス：Ｂ又はＣ）：バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある〔７．２、８．３、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいてバルベナジン及びその代謝物の胎盤通過性が認められている。また、ラットにおいて、臨床曝露量を下回る用量で母動物体重増加抑制及び母動物摂餌量減少、並びに生存出生仔数減少が認められており、加えて、ウサギにおいて、臨床曝露量を下回る用量で母動物の体重増加抑制及び摂餌量の減少に伴う、胎仔骨化遅延及び胎仔体重減少が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットにおいて、バルベナジン及びその代謝物の乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤の未変化体（バルベナジン）はＣＹＰ３Ａで主に代謝され、活性代謝物は主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａで代謝される。バルベナジンはＰ－ｇｐを阻害する〔１６．４．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．モノアミン酸化酵素阻害剤＜ＭＡＯ阻害剤＞（セレギリン、ラサギリン、サフィナミド）［本剤の作用が減弱する可能性がある（本剤とＭＡＯ阻害剤を併用すると、シナプス中のモノアミン神経伝達物質の濃度が上昇する可能性がある）］。２）．テトラベナジン［相互に作用を増強することがあるため併用は推奨されない、併用する場合は観察を十分に行い、副作用の発現に注意すること（本剤と類似した作用機序を有する）］。３）．中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）〔７．２、７．３、８．３、１６．７．１参照〕［併用により、本剤の作用が増強することで副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する場合には本剤の増量はしないこと（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。４）．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（パロキセチン、キニジン、ダコミチニブ等）〔７．２、７．３、８．３、１６．７．１参照〕［併用により、本剤の作用が増強することで副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、強いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を併用する場合には本剤の増量はしないこと（併用薬剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。５）．中程度以上のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．７．１参照〕［併用により、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が低下するおそれがある）］。６）．Ｐ－ｇｐの基質薬剤（ジゴキシン、アリスキレン、ダビガトラン等）〔１６．７．２参照〕［本剤との併用により、副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、副作用の発現に注意すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、併用薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。７）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤〔８．３、１７．３．１参照〕［ＱＴ延長を起こすおそれがあるため、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること（併用によりＱＴ延長作用が増強するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内臨床試験において、本剤を投与された２４９例中８例（本剤４０ｍｇ群３例、本剤８０ｍｇ群５例）に死亡が報告された。このうち７例は本剤との関連性が否定されているが、本剤４０ｍｇ群１例の死亡は、原因不明であり、本剤との関連性が否定されていない。（保険給付上の注意）本製剤の効能・効果に関連する注意において「遅発性ジスキネジアと診断された患者に使用すること」とされていることから、遅発性ジスキネジアの診断及び治療に精通した医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例に使用すること（保医発０５２４第３号：令和４年５月２４日付）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．傾眠、鎮静：傾眠（１６．９％）、鎮静（１．２％）があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．２．重篤な過敏症：重篤な発疹（０．４％）、蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。１１．１．３．錐体外路障害：流涎過多（１１．２％）、振戦（７．２％）、アカシジア（６．８％）、パーキンソニズム（２．４％）、錐体外路障害（２．０％）、運動緩慢（１．２％）、落ち着きのなさ、姿勢異常（いずれも０．８％）、ジストニア、表情減少、筋固縮、筋骨格硬直、歩行障害、突進性歩行、運動障害（いずれも０．４％）等があらわれることがある。１１．１．４．悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）〔９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（１％以上５％未満）遅発性ジスキネジアの悪化、不眠症、浮動性めまい、統合失調症悪化、うつ病悪化、抑うつ状態、不安、（１％未満）頭痛、感覚鈍麻、感情平板化、自殺念慮、自殺企図、双極性障害悪化、脱抑制、激越、軽躁、無為、大うつ病悪化、異常行動、注意力障害、構語障害、痙攣発作、協調運動異常、意識消失、昏迷、認知障害。２）．耳：（１％未満）回転性めまい、感音性難聴、耳鳴。３）．循環器：（１％未満）動悸、徐脈、心室性期外収縮、低血圧。４）．呼吸器：（１％未満）呼吸困難、口腔咽頭痛、咳払い。５）．消化器：（１％以上５％未満）便秘、嚥下障害、食欲減退、悪心、口渇、（１％未満）下痢、腹部不快感、口内乾燥、胃炎、食欲亢進、腹部膨満、口の感覚鈍麻。６）．肝臓：（１％以上５％未満）肝機能検査値上昇、（１％未満）肝機能異常。７）．皮膚：（１％以上５％未満）発疹、（１％未満）湿疹、蕁麻疹、皮膚水疱、紅斑性皮疹、中毒性皮疹。８）．筋骨格系：（１％未満）筋力低下、背部痛、四肢痛。９）．全身症状：（５％以上）倦怠感（７．２％）、（１％以上５％未満）体重増加、疲労、体重減少、（１％未満）無力症、薬物離脱症候群、活動性低下、異常感、不快感、末梢性浮腫。１０）．臨床検査：（１％未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、尿中ブドウ糖陽性、（頻度不明）血中プロラクチン増加。１１）．その他：（１％未満）扁桃炎、乳腺炎、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、歯ぎしり、眼瞼下垂、排尿困難、乳汁漏出症、不規則月経、挫傷、転倒、皮膚擦過傷。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序遅発性ジスキネジアの病態生理に関する詳細は不明であるが、脳内線条体におけるシナプス後のドパミン（ＤＡ）過感受性等が考えられている。バルベナジン及びその活性代謝物である［＋］‐α‐ジヒドロテトラベナジン（［＋］‐α‐ＤＨＴＢＺ）は、中枢神経系の前シナプスにおいて、モノアミン（ＤＡ等）の貯蔵及び遊離のために、細胞質からシナプス小胞へのモノアミンの取込みを制御している小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）を選択的に阻害する。その結果、遅発性ジスキネジアに対する治療効果を発揮すると考えられる。１８．２ＶＭＡＴ２阻害作用バルベナジン及びその活性代謝物である［＋］‐α‐ＤＨＴＢＺは、ヒトＶＭＡＴ２を阻害し、その作用は［＋］‐α‐ＤＨＴＢＺの方が約４５倍強かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、ラットにおいて、バルベナジン及び［＋］‐α‐ＤＨＴＢＺは、神経終末におけるＤＡ及び／又はノルエピネフリンの遊離量減少によって生じる眼瞼下垂、自発運動量減少及び血中プロラクチン値上昇を引き起こした。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検試験）遅発性ジスキネジアを有する統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害又は抑うつ障害の患者を対象に、二重盲検期では、プラセボ又はバルベナジンを１日１回６週間経口投与した。バルベナジンの投与量は、４０ｍｇ／日又は８０ｍｇ／日とし、８０ｍｇ／日を投与する場合は最初の１週間に４０ｍｇ／日を投与した後８０ｍｇ／日に増量した。継続投与期では、バルベナジンを１日１回４２週間経口投与した。バルベナジンの投与量は、４０ｍｇ／日又は８０ｍｇ／日とし、二重盲検期にバルベナジン群であった被験者は継続投与期においても同一用量を投与し、二重盲検期にプラセボであった被験者は継続投与期において４０ｍｇ／日又は８０ｍｇ／日のいずれかを投与した。また、バルベナジン８０ｍｇ／日については、４０ｍｇ／日に減量することを可能としたが、再増量は不可とした。投与６週後の異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）合計スコア（項目１～７）のベースラインからの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比較してバルベナジン４０ｍｇ群及びバルベナジン８０ｍｇ群ともに統計学的な有意差が認められた。表投与６週後のＡＩＭＳ合計スコア（項目１～７）のベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与６週後の変化量プラセボとの変化量の差ｐ値プラセボ群（ｎ＝８４）８．０±４．２－０．１［－０．８、０．５］（ｎ＝８０）－－バルベナジン４０ｍｇ群（ｎ＝８３）７．７±３．８－２．３［－３．０、－１．７］（ｎ＝６８）－２．２［－３．０、－１．３］＜０．００１バルベナジン８０ｍｇ群（ｎ＝８２）７．４±４．３－３．７［－４．４、－３．０］（ｎ＝５７）－３．６［－４．５、－２．６］＜０．００１投与前：平均値±標準偏差、投与６週後の変化量及びプラセボとの変化量の差：投与前のＡＩＭＳ合計スコアを共変量としたＭＭＲＭモデル法で算出された最小二乗平均、［］は両側９５％信頼区間、ｐ値：固定順序法（ステップ１：バルベナジン８０ｍｇ群をプラセボ群と比較、有意であればステップ２：バルベナジン４０ｍｇ群をプラセボ群と比較）で求められた多重調整後の値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また投与４８週後のＡＩＭＳ合計スコア（項目１～７）のベースラインからの平均変化量は次表のとおりであり、効果の持続性が示された。表投与４８週後のＡＩＭＳ合計スコア（項目１～７）のベースラインからの平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与４８週後の変化量バルベナジン４０ｍｇ群（ｎ＝１２５）７．９±４．１－３．７±４．２（ｎ＝６４）バルベナジン８０ｍｇ群（ｎ＝１２４）７．６±４．２－５．７±４．６（ｎ＝４９）平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から４８週後までの副作用発現頻度は、６２．７％｛バルベナジン４０ｍｇ群で５０．８％（６４／１２６例）、バルベナジン８０ｍｇ群で７４．８％（９２／１２３例）｝であった。主な副作用は、傾眠１６．９％｛バルベナジン４０ｍｇ群で１２．７％（１６／１２６例）、バルベナジン８０ｍｇ群で２１．１％（２６／１２３例）｝、流涎過多９．６％｛バルベナジン４０ｍｇ群で４．８％（６／１２６例）、バルベナジン８０ｍｇ群で１４．６％（１８／１２３例）｝、振戦７．２％｛バルベナジン４０ｍｇ群で３．２％（４／１２６例）、バルベナジン８０ｍｇ群で１１．４％（１４／１２３例）｝であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人（ｎ＝４８）を対象にバルベナジン１６０ｍｇを絶食下で単回経口投与したときのＱＴ間隔を測定した。投与後８時間において、ＱＴｃＦ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法による心拍数補正ＱＴ間隔）のベースラインからの変化量のプラセボとの差が最大となり、平均値（及び９０％信頼区間上限値）は８．９６ｍｓｅｃ（１１．１）であった（外国人データ）。［７．２、７．３、８．３、９．１．２、１０．２参照］注）本剤の承認最大用量は８０ｍｇである。