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クービビック錠５０ｍｇ
| 一般名 | ダリドレキサント塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190033F2024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 90.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
不眠症。
用法・用量
通常、成人にはダリドレキサントとして１日１回５０ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、患者の状態に応じて１日１回２５ｍｇを投与することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。７．２．入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤の食事と同時又は食直後の服用は避けること。食後投与では、空腹時投与に比べ、本剤の投与直後の血漿中濃度低下することがある〔１６．２．１参照〕。７．３．中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞を有する患者では、本剤の血漿中濃度が上昇するため、１日１回２５ｍｇとし、慎重に投与すること〔９．３．２、１６．６．３参照〕。７．４．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合は、本剤の血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察した上で、本剤投与の可否を判断すること（なお、投与する場合は、１日１回２５ｍｇとし、慎重に投与すること）〔１０．２、１６．７．２参照〕。７．５．他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１、１６．６．３参照〕。２．３．イトラコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、ボリコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、リトナビル含有製剤投与中、コビシスタット含有製剤投与中、セリチニブ投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中の患者〔１０．１、１６．７．５参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔１７．３．１参照〕。８．２．症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．中等度呼吸機能障害＜閉塞性睡眠時無呼吸と中等度以下慢性閉塞性肺疾患除く＞及び重度呼吸機能障害＜閉塞性睡眠時無呼吸と中等度以下慢性閉塞性肺疾患を除く＞を有する患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．３．２参照〕。９．１．３．閉塞性睡眠時無呼吸及び慢性閉塞性肺疾患患者：長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験はない。９．１．４．脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を有する患者：本剤を投与しないこと（本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあり、また、重度の肝機能障害患者への投与経験はない）〔２．２、１６．６．３参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞を有する患者：本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある〔７．３、１６．６．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中に本剤が移行することが確認されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。（相互作用）ダリドレキサントは主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａによって代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：イトラコナゾール＜イトリゾール＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、リトナビル含有製剤＜カレトラ、ノービア、パキロビッド＞、コビシスタット含有製剤＜シムツーザ、ゲンボイヤ、プレジコビックス＞、セリチニブ＜ジカディア＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．３、１６．７．５参照〕［本剤の副作用を増強させるおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを強く阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる）］。１０．２．併用注意：１）．中枢神経抑制剤、フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等［中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがあるため、本剤又は併用薬の投与量の減量の必要性を検討したうえで慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。２）．アルコール（飲酒）〔１６．７．１０参照〕［本剤投与中の患者の飲酒に注意する必要がある（本剤及びアルコールは中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用を増強させる）］。３）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤、ジルチアゼム、ベラパミル、エリスロマイシン、フルコナゾール等〔７．４、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇し本剤の副作用が増強するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを中程度に阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる）］。４）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤、リファンピシン、フェニトイン、エファビレンツ、カルバマゼピン等〔１６．７．３参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを誘導し、本剤の血漿中濃度を減少させる）］。５）．ＣＹＰ３Ａ基質、ミダゾラム、シンバスタチン、タクロリムス等〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。６）．治療域の狭いＰ－ｇｐ基質、ジゴキシン等〔１６．７．７参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与に関する情報は少ない。臨床薬理試験において健康被験者に最大で本剤２００ｍｇを単回投与した。５０ｍｇを超える用量では、傾眠、筋力低下、睡眠時麻痺、注意力障害、疲労、頭痛及び便秘の副作用が観察された（外国人データ）。１３．２．処置過量投与時、本剤に特異的な解毒剤はない（ダリドレキサントの血漿タンパク結合率は高いため、血液透析では除去できない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２５年１１月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（３％以上）傾眠、（１～３％未満）頭痛・頭部不快感、（１％未満）浮動性めまい、睡眠時麻痺。２）．一般・全身障害：（１～３％未満）倦怠感・疲労。３）．精神障害：（１～３％未満）悪夢、（頻度不明）幻覚、異常な夢、睡眠時随伴症（夢遊症、ねごと等）。４）．胃腸障害：（１％未満）悪心。５）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（発疹、蕁麻疹等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダリドレキサントは、オレキシン神経ペプチドによるオレキシン受容体タイプ１（ＯＸ１Ｒ）及びオレキシン受容体タイプ２（ＯＸ２Ｒ）の両方の活性を抑制する、デュアルオレキシン受容体拮抗薬である。ＩｎｖｉｔｒｏにおけるダリドレキサントのヒトＯＸ１Ｒ及びヒトＯＸ２Ｒに対する見かけの平衡解離定数は、それぞれ０．４７ｎＭ及び０．９３ｎＭであった。１８．２睡眠障害に対する作用ダリドレキサントは、ラット及びイヌにおいてノンレム睡眠及びレム睡眠時間をともに増加することで、全体の睡眠時間を増加させた。また、ダリドレキサントは、ラットにおいて睡眠構造を変えることなく、用量依存的に持続入眠潜時を短縮した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験精神疾患の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ‐５）の基準により不眠症患者と診断された成人患者（２０～８３歳）４８９名（うち６５歳以上の高齢者を３０．１％［１４７／４８９名］含む）を対象にダリドレキサント又はプラセボを１日１回就寝前に４週間投与した。主要評価項目は二つ設定した。一つ目の主要評価項目は睡眠日誌を用いて調査したダリドレキサント５０ｍｇ群の主観的総睡眠時間（ｓＴＳＴ）のベースラインから４週間後への変化であった。ｓＴＳＴ（平均値±標準偏差）はプラセボ群では１９．６９±３６．９９分延長したのに対し、ダリドレキサント５０ｍｇ群では４１．０１±４９．１９分延長し、ダリドレキサント５０ｍｇ群において統計学的に有意な延長を認めた（プラセボ群ｖｓ．ダリドレキサント５０ｍｇ群の差（最小二乗平均値、９５％信頼区間）は２０．３０（１１．３９～２９．２０）：ｐ＜０．００１）。主観的総睡眠時間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期項目プラセボ群（Ｎ＝１６３）＊＊２５ｍｇ群（Ｎ＝１６３）＊＊５０ｍｇ群（Ｎ＝１６２）＊＊ベースライン平均値（分）３１７．８２３１４．３７３１４．８６４週平均値（分）３３７．３１３４４．３２３５５．０７ベースラインからの変化（分）１９．６９２９．２７４１．０１プラセボとの差（分）＊－９．２３２０．３０＊：最小二乗平均値、＊＊：有効性評価例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－もう一つの主要評価項目は、睡眠日誌を用いて調査したダリドレキサント５０ｍｇ群の主観的睡眠潜時（ｓＬＳＯ）のベースラインから４週間後への変化であり、ｓＬＳＯ（平均値±標準偏差）はプラセボ群では５．５６±２６．２２分短縮したのに対し、ダリドレキサント５０ｍｇ群では１６．８１±２８．３８分短縮し、ダリドレキサント５０ｍｇ群において統計学的に有意な短縮を認めた（プラセボ群ｖｓ．ダリドレキサント５０ｍｇ群の差（最小二乗平均値、９５％信頼区間）は－１０．６６（－１５．７８～－５．５４）：ｐ＜０．００１）。主観的睡眠潜時－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期項目プラセボ群（Ｎ＝１６３）＊＊２５ｍｇ群（Ｎ＝１６３）＊＊５０ｍｇ群（Ｎ＝１６２）＊＊ベースライン平均値（分）５３．３５５３．０５５４．０３４週平均値（分）４７．５９４０．８３３７．８９ベースラインからの変化（分）－５．５６－１２．９５－１６．８１プラセボとの差（分）＊－－７．１６－１０．６６＊：最小二乗平均値、＊＊：有効性評価例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現頻度は、プラセボ群が８．５％（１４／１６４名）及びダリドレキサント２５ｍｇ群が７．４％（１２／１６３名）、ダリドレキサント５０ｍｇ群が１１．１％（１８／１６２名）であった。ダリドレキサント投与群の１％以上の患者で発現した副作用は、傾眠がプラセボ群で１．８％（３／１６４名）、ダリドレキサント２５ｍｇ群で３．７％（６／１６３名）及びダリドレキサント５０ｍｇ群で６．８％（１１／１６２名）、浮動性めまいがプラセボ群で０．６％（１／１６４名）、ダリドレキサント２５ｍｇ群で０％（０／１６３名）及びダリドレキサント５０ｍｇ群で１．９％（３／１６２名）であった。１７．３その他１７．３．１自動車運転能力に対する影響高齢者を含む健康成人男女６０名にダリドレキサント５０ｍｇ又は１００ｍｇ注）を１日１回４日間就寝前に投与し、１日目及び４日目の投与９時間後（それぞれ２日目及び５日目の朝）に、自動車運転シミュレーターを用いて自動車の横方向位置の中心からのずれを連続測定し、その標準偏差（ＳＤＬＰ）を算出した。ＳＤＬＰのプラセボ群との差の平均値（９７．５％信頼区間）は２日目において５０ｍｇ群が２．１９（０．４６～３．９３）ｃｍ及び１００ｍｇ群が４．４３（２．７２～６．１５）ｃｍであり、両群とも信頼区間の上限は閾値†として設定した２．６ｃｍを超えた。一方、５日目において５０ｍｇ群が０．２６（－１．０８～１．５９）ｃｍ及び１００ｍｇ群が０．９４（－０．４０～２．２７）ｃｍであり、いずれも信頼区間の上限は閾値†を下回った（外国人データ）。［８．１参照］注）本剤の承認用量は５０ｍｇまでである。†：閾値：血中アルコール濃度が０．０５％の際に得られるＳＤＬＰの値１７．３．２呼吸機能への影響中等度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者男女２８名にダリドレキサント５０ｍｇ又はプラセボを１日１回夜間に５日間反復投与中の５日目の就寝中に測定した酸素飽和度（ＳｐＯ２）の平均値（９５％信頼区間）はプラセボ群が９１．５５（９０．８６～９２．２５）に対しダリドレキサント５０ｍｇ群が９１．７７（９１．０３～９２．５１）であり、ダリドレキサントによる影響はなかった（外国人データ）。軽度から中等度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）患者２８名にダリドレキサント５０ｍｇを１日１回５日間夜間に投与した際の５日目の就寝中に測定した無呼吸／低呼吸指数（ＡＨＩ）†の平均値（９５％信頼区間）はプラセボ群が１４．２３（１１．０６～１７．４０）回／時間に対しダリドレキサント５０ｍｇ群が１５．１１（１１．９７～１８．２４）回／時間であり、ダリドレキサントによる影響はなかった（外国人データ）。重度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）患者男女１６名にダリドレキサント５０ｍｇ又はプラセボを１日１回夜間に５日間反復投与中の５日目の就寝中の無呼吸／低呼吸指数（ＡＨＩ）†の平均値（９５％信頼区間）はプラセボ群が４７．９０（４０．９２～５４．８９）回／時間に対しダリドレキサント５０ｍｇ群が４４．１６（３７．４１～５０．９２）回／時間であり、ダリドレキサントによる影響はなかった（外国人データ）。［９．１．２参照］†：無呼吸／低呼吸指数：就寝中の無呼吸又は低呼吸の回数を総睡眠時間（分）で除して６０を乗じた値１７．３．３薬物乱用の可能性レクリエーションドラッグを使用している健康成人男女７１名にダリドレキサント５０ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇ注）を単回投与した際の薬物嗜好度の視覚的アナログスケールを用いた評価では、陽性対照のスボレキサント１５０ｍｇ及びゾルピデム３０ｍｇでのスコア±標準誤差がそれぞれ８０．７±１．８８及び７９．９±１．８１であったのに対し、ダリドレキサントの５０ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇではそれぞれ７３．２±２．１１、７９．１±２．０７及び８１．３±１．７９であり、５０ｍｇでは陽性対照に比べ有意に低かった（外国人データ）。注）本剤の承認用量は５０ｍｇまでである。１７．３．４夜間の安全性健康成人３６名にそれぞれプラセボ、ダリドレキサント２５ｍｇ及び５０ｍｇを就寝前に単回投与し、投与４時間後の夜中に姿勢安定性†を評価した（クロスオーバー試験）。重心動揺はダリドレキサント２５ｍｇ及び５０ｍｇ群ではプラセボ群に比べて用量依存的な増加が見られた（外国人データ）。†：姿勢安定性：重心動揺計を用いて被験者の重心の揺れを２分間測定し、積分した値（ｍｍ）