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ブレディニンＯＤ錠５０
| 一般名 | ミゾリビン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999002F4020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 99.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．腎移植における拒否反応の抑制。２）．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群＜頻回再発型のネフローゼ症候群を除く＞（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）。３）．ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）。４）．関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤さらに他の抗リウマチ薬の少なくとも１剤により十分な効果の得られない場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群〉副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な治療効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者に限り使用すること（特に副腎皮質ホルモン剤の１日投与量がプレドニゾロン換算で２０ｍｇ以上である患者には、副腎皮質ホルモン剤の減量を目的とする場合に限る）。５．２．〈ループス腎炎〉投与する場合には次の条件をいずれも満足する患者に限ること。５．２．１．〈ループス腎炎〉臨床的に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と診断され、アメリカリウマチ協会の１９８２年改訂ＳＬＥ分類基準の４項目以上を満たした患者。５．２．２．〈ループス腎炎〉ループス腎炎の存在が次の項目のうち、少なくとも１項目を持つことで確認された患者（ＳＬＥ以外の原因による腎障害は除く）。・４週以上の持続性蛋白尿。・ネフローゼ症候群。・腎機能低下（クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）７０ｍＬ／分以下又は血清クレアチニン値１．５ｍｇ／ｄＬ以上）。５．２．３．〈ループス腎炎〉副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者。５．３．〈関節リウマチ〉活動性の関節リウマチに対してのみ投与を考慮すること。５．４．〈関節リウマチ〉過去治療において非ステロイド性抗炎症剤で十分な効果が認められず、また金剤（注射用、経口用）、Ｄ－ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム等の抗リウマチ薬使用で十分な効果が認められなかった、又は投与中止が必要な副作用が発現した患者に限り使用すること。
用法・用量
〈腎移植における拒否反応の抑制〉通常、体重１ｋｇ当り次記量を１日量として、１日１～３回に分けて経口投与する。初期量としてミゾリビン２～３ｍｇ相当量。維持量としてミゾリビン１～３ｍｇ相当量。しかし、本剤の耐薬量および有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群、ループス腎炎〉通常、成人１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。なお、本剤の使用以前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合には、その維持用量に本剤を上乗せして用いる。症状により副腎皮質ホルモン剤の用量は適宜減量する。〈関節リウマチ〉通常、成人１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重等を考慮し、低用量から投与を開始するなど用量に留意して、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔９．２．１、９．８高齢者の項、１６．５．１、１６．５．２参照〕。７．２．〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群〉投与開始後６カ月を目標として、尿蛋白、腎機能等を定期的に測定し経過をみながら以降の投与継続の可否を検討し、１日尿蛋白量、クレアチニンクリアランス、血清総蛋白、その他臨床諸症状の経過を総合的に判定し、改善効果を認め投与を継続する場合には、以後も定期的に尿蛋白、腎機能等を測定しながら投与すること。また、原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群で病態の急速な進展がみられる場合には、中止又は他の治療法を考慮するなどの適切な処置を行うこと（なお、従来より投与している治療薬剤は継続して併用することが望ましい）。７．３．〈関節リウマチ〉本剤は遅効性であり、通常、効果発現まで２～４カ月間の継続投与が必要である。ただし、関節リウマチで６カ月間継続投与しても効果があらわれない場合には、投与を中止すること（なお、従来より投与している非ステロイド性抗炎症剤は継続して併用することが望ましい）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．白血球数３０００／ｍｍ３以下の患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある］〔９．１．１参照〕。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．４．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．２．感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること（患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと）〔１１．１．２参照〕。８．３．プリン合成阻害作用に基づく尿酸生成増加のため尿酸値上昇があらわれることがある。ブレディニン錠を用いたネフローゼ症候群に対する臨床試験において、尿酸値の上昇が２３１例中２１例（９．１％）に認められ、１０ｍｇ／ｄＬ以上１１例、最高値１３．１ｍｇ／ｄＬであった。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能抑制のある患者：骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある〔２．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症を合併している患者：ウイルス性肝炎においては、肝炎を増悪させることがある（骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある）〔１１．１．２参照〕。９．１．３．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．２参照〕。９．１．４．出血性素因のある患者：骨髄機能抑制により、出血傾向が発現するおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがある〔７．１、１６．５．１、１６．５．２参照〕。９．２．２．腎機能障害患者：尿酸値上昇を伴って急性腎障害があらわれることがある〔１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：性腺に対する影響を考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている）〔２．３参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（分娩後のラットにおいて乳汁移行が認められた）。（小児等）９．７．１．副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。９．７．２．性腺に対する影響を考慮すること。９．７．３．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量すること（本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延するおそれがある）〔７．１、１６．５．１、１６．５．２参照〕。（相互作用）１０．１．併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．４参照〕［ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと（免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、感染の可能性が増加する）］。１０．２．併用注意：不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用により、ワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）尿中ビリルビン試験で偽陽性を示すことがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意自動分包機には適さない。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．２．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存し、ＰＴＰ包装から取り出した錠剤はなるべく速やかに使用すること。本剤は吸湿性が強いので、湿気により硬度低下や変色することがある（変色したものは使用しない）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄機能抑制（２．１９％）：汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘマトクリット値低下等があらわれることがある。重篤な血液障害が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．感染症（１．３２％）：肺炎、髄膜炎、敗血症、帯状疱疹等があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがある〔８．２、９．１．２、９．１．３参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．４．急性腎障害（０．０４％）：異常が認められた場合には投与を中止し、血液透析等の適切な処置を行うこと〔８．１、９．２．２参照〕。１１．１．５．肝機能障害、黄疸（１．７４％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．６．消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔（０．３９％）。１１．１．７．重篤な皮膚障害（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死症（Ｌｙｅｌｌ症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．膵炎（頻度不明）。１１．１．９．高血糖、糖尿病（０．１１％）。１１．２．その他の副作用１）．腎臓：（０．１～５％未満）腎機能異常（蛋白尿、血尿、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）。２）．肝臓：（０．１～５％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＡＰ上昇、ビリルビン上昇等）。３）．消化器：（０．１～５％未満）食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、便秘、口内炎、舌炎、（０．１％未満）腹部膨満感、軟便、舌苔。４）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、発熱。５）．代謝異常：（０．１～５％未満）尿酸値上昇、ＡＬＰ上昇、（頻度不明）痛風。６）．皮膚：（０．１～５％未満）脱毛。７）．精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、頭痛、味覚異常、しびれ、（０．１％未満）眠気、耳鳴、四肢異常知覚。８）．その他：（０．１～５％未満）全身倦怠感、浮腫、口渇、（０．１％未満）ガンマグロブリン低下、動悸、悪寒、ほてり、月経異常、胸痛、（頻度不明）眼球充血。発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制するが、高分子核酸中には取り込まれない（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２免疫抑制作用１８．２．１各種の哺乳動物由来培養細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏの実験において、リンパ系細胞の増殖を抑制する。１８．２．２イヌ及びヒト末梢血のリンパ球を用いたｉｎｖｉｔｒｏの実験において、各種マイトージェンによる幼若化反応を抑制する。１８．２．３ウサギをヒツジ赤血球で免疫した実験において、一次応答及び二次応答による抗体産生を抑制する。１８．２．４イヌ腎移植において、移植片の生着延長が認められる。１８．２．５腎炎の病態モデルであるウサギ馬杉腎炎において生存日数の延長、尿蛋白出現日の遅延が認められ、ラット馬杉腎炎においては尿蛋白量増加の抑制が、また、マウスＢＳＡ腎炎において尿蛋白量増加の抑制、血清抗ＢＳＡ抗体価の上昇抑制、更にこれらの試験では腎組織障害の軽減が認められる。１８．２．６ループス腎炎（ＳＬＥ）の病態モデルであるＮｅｗＺｅａｌａｎｄＢｌａｃｋ／ＷｈｉｔｅＦ１マウスにおいて、延命効果、抗ＤＮＡ抗体価の上昇抑制、腎組織障害の進行遅延等が認められる。１８．２．７関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎ラットにおいて後肢の腫脹増加及び骨破壊の抑制が認められ、また、コラーゲン関節炎ラットにおいても関節炎発症率及び腫脹増加の抑制、更に抗コラーゲン抗体価の減少が認められる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈腎移植における拒否反応の抑制〉１７．１．１国内臨床試験一般臨床試験における臨床成績の概要は、次のとおりである。（１）一年生存率及び一年生着率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植当初より普通錠を用いて免疫抑制療法が行われた症例一年生存率９１．９％（６８／７４）一年生着率７９．７％（５９／７４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）白血球減少又は肝障害の認められた症例の免疫抑制剤を減量又は中止し普通錠を投与した結果、継続して免疫抑制療法が実施でき、白血球減少の症例のうち７５．７％（２８／３７）、肝障害の症例のうち５４．５％（４８／８８）が良好に回復した。〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群〉１７．１．２国内臨床試験（１）プラセボを対照として普通錠１５０ｍｇ／日を２４週投与した二重盲検比較試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ブレディニン群プラセボ群全般改善度改善以上３３．８％（２７／８０）１４．１％（１１／７８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）普通錠１５０ｍｇ／日及び７５ｍｇ／日を２４週投与した二重盲検比較試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１５０ｍｇ／日投与群７５ｍｇ／日投与群全般改善度改善以上４５．５％（１０／２２）２４．０％（６／２５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群患者のうち、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患者において検討され腎機能の悪化防止、尿蛋白量の改善効果等が認められた。〈ループス腎炎〉１７．１．３国内臨床試験（１）プラセボを対照として普通錠１５０ｍｇ／日を２４週投与した単盲検比較試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ブレディニン群プラセボ群全般改善度改善以上２６．１％（６／２３）４．３％（１／２３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）単盲検比較試験及び一般臨床試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－普通錠を１５０ｍｇ／日投与した症例全般改善度改善以上５．４％（１５／５９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）ループス腎炎患者のうち、びまん性増殖性糸球体腎炎（ＤＰＧＮ）、１日尿蛋白３．５ｇ以上、血清クレアチニン値１．２ｍｇ／ｄＬ以上及び低補体を示す患者において比較的高い改善率が得られている。〈関節リウマチ〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験第ＩＩＩ相試験として二種の二重盲検比較試験が実施され、普通錠の有用性が認められた。（１）プラセボを対照として普通錠３００ｍｇ／日注）を１６週投与した二重盲検比較試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ブレディニン群プラセボ群全般改善度改善以上２７．０％（２４／８９）１２．４％（１１／８９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）関節リウマチ患者のうち、既治療薬として金製剤、Ｄ‐ペニシラミン等の抗リウマチ薬が使用され、その有用性が認められず中止されていた患者においても改善効果が認められた。注）本剤の関節リウマチに対する承認用量は、「成人１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。」である。