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ケサンラ点滴静注液３５０ｍｇ
| 一般名 | ドナネマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1190409A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・３５０ｍｇ２０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 66948.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
アルツハイマー病による軽度認知障害及びアルツハイマー病による軽度の認知症の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は、疾患の進行を完全に停止、又は疾患を治癒させるものではない。５．２．承認を受けた診断方法、例えばアミロイドＰＥＴ、脳脊髄液（ＣＳＦ）検査、又は同等の診断法によりアミロイドβ病理を示唆する所見が確認され、アルツハイマー病と診断された患者のみに本剤を使用すること。５．３．無症候でアミロイドβ病理を示唆する所見のみが確認できた者、及び中等度以降のアルツハイマー病による認知症患者に本剤を投与開始しないこと。５．４．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国際共同第３相試験で用いられた診断基準、組み入れられた患者の臨床症状スコアの範囲、試験結果等を十分に理解した上で本剤投与の適否を判断すること〔１７．１．１参照〕。５．５．Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）を用いたＰＥＴ検査の結果から軽度以上のタウ蓄積が認められると判断できない患者に対する有効性及び安全性は確立していない。本剤の投与に先立ち、アミロイドβ病理に関する検査結果、アルツハイマー病の病期、ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）を用いたＰＥＴ検査を実施した場合はその結果等を考慮した上で、本剤投与の可否を判断すること。
用法・用量
通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として１回７００ｍｇを４週間隔で３回、その後は１回１４００ｍｇを４週間隔で、少なくとも３０分かけて点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．安全性上の理由等で本剤１４００ｍｇに増量できない場合は、漫然と投与を継続しないこと。７．２．本剤投与中にアミロイドβプラークの除去が確認された場合は、その時点で本剤の投与を完了すること。アミロイドβプラークの除去が確認されない場合であっても、本剤の投与は原則として最長１８ヵ月で完了すること。１８ヵ月を超えて投与する場合は、１８ヵ月時点までの副作用の発現状況、臨床症状の推移やアミロイドβプラークの変化等を考慮し、慎重に判断すること〔７．４参照〕。７．３．アミロイドβプラークの除去は、アミロイドＰＥＴ検査又は同等の診断法により評価し、検査を実施する場合の時期は本剤投与開始後１２ヵ月を目安とすること。７．４．本剤投与中は６ヵ月毎を目安に認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による臨床症状の評価を行い、臨床症状の経過、認知症の重症度等から本剤の有効性が期待できないと考えられる場合は本剤の投与を中止すること。なお、本剤投与中に認知症の重症度が中等度以降に進行した患者に投与を継続したときの有効性は確立していない〔７．２、１７．１．１参照〕。７．５．本剤投与により、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）としてＡＲＩＡ－浮腫／ＡＲＩＡ－滲出液貯留（ＡＲＩＡ－Ｅ）もしくはＡＲＩＡ－脳微小出血・ＡＲＩＡ－脳表ヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ－Ｈ）、又は脳出血があらわれることがある〔１．２、２．２、２．３、８．２、８．２．２－８．２．４、１１．１．２参照〕。（１）．ＡＲＩＡ－ＥＭＲＩ画像上重度又は症候性のＡＲＩＡ－Ｅが認められた場合には、本剤の投与を中断又は中止すること。ＭＲＩ画像上中等度かつ無症候性のＡＲＩＡ－Ｅが認められた場合には、本剤の投与を中断すること。ＭＲＩ画像上軽度かつ無症候性のＡＲＩＡ－Ｅが認められた場合には、慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。本剤を中断し、ＡＲＩＡの症状の消失及びＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｅの消失を確認した場合には、投与の再開を検討することができる。（２）．ＡＲＩＡ－Ｈ及び脳出血ＭＲＩ画像上重度又は症候性のＡＲＩＡ－Ｈが認められた場合には、本剤の投与を中断又は中止すること。ＭＲＩ画像上中等度かつ無症候性のＡＲＩＡ－Ｈが認められた場合には、本剤の投与を中断すること。ＭＲＩ画像上軽度かつ無症候性のＡＲＩＡ－Ｈが認められた場合には、慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。本剤を中断し、ＡＲＩＡの症状の消失及びＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｈの安定化を確認した場合には、投与の再開を検討することができる。１ｃｍを超える脳出血が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。【参考】＜ＡＲＩＡの重症度分類：ＭＲＩ画像による分類＞１）．ＡＲＩＡ－Ｅ（ＭＲＩ所見）①．軽度：脳溝、皮質、又は皮質下白質の１ヵ所に限局した、５ｃｍ未満のＦｌｕｉｄＡｔｔｅｎｕａｔｅｄＩｎｖｅｒｓｉｏｎＲｅｃｏｖｅｒｙ（ＦＬＡＩＲ）高信号。②．中等度：最大径が５～１０ｃｍのＦＬＡＩＲ高信号が１ヵ所にみられる、又は１０ｃｍ未満の高信号が複数部位にみられる。③．重度：１０ｃｍを超えるＦＬＡＩＲ高信号で、脳回腫脹及び脳溝消失を伴う。１ヵ所又は複数ヵ所に独立した病変を認める。２）．ＡＲＩＡ－Ｈ（ＭＲＩ所見）①．軽度：（脳微小出血）新規が１～４個、（脳表ヘモジデリン沈着症）１ヵ所。②．中等度：（脳微小出血）新規が５～９個、（脳表ヘモジデリン沈着症）２ヵ所。③．重度：（脳微小出血）新規が１０個以上、（脳表ヘモジデリン沈着症）３ヵ所以上。＜ＡＲＩＡ及び脳出血発現時の対応＞１）．ＡＲＩＡ－Ｅ①．無症候性ａ．軽度無症候性ＡＲＩＡ－Ｅ：投与継続可能［慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること］。ｂ．中等度無症候性ＡＲＩＡ－Ｅ：画像所見消失まで投与中断［ＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｅの消失を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］。ｃ．重度無症候性ＡＲＩＡ－Ｅ：画像所見消失まで投与中断［ＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｅの消失を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］又は中止。②．症候性軽度、中等度、重度症候性ＡＲＩＡ－Ｅ：症状及び画像所見消失まで投与中断［ＡＲＩＡの症状の消失及びＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｅの消失を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］又は中止。２）．ＡＲＩＡ－Ｈ及び脳出血①．無症候性ａ．軽度無症候性ＡＲＩＡ－Ｈ：投与継続可能［慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること］。ｂ．中等度無症候性ＡＲＩＡ－Ｈ：画像所見安定化まで投与中断［ＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｈの安定化を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］。ｃ．重度無症候性ＡＲＩＡ－Ｈ：画像所見安定化まで投与中断［ＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｈの安定化を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］又は中止。ｄ．画像上１ｃｍを超える無症候性脳出血：投与中止。②．症候性ａ．軽度、中等度、重度症候性ＡＲＩＡ－Ｈ：症状消失及び画像所見安定化まで投与中断［ＡＲＩＡの症状の消失及びＭＲＩ検査でのＡＲＩＡ－Ｈの安定化を確認した場合には、投与の再開を検討することができる］又は中止。ｂ．画像上１ｃｍを超える症候性脳出血：投与中止。＜ＡＲＩＡ及び脳出血発現後のＭＲＩモニタリング＞１）．ＡＲＩＡ－Ｅ①．軽度：ＡＲＩＡ重症化の有無を確認するため、軽度ＡＲＩＡ－Ｅが無症候性で投与を継続する場合、発現から約１～２ヵ月後にＭＲＩ検査の実施を考慮する。軽度ＡＲＩＡ－Ｅが無症候性で投与を中断する場合、又は症候性の場合は、発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施し、画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。②．中等度、重度：中等度、重度ＡＲＩＡ－Ｅ発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施し、画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。２）．ＡＲＩＡ－Ｈ及び脳出血①．軽度：軽度ＡＲＩＡ－Ｈが症候性の場合、発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施し、画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。②．中等度、重度：中等度、重度ＡＲＩＡ－Ｈ発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施し、画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。③．１ｃｍを超える脳出血：画像上１ｃｍを超える脳出血発現後、臨床評価に基づき適宜ＭＲＩ検査を実施する。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与は、アミロイドＰＥＴ、ＭＲＩ等の本剤投与にあたり必要な検査及び管理が実施可能な医療施設又は当該医療施設と連携可能な医療施設において、アルツハイマー病の病態、診断、治療に関する十分な知識及び経験を有し、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師の下で、本剤の投与が適切と判断される患者のみに投与を行うこと。１．２．本剤の投与開始に先立ち、本剤投与によるＡＲＩＡの発現割合、ＡＲＩＡのリスク及びリスク管理のために必要な検査、ＡＲＩＡ発現時の対処法について患者及び家族・介護者に十分な情報を提供して説明し、同意を得てから投与すること。また、異常が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指導すること〔７．５、８．２、８．２．１－８．２．４、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．本剤投与開始前に血管原性脳浮腫が確認された患者［ＡＲＩＡのリスクが高まるおそれがある］〔７．５、８．２．１参照〕。２．３．本剤投与開始前に５個以上の脳微小出血、投与開始前に脳表ヘモジデリン沈着症又は投与開始前に１ｃｍを超える脳出血が確認された患者［ＡＲＩＡのリスクが高まるおそれがある］〔７．５、８．２．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．アナフィラキシーを含むｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるため、本剤投与終了後少なくとも３０分は患者の状態を観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．本剤はＡＲＩＡ管理に関する適切な知識を有する医師の下で使用し、投与開始前及び投与中は次の点に注意すること〔１．２、７．５、１１．１．２参照〕。８．２．１．本剤投与開始前に、最新（１年以内）のＭＲＩ画像により、ＡＲＩＡを含む異常所見の有無を確認すること〔１．２、２．２、２．３、８．２．４、８．３、１１．１．２、１７．１．１参照〕。８．２．２．ＡＲＩＡの発現は、本剤投与開始から２４週間以内に多く、重篤なＡＲＩＡの発現は投与開始から１２週間以内に多いことから、この期間は特に注意深く患者の状態を観察すること。ＡＲＩＡを示唆する症状が認められた場合には、臨床評価を行い、必要に応じてＭＲＩ検査を実施すること〔１．２、７．５、８．２．４、１１．１．２参照〕。８．２．３．ＡＲＩＡを示唆する症状が認められない場合であっても、本剤２回目の投与前、増量前（通常４回目の投与前）、及び７回目の投与前、並びにそれ以降も定期的にＭＲＩ検査を実施し、ＡＲＩＡの有無を確認すること。また、多くの重篤なＡＲＩＡは治療開始１２週以内にあらわれるので、必要に応じて本剤３回目の投与前にもＭＲＩ検査を実施することが望ましい〔１．２、７．５、８．２．４、１１．１．２参照〕。８．２．４．アポリポ蛋白Ｅ対立遺伝子４＜ＡＰＯＥε４＞ホモ接合型キャリア又はアポリポ蛋白Ｅ対立遺伝子４＜ＡＰＯＥε４＞ヘテロ接合型キャリアの患者において、ＡＲＩＡ－Ｅ、ＡＲＩＡ－Ｈ、及び重篤なＡＲＩＡ－Ｅ及び重篤なＡＲＩＡ－Ｈがより高い頻度で認められている。なお、発現頻度は、ＡＰＯＥε４（ホモ接合型）キャリアで最も高く、次にＡＰＯＥε４（ヘテロ接合型）キャリア、ＡＰＯＥε４ノンキャリアの順で高かった。ＡＰＯＥε４保因状況にかかわらず、８．２．１～８．２．３項及び１１．１．２項に規定のＭＲＩ検査を含むＡＲＩＡ管理を実施すること。アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者を対象とした本剤の国際共同第３相試験（ＡＡＣＩ試験）におけるＡＰＯＥε４ホモ接合型キャリアの割合は１６．７％であった〔１．２、７．５、８．２．１－８．２．３、１１．１．２参照〕。［ＡＡＣＩ試験におけるＡＰＯＥε４遺伝子型別のＡＲＩＡ発現頻度＊］１）．ＡＲＩＡ－Ｅ①．本剤群：ホモ接合型（Ｎ＝１４３）４１．３％（５９例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４５２）２３．２％（１０５例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５５）１５．７％（４０例）。②．プラセボ群：ホモ接合型（Ｎ＝１４６）３．４％（５例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４７４）２．１％（１０例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５０）０．８％（２例）。２）．重篤なＡＲＩＡ－Ｅ①．本剤群：ホモ接合型（Ｎ＝１４３）２．８％（４例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４５２）１．８％（８例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５５）０．４％（１例）。②．プラセボ群：ホモ接合型（Ｎ＝１４６）０．０％（０例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４７４）０．０％（０例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５０）０．０％（０例）。３）．ＡＲＩＡ－Ｈ①．本剤群：ホモ接合型（Ｎ＝１４３）５０．３％（７２例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４５２）３２．５％（１４７例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５５）１８．８％（４８例）。②．プラセボ群：ホモ接合型（Ｎ＝１４６）２０．５％（３０例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４７４）１２．９％（６１例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５０）１１．２％（２８例）。４）．重篤なＡＲＩＡ－Ｈ①．本剤群：ホモ接合型（Ｎ＝１４３）１．４％（２例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４５２）０．２％（１例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５５）０．４％（１例）。②．プラセボ群：ホモ接合型（Ｎ＝１４６）０．０％（０例）、ヘテロ接合型（Ｎ＝４７４）０．０％（０例）、ノンキャリア（Ｎ＝２５０）０．０％（０例）。＊）ＭＲＩ中央読影で認められたＡＲＩＡ及び治験担当医師により報告されたＡＲＩＡから頻度を算出した。８．３．本剤投与開始前のＭＲＩ検査で重度白質病変が認められた患者において、本剤の投与を開始した経験はない（重度の白質病変が認められた患者への本剤投与の可否は、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、慎重に判断すること）〔８．２．１参照〕。８．４．一般的に高血圧症は脳出血のリスク因子であることから、本剤投与前に高血圧の有無を確認し、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行うこと（本剤投与中は適切な血圧管理を行うこと）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない、また、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。（相互作用）１０．２．併用注意：血液凝固阻止剤（ワルファリンカリウム、ヘパリンナトリウム、アピキサバン等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩等）、血栓溶解剤（アルテプラーゼ等）［本剤との併用によりＡＲＩＡ－Ｈ又は脳出血が起こる可能性があるので、併用時にはＡＲＩＡ－Ｈ及び脳出血に注意すること（本剤の副作用としてＡＲＩＡ－Ｈの報告があり、併用によりこれらの薬剤が出血を助長する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は１回使い切りのバイアル製剤である。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。１４．１．２．調製の約３０分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくこと。１４．１．３．バイアル内の薬液に異物や変色が認められないことを確認し、異物や変色が認められる場合は使用しないこと。１４．１．４．希釈液は、生理食塩液を用いること。次に従い、本剤を必要量抜き取り、生理食塩液を含む点滴静注用バッグ又はボトルに添加して最終濃度が４～１０ｍｇ／ｍＬになるように希釈すること。１）．投与量７００ｍｇ（本剤２バイアル、合計４０ｍＬ）：生理食塩液の量３０～１３５ｍＬ。２）．投与量１４００ｍｇ（本剤４バイアル、合計８０ｍＬ）：生理食塩液の量６０～２７０ｍＬ。１４．１．５．点滴静注用バッグ又はボトルの中身をゆっくり反転させて混和し、激しく振とうしないこと。１４．１．６．調製後は、速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存を必要とする場合は、凍結を避け、冷蔵保存（２～８℃）では７２時間以内、２５℃以下での保存では１２時間以内に使用すること）。１４．２．薬剤投与時の注意本剤投与終了後は、点滴ラインを生理食塩液にてフラッシュし、全量を投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤を投与された８８％の患者で抗薬物抗体（ＡＤＡ）が認められ、その全例で中和抗体が認められた。ＡＤＡ陽性例ではＡＤＡ陰性例と比較して血清中ドナネマブ濃度が低下する傾向が認められたが、ＡＤＡの発現による本剤の有効性への明らかな影響は認められなかった。注入に伴う反応が認められたすべての患者でＡＤＡが認められた。（取扱い上の注意）２０．１．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．凍結を避けること。凍結した場合は使用しないこと。２０．３．激しく振とうしないこと。２０．４．冷蔵庫（２～８℃）で保存できない場合は２５℃以下で遮光保存し、３日以内に使用すること。（参考情報：「７．用法及び用量に関連する注意」の補足情報）＜ＡＲＩＡ及び脳出血発現時の対応とＭＲＩモニタリング＞１）．ＡＲＩＡ－Ｅの発現①．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→無症候性→画像上軽度→投与継続＊→ＡＲＩＡ重症化有無確認のため、発現から約１～２ヵ月後にＭＲＩ検査の実施を考慮。また、８．２．２／８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。②．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→無症候性→画像上中等度→投与中断→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。③．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→無症候性→画像上中等度→投与中断→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与中止。④．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→無症候性→画像上重度→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。⑤．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→無症候性→画像上重度→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与中止。⑥．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→症候性→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。⑦．ＡＲＩＡ－Ｅの発現→症候性→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状及び画像所見の消失※※→投与中止。＊）慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。無症候性で投与を中断する場合は、中等度、重度のＭＲＩモニタリングに準ずる。※）投与を中止した場合、発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施する。画像上ＡＲＩＡ－Ｅの消失が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。※※）症状及び画像所見の消失を確認した場合、投与の再開を検討することができる。２）．ＡＲＩＡ－Ｈの発現①．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→無症候性→画像上軽度→投与継続＊→８．２．２／８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。②．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→無症候性→画像上中等度→投与中断→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。③．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→無症候性→画像上中等度→投与中断→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与中止。④．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→無症候性→画像上重度→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。⑤．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→無症候性→画像上重度→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与中止。⑥．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→症候性→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与再開→ＡＲＩＡは再発することがあるため、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討。また、８．２．３項の残りのＭＲＩ検査に従う。⑦．ＡＲＩＡ－Ｈの発現→症候性→投与中断又は中止※→発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施→症状消失及び画像所見の安定化※※→投与中止。３）．画像上１ｃｍを超える脳出血→投与中止→臨床評価に基づき適宜ＭＲＩ検査を実施。＊）慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。※）投与を中止した場合、発現から約２～４ヵ月後にＭＲＩ検査を実施する。画像上ＡＲＩＡ－Ｈの安定化が確認されない場合は、追加のＭＲＩ検査を実施する。※※）症状消失及び画像所見の安定化を確認した場合、投与の再開を検討することができる。（保管上の注意）２～８℃で冷蔵保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（８．３％）、アナフィラキシー（０．４％）：アナフィラキシーを含むｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（紅斑、悪寒、悪心、嘔吐、発汗、頭痛、胸部絞扼感、呼吸困難、血圧変動等）があらわれることがあり、重症又は致命的な経過をたどるおそれがある（多くは本剤投与中又は投与終了後３０分以内に発現する）〔８．１参照〕。１１．１．２．アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）（３６．８％＊）、脳出血（０．４％＊）：ＡＲＩＡ－Ｅ（２４．０％＊）、ＡＲＩＡ－Ｈ（３１．４％＊）があらわれることがある。また、重篤なＡＲＩＡ（１．６％＊）があらわれることがあり、臨床試験において死亡に至った例が認められている。症候性ＡＲＩＡ－Ｅは６．１％＊で認められている〔１．２、７．５、８．２、８．２．１－８．２．４参照〕。（１）．ＡＲＩＡの症状としては、頭痛、錯乱、悪心、嘔吐、ふらつき、めまい、振戦、視覚障害、言語障害、認知機能悪化、意識変容、発作等がある（ＡＲＩＡを疑う症状が発現した場合にはＭＲＩ検査を実施すること）。臨床試験で認められたＡＲＩＡ－Ｅの発現から消失までの中央値は約９週間であった。（２）．ＡＲＩＡ－Ｅについては、必要に応じてコルチコステロイド等による支持療法を行うこと。ＡＲＩＡ－Ｈの症状が認められた場合にはＡＲＩＡ－Ｅも併発していることが多いため、ＡＲＩＡ－Ｅ発現時と同様、必要に応じてコルチコステロイド等による支持療法を行うこと。（３）．ＡＲＩＡは再発することがあるため、投与を再開した場合は、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なＭＲＩ検査の実施を検討すること。（４）．ＡＲＩＡ再発した患者において、本剤の投与を再開した経験は限られている。＊）ＭＲＩ中央読影で認められたＡＲＩＡ又は脳出血及び治験担当医師により報告されたＡＲＩＡ又は脳出血から頻度を算出した。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１％以上）悪心、（１％未満）嘔吐。２）．神経系障害：（１％以上）頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ドナネマブは、脳内の不溶性アミロイドβプラークにのみ存在すると考えられるＮ３ｐＧＡβ（Ｎ末端第３残基がピログルタミル化されたアミロイドβ）を標的とするヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ドナネマブは、Ｎ３ｐＧＡβに結合し、ミクログリアによる貪食作用を介したアミロイドβプラーク除去を促進すると考えられている。１８．２臨床薬理作用アルツハイマー病患者を対象とした臨床薬理試験において、ドナネマブは、アミロイドＰＥＴにより測定した脳内のアミロイドβプラークを減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＡＣＩ試験）アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者１７３６例（日本人８８例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又は本剤（最初の３回は７００ｍｇ、以降は１４００ｍｇ）を４週間隔で静脈内投与した。主な選択基準は、①～④のとおりであった。①ＭＭＳＥ注１）スコアが２０～２８である。②アミロイドＰＥＴ検査でアミロイドβプラーク沈着が認められる。③Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）を用いたＰＥＴ検査の視覚読影と定量解析を組み合わせた判定において軽度以上のタウ蓄積が認められる。④スクリーニング期の脳ＭＲＩ検査で、次に示すような所見が認められていない。・ＡＲＩＡ‐Ｅ・５ヵ所以上の脳微小出血・２ヵ所以上の脳表ヘモジデリン沈着・脳出血又は重度の白質病変ＡＡＣＩ試験では、事前に規定したＰＥＴ検査でのアミロイドβプラーク除去の基準に基づき、二重盲検下にて本剤の投与を完了した。７６週時のｉＡＤＲＳ注２）のベースラインからの変化量（主要評価項目）で評価した臨床的進行は、プラセボ群と比べて本剤群で統計学的に有意に抑制されており、抑制率は２２．３％［タウ蓄積が軽度から中等度（ＳＵＶｒ≦１．４６）及び高度（ＳＵＶｒ＞１．４６）の全体集団（以降、全体集団）］及び３５．１％（タウ蓄積が軽度から中等度の集団）であった。ベースラインから投与後７６週までの有効性の結果及びアミロイドＰＥＴセンチロイド値を表１、ＡＰＯＥε４遺伝子型別の有効性の結果を表２に示す。５２週及び７６週時に本剤群でアミロイドＰＥＴ検査での陰性に相当するアミロイドβプラーク除去を達成した割合はそれぞれ６６．１％及び７６．４％で、５２週及び７６週時に本剤の投与完了基準を満たした割合はそれぞれ４６．６％及び６９．２％であった。注１）ＭＭＳＥ（Ｍｉｎｉ‐ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）は、認知機能を評価する簡易尺度。合計スコアは０から３０の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。注２）ｉＡＤＲＳ（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）は、ＡＤＣＳ‐ｉＡＤＬ注３）及びＡＤＡＳ‐Ｃｏｇ１３注４）から算出される認知機能及び日常生活機能を評価する尺度。合計スコアは０から１４４の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。注３）ＡＤＣＳ‐ｉＡＤＬ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ‐ＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇＩｎｖｅｎｔｏｒｙ、ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌｉｔｅｍｓ）は、手段的日常生活動作（電話、買い物、家事、趣味、外出等）を評価する尺度。合計スコアは０から５９の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。注４）ＡＤＡＳ‐Ｃｏｇ１３（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ‐１３‐ｉｔｅｍＣｏｇｎｉｔｉｖｅｓｕｂｓｃａｌｅ）は、アルツハイマー病で最も典型的に障害を受ける認知機能領域の評価。合計スコアは０から８５の範囲をとり、スコア高値は障害の程度がより大きいことを示す。図１）ｉＡＤＲＳの経時的変化（最小二乗平均値±標準誤差）（全体集団）＜＜図省略＞＞図１）ｉＡＤＲＳの経時的変化（最小二乗平均値±標準誤差）（タウ蓄積が軽度から中等度の集団）＜＜図省略＞＞表１）ベースラインから投与後７６週までの有効性の結果及びアミロイドＰＥＴセンチロイド値（ＥＥＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団本剤群プラセボ群ｉＡＤＲＳａ）ベースラインｄ）１０４．５５±１３．９０（７７５例）１０３．８２±１３．８８（８２４例）投与後７６週ｄ）９６．９８±２０．８７（５８３例）９３．８２±２０．３８（６５３例）ベースラインからの変化量ｅ）－１０．１９±０．５３－１３．１１±０．５０変化量の群間差（９５％ＣＩ）ｐ値ｆ）、抑制率２．９２（１．５１、４．３３）ｐ＜０．００１、２２．３％ＣＤＲ‐ＳＢｂ）、ｃ）ベースラインｄ）３．９２±２．０６（７９４例）３．８９±２．０３（８３８例）投与後７６週ｄ）５．２５±３．２１（５９８例）５．８０±３．２２（６７２例）ベースラインからの変化量ｅ）１．７２±０．１０２．４２±０．０９変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率－０．７０（－０．９５、－０．４５）２８．９％ＡＤＣＳ‐ｉＡＤＬａ）ベースラインｄ）４７．９６±７．８５（７８０例）４７．９８±７．７０（８２６例）投与後７６週ｄ）４４．５３±１１．０６（５９１例）４３．３０±１０．６１（６６１例）ベースラインからの変化量ｅ）－４．４２±０．３２－６．１３±０．３０変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率１．７０（０．８４、２．５７）２７．８％ＡＤＡＳ‐Ｃｏｇ１３ａ）ベースラインｄ）２８．５３±８．７８（７９７例）２９．１６±８．８５（８４１例）投与後７６週ｄ）３２．７２±１２．４４（６０７例）３４．５３±１２．００（６７７例）ベースラインからの変化量ｅ）５．４６±０．２８６．７９±０．２７変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率－１．３３（－２．０９、－０．５７）１９．５％ＭＭＳＥａ）ベースラインｄ）２２．５２±３．８４（７９６例）２２．２０±３．９０（８４１例）投与後７６週ｄ）２０．７１±５．５２（６００例）１９．７９±５．５１（６７９例）ベースラインからの変化量ｅ）－２．４７±０．１４－２．９４±０．１３変化量の群間差（９５％ＣＩ）０．４７（０．１０、０．８４）アミロイドＰＥＴセンチロイド値ｂ）ベースラインｄ）１０４．０２±３４．４２（７６５例）１０１．７５±３４．３７（８１２例）投与後７６週ｄ）１４．９５±２２．８２（６１４例）１０１．７８±３５．７１（６９０例）ベースラインからの変化量ｅ）－８７．０３±０．９５－０．６７±０．９１変化量の群間差（９５％ＣＩ）－８６．３７（－８８．８７、－８３．８７）タウ蓄積が軽度から中等度の集団本剤群プラセボ群ｉＡＤＲＳａ）ベースラインｄ）１０５．９２±１３．７２（５３３例）１０５．９５±１３．４２（５６０例）投与後７６週ｄ）１０１．３１±１８．２３（４１８例）９８．８８±１７．９５（４４４例）ベースラインからの変化量ｅ）－６．０２±０．５０－９．２７±０．４９変化量の群間差（９５％ＣＩ）ｐ値ｇ）、抑制率３．２５（１．８８、４．６２）ｐ＜０．００１、３５．１％ＣＤＲ‐ＳＢｂ）ベースラインｄ）３．７２±２．０９（５４６例）３．６４±１．９９（５６９例）投与後７６週ｄ）４．６４±２．９０（４２４例）５．１３±２．９３（４５９例）ベースラインからの変化量ｅ）１．２０±０．１１１．８８±０．１０変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率－０．６７（－０．９５、－０．４０）３６．０％ＡＤＣＳ‐ｉＡＤＬａ）ベースラインｄ）４８．２０±７．８８（５３５例）４８．５６±７．７０（５６２例）投与後７６週ｄ）４６．１２±１０．２６（４２０例）４５．１０±９．８２（４５１例）ベースラインからの変化量ｅ）－２．７６±０．３４－４．５９±０．３２変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率１．８３（０．９１、２．７５）３９．９％ＡＤＡＳ‐Ｃｏｇ１３ａ）ベースラインｄ）２７．４１±８．４４（５５０例）２７．６０±８．２１（５７０例）投与後７６週ｄ）２９．７７±１０．６５（４３１例）３１．１７±１０．３７（４６０例）ベースラインからの変化量ｅ）３．１７±０．２７４．６９±０．２６変化量の群間差（９５％ＣＩ）抑制率－１．５２（－２．２５、－０．７９）３２．４％ＭＭＳＥａ）ベースラインｄ）２３．１１±３．６４（５４９例）２２．８８±３．７４（５７３例）投与後７６週ｄ）２２．００±４．９０（４２９例）２１．３０±４．８２（４６５例）ベースラインからの変化量ｅ）－１．６１±０．１４－２．０９±０．１４変化量の群間差（９５％ＣＩ）０．４８（０．０９、０．８７）アミロイドＰＥＴセンチロイド値ｂ）ベースラインｄ）１０３．００±３４．８０（５２５例）１００．９４±３５．２６（５５６例）投与後７６週ｄ）１３．３６±２２．３８（４３３例）１０１．５８±３６．５５（４７０例）ベースラインからの変化量ｅ）－８８．０３±１．１００．１８±１．０７変化量の群間差（９５％ＣＩ）－８８．２１（－９１．２２、－８５．２０）ＣＩ＝ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ；ＥＥＳ＝ｅｖａｌｕａｂｌｅｅｆｆｉｃａｃｙｓｅｔａ）ＮＣＳ（ｎａｔｕｒａｌｃｕｂｉｃｓｐｌｉｎｅ）解析ｂ）ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌｗｉｔｈｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）解析ｃ）ＣＤＲ‐ＳＢ（ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ‐ＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ）は、認知機能及び日常生活機能を評価する尺度。合計スコアは０から１８の範囲をとり、スコア高値は障害の程度がより大きいことを示す。ｄ）平均値±標準偏差ｅ）最小二乗平均値±標準誤差ｆ）有意水準：１％ｇ）有意水準：４％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２）ＡＰＯＥε４遺伝子型別の有効性の結果（ＥＥＳ集団、投与７６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群ホモ接合型（Ｎ＝１２７）ヘテロ接合型（Ｎ＝４１１）ノンキャリア（Ｎ＝２３５）ホモ接合型（Ｎ＝１３９）ヘテロ接合型（Ｎ＝４４９）ノンキャリア（Ｎ＝２３４）ｉＡＤＲＳの変化量ａ）、ｂ）－９．９０±１．２７－９．２０±０．７０－１１．７４±０．９４－１０．９１±１．２０－１２．０８±０．６７－１６．３０±０．９２変化量の群間差ｃ）１．０１２．８７４．５７－－－ホモ接合型（Ｎ＝１３１）ヘテロ接合型（Ｎ＝４２３）ノンキャリア（Ｎ＝２３８）ホモ接合型（Ｎ＝１４３）ヘテロ接合型（Ｎ＝４５７）ノンキャリア（Ｎ＝２３６）ＣＤＲ‐ＳＢの変化量ａ）、ｂ）１．８８±０．２２１．４４±０．１２１．８９±０．１６２．２８±０．２０２．１７±０．１２２．６５±０．１６変化量の群間差ｃ）－０．４１－０．７３－０．７６－－－ａ）ＮＣＳ解析ｂ）最小二乗平均値±標準誤差ｃ）最小二乗平均値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表３）のとおりであった。主な副作用は、本剤群８５３例において、ＡＲＩＡ‐Ｅ（アミロイド関連画像異常‐浮腫／滲出液貯留）２３．８％（２０３例）注５）、ＡＲＩＡ‐Ｈ（アミロイド関連画像異常‐微小出血およびヘモジデリン沈着）１９．０％（１６２例）注５）、注入に伴う反応８．３％（７１例）、脳表ヘモジデリン沈着症６．０％（５１例）、頭痛５．３％（４５例）、脳微小出血２．１％（１８例）であり、これらの事象についてプラセボ群８７４例では、ＡＲＩＡ‐Ｅ１．９％（１７例）注５）、ＡＲＩＡ‐Ｈ６．８％（５９例）注５）、注入に伴う反応０．５％（４例）、脳表ヘモジデリン沈着症１．０％（９例）、頭痛３．０％（２６例）、脳微小出血１．１％（１０例）であった。［５．４、７．４、８．２．１参照］注５）治験担当医師により報告されたＡＲＩＡに基づき算出した。ＭＲＩ中央読影のみでＡＲＩＡが認められた症例は含まない。表３）有害事象の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（Ｎ＝８５３）プラセボ群（Ｎ＝８７４）有害事象８９．０％（７５９例）８２．２％（７１８例）重篤な有害事象１７．４％（１４８例）１５．８％（１３８例）治験薬投与中止に至った有害事象１３．１％（１１２例）４．３％（３８例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－