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エダラボン点滴静注３０ｍｇ「ＤＳＥＰ」
| 一般名 | エダラボン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1190401A1031 |
| 剤型・規格 | 液剤・３０ｍｇ２０ｍＬ１管 |
| 薬価 | 2206.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善。
用法・用量
通常、成人に１回１管（エダラボンとして３０ｍｇ）を適当量の生理食塩液等で用時希釈し、３０分かけて１日朝夕２回の点滴静注を行う。発症後２４時間以内に投与を開始し、投与期間は１４日以内とする。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、本剤に関する十分な知識及び脳梗塞の治療経験を持つ医師との連携のもとで行うこと。８．２．投与に際しては、患者又はそれに代わり得る適切な者に対して、本剤の副作用等について十分な説明を行うこと。８．３．急性腎障害増悪又は腎機能障害増悪、重篤な肝障害、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があらわれ、致命的経過をたどることがある（これらの症例では、腎機能障害、肝機能障害、血液障害等を同時に発現する重篤な症例が報告されている）。８．３．１．検査値の急激な悪化は、投与開始初期に発現することが多いので、投与前又は投与開始後速やかにＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＣＫ、赤血球、血小板等の腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を実施すること（本剤投与中も、腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を頻回に実施し、投与後も継続して十分な観察を行うこと）〔９．１．１－９．１．３、９．２．１、９．２．２、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１－１１．１．４、１１．１．６、１６．６．２、１６．６．３参照〕。８．３．２．投与中に感染症等の合併症を発症し、抗生物質を併用した場合には、投与継続の可否を慎重に検討し、投与を継続する場合は特に頻回に検査を実施すること（また、投与終了後も頻回の検査を実施して観察を十分に行うこと）〔９．１．２、１０．２参照〕。８．４．症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脱水のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。ＢＵＮ／クレアチニン比が高いなど脱水状態が認められた患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症のある患者：投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること（致命的経過をたどる例が多く報告されており、全身状態の悪化により急性腎障害や腎機能障害悪化を来すことがある）〔８．３．１、８．３．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．心疾患のある患者：心疾患が悪化するおそれがある（また、腎機能障害があらわれるおそれがある）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．高度意識障害（ＪａｐａｎＣｏｍａＳｃａｌｅ１００以上：刺激しても覚醒しない）のある患者：投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること（致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：投与しないこと（腎機能障害が悪化するおそれがある）〔２．１、８．３．１参照〕。９．２．２．腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。特に投与前のＢＵＮ／クレアチニン比が高い患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１、１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．３．１、１６．６．３参照〕。（妊婦）投与しないことが望ましい。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において本剤の乳汁移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用があらわれた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと（一般に高齢者では生理機能が低下しており、致命的経過をたどる例が多く報告されている）。（相互作用）１０．２．併用注意：抗生物質（セファゾリンナトリウム、セフォチアム塩酸塩、ピペラシリンナトリウム等）〔８．３．２参照〕［腎機能障害が増悪するおそれがあるので、併用する場合には頻回に腎機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと（機序は不明であるが、本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎排泄型の抗生物質との併用により、腎臓への負担が増強する可能性が考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は原則として生理食塩液で希釈すること。各種糖を含む輸液と混合すると、その後エダラボンの濃度低下を来すことがある。１４．１．２．抗痙攣薬の注射液（ジアゼパム注射液、フェニトインナトリウム注射液等）と混合しないこと（白濁することがある）。１４．１．３．カンレノ酸カリウムと混合しないこと（白濁することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．高カロリー輸液、アミノ酸製剤との混合又は同一経路からの点滴はしないこと（混合すると、その後エダラボンの濃度低下を来すことがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤投与中あるいは投与後に、脳塞栓再発又は脳内出血が認められたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報２４時間持続静注によるイヌ２８日間投与毒性試験において、６０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、イヌ３９週間反復経口投与毒性試験において、１００ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢動作の限定、歩行異常等の症状及び病理組織検査における末梢神経線維変性及び脊髄神経線維変性（背索神経線維変性）が観察されたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急性腎障害（０．２６％）、ネフローゼ症候群（０．０２％）：腎機能低下所見や乏尿等の症状が認められた場合には、直ちに投与を中止し、腎機能不全の治療に十分な知識と経験を有する医師との連携のもとで適切な処置を行うこと〔８．３．１、９．１．１－９．１．４、９．２．２参照〕。１１．１．２．劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．２４％）、黄疸（頻度不明）：劇症肝炎等の重篤な肝炎、著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡＬＰ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＬＤＨ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３．１参照〕。１１．１．３．血小板減少（０．０８％）、顆粒球減少（頻度不明）〔８．３．１参照〕。１１．１．４．播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（０．０８％）：播種性血管内凝固症候群を疑う血液所見や症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。１１．１．５．急性肺障害（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う急性肺障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．６．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。１１．１．７．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、腫脹、紅斑（多形滲出性紅斑等）、（頻度不明）発赤、膨疹、そう痒感。２）．血液：（０．１～５％未満）赤血球減少、白血球増多、白血球減少、ヘマトクリット値減少、ヘモグロビン減少、血小板増加、血小板減少。３）．注射部位：（０．１～５％未満）注射部発疹、注射部発赤腫脹。４）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、（０．１～５％未満）総ビリルビン値上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン尿、（頻度不明）ウロビリノーゲン陽性。５）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清尿酸上昇、血清尿酸低下、蛋白尿、血尿、（頻度不明）多尿、クレアチニン上昇。６）．消化器：（０．１～５％未満）嘔気、（頻度不明）嘔吐。７）．その他：（０．１～５％未満）発熱、血清コレステロール上昇、血清コレステロール低下、トリグリセライド上昇、血清総蛋白減少、ＣＫ上昇、ＣＫ低下、血清カリウム低下、尿中ブドウ糖陽性、熱感、血圧上昇、血清カルシウム低下、（頻度不明）血清カリウム上昇、頭痛。発現頻度は、製造販売後調査の結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）等のフリーラジカルが虚血に伴う脳血管障害の主要な１因子であることは数多く報告されており、虚血ないし虚血－再開通時にはアラキドン酸代謝系の異常亢進等によりフリーラジカルの産生が増加する。このフリーラジカルは細胞膜脂質の不飽和脂肪酸を過酸化することにより細胞膜傷害ひいては脳機能障害を引き起こす。エダラボンは、フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳細胞（血管内皮細胞・神経細胞）の酸化的傷害を抑制する。すなわち、脳梗塞急性期に対しては、脳浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の進展（増悪）を抑制することにより脳保護作用を示す。１８．２脳梗塞急性期に対する作用１８．２．１脳神経保護作用ＮＡＡ（Ｎ‐ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔａｔｅ）は特異的生存神経細胞マーカーであり、脳梗塞発症直後より減少し２４時間以降傷害組織ではほとんど観察されなくなるとされる。脳梗塞急性期患者にエダラボンを投与し、１Ｈ‐ＭＲＳ（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により測定したところ、梗塞巣中心部のＮＡＡは、第２８病日においてコントロール群に比し有意に保持されていた。１８．２．２梗塞周辺領域血流量低下に対する抑制作用脳梗塞急性期患者８例にエダラボンを投与し、１３３Ｘｅ‐ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層法）により局所脳血流量を測定したところ、機能予後（ｍｏｄｉｆｉｅｄＲａｎｋｉｎＳｃａｌｅ）の良好例５例では、梗塞周辺領域の局所脳血流量低下に対して抑制作用が認められた。１８．３脳虚血モデルに対する脳保護作用１８．３．１脳浮腫及び脳梗塞抑制作用、神経症候軽減作用虚血性脳血管障害モデル（ラット）において、虚血後若しくは虚血再開通後の静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）は、脳浮腫及び脳梗塞の進展を抑制し、随伴する神経症候を軽減した。１８．３．２遅発性神経細胞死抑制作用前脳虚血再開通モデル（ラット）において、再開通直後の静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）は、遅発性神経細胞死を抑制した。１８．４フリーラジカル消去作用１８．４．１フリーラジカル消去作用及び脂質過酸化抑制作用エダラボンは、ヒドロキシルラジカル消去作用を示した。また、ヒドロキシルラジカルによるリノール酸の過酸化及び脳ホモジネートの脂質過酸化を濃度依存的に抑制した。更に、水溶性及び脂溶性ペルオキシルラジカルによる人工リン脂質膜リポソームの脂質過酸化を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．４．２脳虚血モデルに対するフリーラジカル消去作用ラット脳虚血モデルに対し脳保護作用を示した用量（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与は、虚血周辺部位及び虚血再開通部位におけるヒドロキシルラジカルの増加を抑制した。１８．４．３フリーラジカルによる血管内皮細胞傷害に対する抑制作用１μＭから１５‐ＨＰＥＴＥ（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃａｃｉｄ）による培養血管内皮細胞傷害を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験発症後７２時間以内の脳梗塞急性期患者※１を対象にエダラボン３０ｍｇ又はプラセボを１日２回１４日間投与した、プラセボ対照の二重盲検群間比較試験において、エダラボン群は神経症候、日常生活動作障害の改善を示した。最終全般改善度における改善率の差は３２．８％（９５％信頼区間：２０．３～４５．３％）であり、順位和検定でエダラボン群とプラセボ群の間に有意な差が認められた。この内、発症後２４時間以内に投与を開始した患者においては、最終全般改善度における改善率の差は４８．２％（９５％信頼区間：２６．６～６９．７％）であった。全症例及び発症後２４時間で層別した最終全般改善度（改善以上）は表１のとおりである。表１最終全般改善度で改善以上であった患者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エダラボン群プラセボ群全症例発症後７２時間以内に投与を開始６４．８％（８１例／１２５例）３２．０％（４０例／１２５例）発症後２４時間以内に投与を開始７３．８％（３１例／４２例）２５．６％（１０例／３９例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、全症例における３ヵ月以内の退院日（入院中の場合は３ヵ月後）に評価した機能予後（ｍｏｄｉｆｉｅｄＲａｎｋｉｎＳｃａｌｅ）に関し、エダラボン群とプラセボ群の間に順位和検定で有意な差が認められ、「全く症状なし」の率においてエダラボン群がプラセボ群を上回った（エダラボン群：２２．３％（２７例／１２１例）、プラセボ群：１０．０％（１２例／１２０例））。この内、発症後２４時間以内に投与を開始した患者において、「全く症状なし」の率はエダラボン群：３４．１％（１４例／４１例）、プラセボ群：２．９％（１例／３５例）であった。副作用発現頻度はエダラボン群で７．２％（９／１２５例）及びプラセボ群で１１．２％（１４／１２５例）であった。エダラボン群の主な副作用は、発疹１．６％（２／１２５例）、肝機能障害３．２％（４／１２５例）であった。なお、両群とも基礎治療として濃グリセリン・果糖を原則併用している。１７．１．２国内臨床試験承認時までの全臨床試験における１回３０ｍｇ投与症例の全般改善度の改善率（改善以上）は、発症後７２時間以内の患者※１においては６５．９％（１７８例／２７０例）であったが、発症後２４時間以内の患者においては７０．３％（７１例／１０１例）と効果はより顕著であった。※１開発時の臨床試験は主として発症後７２時間以内の脳梗塞急性期患者を対象に実施された。この全症例を対象にした解析において有効性が認められたが、層別解析の結果、発症後２４時間以内に投与を開始した症例において効果がより顕著であったため、承認された用法及び用量においては「発症後２４時間以内に投与を開始」と設定された。注）本剤の承認された用法及び用量の抜粋：発症後２４時間以内に投与を開始し、投与期間は１４日以内とする。