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ケシンプタ皮下注２０ｍｇペン
| 一般名 | オファツムマブ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 1190405G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・２０ｍｇ０．４ｍＬ１キット |
| 薬価 | 230860.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
次記患者における再発予防及び身体的障害の進行抑制：再発寛解型多発性硬化症における再発予防及び再発寛解型多発性硬化症における身体的障害の進行抑制。疾患活動性を有する二次性進行型多発性硬化症における再発予防及び疾患活動性を有する二次性進行型多発性硬化症における身体的障害の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．臨床試験に組み入れられた患者における再発又はＭＲＩ画像所見に基づく疾患活動性も参考に、投与対象を選択すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはオファツムマブ（遺伝子組換え）として１回２０ｍｇを初回、１週後、２週後、４週後に皮下注射し、以降は４週間隔で皮下注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与予定日に本剤を投与できなかった場合は、できるだけ速やかに投与し、その後は「６．用法及び用量」に規定された投与間隔で投与すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．慢性リンパ性白血病の治療のためにオファツムマブを点滴静注したＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化により肝不全に至り死亡した例が報告されている〔８．１、９．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれるおそれがあるので、本剤投与に先立ってＢ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔１．１、９．１．１参照〕。８．２．本剤投与により免疫グロブリン濃度低下、並びに白血球減少、好中球減少及びリンパ球減少があらわれ、これに伴い感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．本剤投与によりＢ細胞数減少し、本剤投与中止後も長期間にわたりＢ細胞数の低下が持続するため、本剤投与中止後においても、免疫抑制作用により細菌やウイルス等による感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、１１．１．１、１６．８．１参照〕。８．４．本剤の投与後に注射に伴う全身反応（発熱、頭痛、筋肉痛、悪寒、疲労等）があらわれることがある（臨床試験では、多くは初回投与時に認められているが、２回目以降の投与時にも認められている）。投与開始早期は注射に伴う全身反応の発現に注意するよう患者に指導すること。本剤の初回投与時には、注射に伴う全身反応を軽減させるために、必要に応じて副腎皮質ステロイド等の前投与を考慮すること〔１１．１．２参照〕。８．５．本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその介護者が理解し、確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．活動性Ｂ型肝炎患者、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：活動性Ｂ型肝炎患者では、肝炎の治療を優先すること（本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること）。Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）ではＢ型肝炎ウイルス再活性化により肝炎があらわれるおそれがある〔１．１、８．１参照〕。９．１．２．感染症のある患者：感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること（感染症が増悪するおそれがある）〔８．２、８．３、１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び本剤最終投与後６ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５．１参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルを用いた胚及び胎仔発生・拡充型出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験においてオファツムマブは胎盤を通過することが確認されており、胎仔末梢血Ｂ細胞数枯渇・乳仔末梢血Ｂ細胞数枯渇及び胎仔脾臓重量減少・乳仔脾臓重量減少、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に対する乳仔液性免疫応答低下が認められている。臨床曝露量の１６０倍（ＡＵＣを指標）で母動物（サル）において、免疫調節による感染症を起因とした乳仔早期死亡が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項、９．５．２参照〕。９．５．２．妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児においては、Ｂ細胞数の回復が確認されるまでは、生ワクチン又は弱毒生ワクチンを投与しないこと（Ｂ細胞の枯渇は、生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクを増大するおそれがあり、不活化ワクチンはＢ細胞枯渇から回復する前に投与してもよいが、十分な免疫応答が得られているか評価すること）〔９．５．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．生ワクチン、弱毒生ワクチン［生ワクチン又は弱毒生ワクチンは本剤投与開始の少なくとも４週間前までに接種し、治療中及び投与中止後にＢ細胞数が回復するまでは生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種しないことが望ましい（生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある）］。２）．不活化ワクチン［不活化ワクチンは本剤投与開始の少なくとも２週間前までに接種すること（ワクチンの効果を減弱させるおそれがある）］。３）．免疫抑制剤又は免疫調節剤（フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、ナタリズマブ等）［これらの薬剤から切り替える場合は、本剤開始時に相加的な免疫抑制作用が生じるおそれがあるので、これらの薬剤の作用持続時間及び作用機序を考慮すること（相加的に免疫系に作用するリスクがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発赤・硬結等＞には注射しないこと。１４．２．２．注射部位は腹部、大腿部又は上腕部とし、投与毎に注射部位を変えること。１４．２．３．本剤は１回使用の製剤であるため、使用済みの注射器は再使用せず廃棄すること。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．患者が家庭で保存する場合は、本剤は外箱に入れた状態で、冷蔵庫内で保存し、やむを得ず室温（３０℃以下）で保存する場合は、７日間保存可能であるが、この期間内に使用しなかった場合は、冷蔵庫に戻し７日以内に使用すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験で抗オファツムマブ抗体陽性例が報告されている。（取扱い上の注意）光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。（保管上の注意）２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症（１５．０％）：上気道感染（上咽頭炎、上気道感染、インフルエンザ）等の感染症があらわれることがある〔８．２、８．３、９．１．２参照〕。１１．１．２．注射に伴う全身反応（２０．６％）：発熱、頭痛、筋肉痛、悪寒、疲労等の注射に伴う全身反応があらわれることがある。また、アナフィラキシーを含む重度の注射に伴う全身反応が認められた場合は、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．３．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。本剤の多発性硬化症を対象とした臨床試験ではＰＭＬの報告はないが、慢性リンパ性白血病患者に対し点滴静注するオファツムマブ製剤を含む他の抗ＣＤ２０抗体製剤及び他の多発性硬化症治療薬を投与した患者においてＪＣウイルス感染によるＰＭＬが報告されている。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒、注射部位腫脹）。２）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症反応。３）．臨床検査：（５％以上）血中ＩｇＭ減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序オファツムマブはヒトＣＤ２０の細胞外小ループ及び大ループに特異的に結合し、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性によりＣＤ２０陽性Ｂ細胞及びＣＤ２０陽性Ｔ細胞を溶解させると考えられる。１８．２ヒトＣＤ２０への特異的結合作用Ｂ細胞株に発現するＣＤ２０に対して強い結合能を示し（平衡解離定数ＫＤ値１６７ｐＭ）、ＣＤ２０からの解離速度は遅かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。本薬は細胞膜に近接してＣＤ２０に結合すると考えられ、これにより優れたＣＤＣ活性を示す。１８．３ＣＤ２０陽性細胞溶解作用初代培養ヒトＢ細胞の検討から、本薬の細胞溶解作用は主としてＣＤＣ活性によるものであり、ＡＤＣＣ活性の程度は低かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。ヒトＣＤ２０をトランスフェクトしたＴ細胞株において、ＣＤ２０発現量の少ない細胞に対してもＣＤＣ活性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。カニクイザルに１ｍｇ／ｋｇを１週間隔で計３回皮下投与したとき、末梢血中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞数及びＣＤ２０陽性Ｔ細胞数が完全に抑制され、リンパ節中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞数が減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ相試験（Ｇ１３０１試験）再発を伴う多発性硬化症患者注１）（６４例、うち日本人患者３２例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。本剤２０ｍｇ（初回、１週後、２週後、４週後、以降４週間隔で投与）、又はプラセボ（本剤と同一用法）を２４週間皮下投与した（ランダム化比２：１）。主要評価項目である投与１２～２４週後のＧｄ造影Ｔ１病変数を本剤群はプラセボ群に比べ９３．６％抑制した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数Ｇｄ造影Ｔ１病変数／スキャン（９５％信頼区間）プラセボとの比較群間比（９５％信頼区間）Ｐ値プラセボ群２０１．０４１３（０．４６５、２．３３１）ＮＡＮＡ本剤群３９０．０６７（０．０２７、０．１６７）０．０６４（０．０１８、０．２３２）ｐ＜０．００１負の二項回帰モデルを用いて解析した。投与群、地域（日本、外国）、及びベースラインのＧｄ造影Ｔ１病変数を要因、Ｇｄ造影Ｔ１病変数の累積数を反応変数、ＭＲＩスキャン回数の自然対数をオフセット変数としてモデルに含めた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は、本剤群で２７．９％（１２／４３例）に認められ、主な副作用は、注射に伴う全身反応２３．３％（１０／４３例）、リンパ球減少症４．７％（２／４３例）であった。［５．１参照］注１）次のいずれにも該当する患者・ＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準（２０１０年改訂版）で多発性硬化症と診断された患者・再発寛解型多発性硬化症又は疾患活動性を有する二次性進行型多発性硬化症患者・過去２年以内に新規の神経学的異常又は既存の神経学的異常の悪化が１回以上認められ、かつ、過去１年以内に脳ＭＲＩ画像で疾患活動性（Ｇｄ造影Ｔ１病変あるいは新規又は拡大Ｔ２病変）が認められた患者１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（Ｇ２３０１試験、Ｇ２３０２試験）Ｇ２３０１試験及びＧ２３０２試験は同時期に実施された同一デザインの試験であり、再発を伴う多発性硬化症患者注２）（Ｇ２３０１試験：９２７例、Ｇ２３０２試験：９５５例）を対象とした無作為化二重盲検ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（国内未承認）対照並行群間比較試験である。本剤２０ｍｇ（初回、１週後、２週後、４週後、以降４週間隔で皮下投与）、又はｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ１４ｍｇ（１日１回経口投与）を１：１の比で割り付けた。投与期間は患者毎に異なり、終了基準を満たすまで投与を継続した。両試験の併合データの投与期間の中央値は本剤群で５９９．５日、対照群で５７６．０日であった。両試験の主要評価項目である年間再発率を本剤群は対照群に比べ、各々５０．５％及び５８．５％抑制した。予め計画した両試験の併合解析により、副次評価項目であるＥＤＳＳに基づく３ヵ月持続する障害増悪及び６ヵ月持続する障害増悪を本剤群は対照群に比べ各々３４．４％及び３２．５％抑制した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目Ｇ２３０１試験Ｇ２３０２試験本剤群Ｎ＝４６５対照群Ｎ＝４６２本剤群Ｎ＝４８１対照群Ｎ＝４７４年間再発率（抑制率）ａ）０．１１０．２２０．１００．２５５０．５％（ｐ＜０．００１）５８．５％（ｐ＜０．００１）３ヵ月持続する障害増悪を示した被験者の割合ｂ）本剤群：１０．９％、対照群：１５．０％本剤群での対照群に対する抑制率：３４．４％（ｐ＝０．００２）６ヵ月持続する障害増悪を示した被験者の割合ｂ）本剤群：８．１％、対照群：１２．０％本剤群での対照群に対する抑制率：３２．５％（ｐ＝０．０１２）Ｎ：評価例数（ＦＡＳ）ａ）負の二項回帰モデルを用いて解析した。投与群及び地域を要因、ベースラインの過去１年間の再発回数、ＥＤＳＳスコア、Ｇｄ造影Ｔ１病変数、及び年齢を共変量、被験者ごとの確定再発の累積数を反応変数、被験者ごとの試験期間（年）の自然対数をオフセット変数としてモデルに含めた。ｂ）治験実施計画書で事前に規定したとおり、Ｇ２３０１試験及びＧ２３０２試験の併合データを用いて解析した。試験を層、投与群及び地域を要因、ベースラインのＥＤＳＳを連続共変量とした層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて解析した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｇ２３０１試験での副作用は、本剤群で４４．３％（２０６／４６５例）に認められ、主な副作用は、注射に伴う全身反応１６．３％（７６／４６５例）、注射部位反応９．０％（４２／４６５例）、血中ＩｇＭ減少５．４％（２５／４６５例）であった。Ｇ２３０２試験での副作用は、本剤群で５７．８％（２７８／４８１例）で認められ、主な副作用は、注射に伴う全身反応２４．７％（１１９／４８１例）、注射部位反応１２．７％（６１／４８１例）、血中ＩｇＭ減少６．２％（３０／４８１例）であった。［５．１参照］注２）次のいずれにも該当する患者・ＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準（２０１０年改訂版）で多発性硬化症と診断された患者・再発寛解型多発性硬化症又は疾患活動性を有する二次性進行型多発性硬化症患者・過去１年以内に１回以上の再発、過去２年以内に２回以上の再発、又は過去１年以内に脳ＭＲＩ画像で疾患活動性（Ｇｄ造影Ｔ１病変あるいは新規又は拡大Ｔ２病変）が認められた患者