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シクロスポリンカプセル５０ｍｇ「サンド」
| 一般名 | シクロスポリン５０ｍｇカプセル |
|---|---|
| YJコード | 3999004M5130 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 77.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。２）．骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制。３）．ベーチェット病＜眼症状のある場合＞、及びその他の非感染性ぶどう膜炎（既存治療で効果不十分であり、視力低下のおそれのある活動性中間部非感染性ぶどう膜炎又は活動性後部非感染性ぶどう膜炎に限る）。４）．尋常性乾癬＜皮疹が全身の３０％以上に及ぶもの＞あるいは尋常性乾癬＜難治性＞の場合、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節炎。５）．再生不良性貧血、赤芽球癆。６）．ネフローゼ症候群＜頻回再発型＞あるいはネフローゼ症候群＜ステロイドに抵抗性を示す場合＞。７）．全身型重症筋無力症：胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合。８）．アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）。９）．細胞移植に伴う免疫反応の抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈再生不良性貧血〉診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること（また、寛解例で本剤投与中止後に再燃したため再投与する場合の有効性及び安全性については、十分な評価が確立していないので、患者の状態をみながら治療上の有益性が優先すると判断される場合にのみ投与すること）。５．２．〈ネフローゼ症候群〉副腎皮質ホルモン剤に反応はするものの頻回に再発を繰り返す患者、又は副腎皮質ホルモン剤治療に抵抗性を示す患者に限ること。５．３．〈全身型重症筋無力症〉本剤を単独で投与した際の有効性については使用経験がなく明らかでない。５．４．〈アトピー性皮膚炎〉ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の既存治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の３０％以上に及ぶ患者を対象にすること。
用法・用量
〈腎移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量９～１２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与し、以後１日２ｍｇ／ｋｇずつ減量する。維持量は１日量４～６ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状により適宜増減する。〈肝移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量１４～１６ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量５～１０ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状により適宜増減する。〈心移植、肺移植、膵移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量１０～１５ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量２～６ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状により適宜増減する。〈小腸移植〉通常、シクロスポリンとして１日量１４～１６ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量５～１０ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状により適宜増減する。ただし、通常移植１日前からシクロスポリン注射剤で投与を開始し、内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。〈骨髄移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量６～１２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与し、３～６ヵ月間継続し、その後徐々に減量し中止する。〈ベーチェット病及びその他の非感染性ぶどう膜炎〉通常、シクロスポリンとして１日量５ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与を開始し、以後１ヵ月毎に１日１～２ｍｇ／ｋｇずつ減量又は増量する。維持量は１日量３～５ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状により適宜増減する。〈乾癬〉通常、１日量５ｍｇ／ｋｇを２回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は１ヵ月毎に１日１ｍｇ／ｋｇずつ減量し、維持量は１日量３ｍｇ／ｋｇを標準とする。なお、症状により適宜増減する。〈再生不良性貧血〉通常、シクロスポリンとして１日量６ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減する。〈ネフローゼ症候群〉通常、シクロスポリンとして次記の用量を１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。（１）．頻回再発型の症例成人には１日量１．５ｍｇ／ｋｇを投与する。また、小児の場合には１日量２．５ｍｇ／ｋｇを投与する。（２）．ステロイドに抵抗性を示す症例成人には１日量３ｍｇ／ｋｇを投与する。また、小児の場合には１日量５ｍｇ／ｋｇを投与する。〈全身型重症筋無力症〉通常、シクロスポリンとして１日量５ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は徐々に減量し、維持量は３ｍｇ／ｋｇを標準とする。なお、症状により適宜増減する。〈アトピー性皮膚炎〉通常、成人にはシクロスポリンとして１日量３ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが１日量５ｍｇ／ｋｇを超えないこと。〈細胞移植に伴う免疫反応の抑制〉再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉サンディミュン（内用液又はカプセル）から本剤に切り換えて投与する場合は、原則として１：１の比（ｍｇ／ｋｇ／日）で切り換えて投与するが、シクロスポリンの血中濃度（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）が上昇して副作用を発現するおそれがあるので、切り換え前後で血中濃度の測定及び臨床検査（血清クレアチニン、血圧等）を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し、必要に応じて投与量を調節すること。ただし、通常の開始用量（初めてサンディミュンを服用する時の投与量）より高い用量を服用している患者で、一時的に免疫抑制作用が不十分となっても病状が悪化して危険な状態に陥る可能性のない患者では、切り換え時の投与量は多くても通常の開始用量とし、血中濃度及び患者の状態に応じて投与量を調節すること〔１．３、１６．１．１、１６．１．２参照〕。７．２．〈効能共通〉本剤の投与にあたっては血中トラフ値（ｔｒｏｕｇｈｌｅｖｅｌ）を測定し、投与量を調節すること〔８．１参照〕。７．２．１．臓器移植患者に投与する際には、過量投与による副作用の発現及び低用量投与による拒絶反応の発現等を防ぐため、血中濃度の測定を移植直後は頻回に行い、その後は１ヵ月に１回を目安に測定し、投与量を調節すること。７．２．２．ベーチェット病及びその他の非感染性ぶどう膜炎、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、１ヵ月に１回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。７．３．〈臓器移植〉３剤あるいは４剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して投与量を調節すること。７．４．〈再生不良性貧血〉本剤の投与量及び投与期間について、診療ガイドライン等の最新の情報を参考とし、効果がみられない場合は他の適切な治療法を考慮すること。７．５．〈ネフローゼ症候群〉本剤の効果は、通常、１～３ヵ月であらわれるが、３ヵ月以上継続投与しても効果があらわれない場合には投与を中止することが望ましく、また、効果がみられた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。７．６．〈ネフローゼ症候群〉本剤の使用前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合は、その維持量に本剤を上乗せすること（症状により、副腎皮質ホルモン剤は適宜減量するが、増量を行う場合には本剤の使用は一旦中止すること）。７．７．〈アトピー性皮膚炎〉投与期間はできる限り短期間にとどめ、本剤の投与中は有効性及び安全性の評価を定期的に行い、８週間の投与でも改善がみられない場合には投与を中止すること（なお、１回の治療期間は１２週間以内を目安とする）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。１．２．アトピー性皮膚炎における本剤の投与は、アトピー性皮膚炎の治療に精通している医師のもとで、患者又はその家族に有効性及び危険性を予め十分説明し、理解したことを確認した上で投与を開始すること〔９．７．１参照〕。１．３．本剤はサンディミュン（内用液又はカプセル）と生物学的に同等ではなく、バイオアベイラビリティが向上しているので、サンディミュンから本剤に切り換える際には、シクロスポリンの血中濃度（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）の上昇による副作用の発現に注意すること（特に、高用量での切り換え時には、サンディミュンの投与量を上回らないようにするなど、注意すること）、十分なサンディミュン使用経験を持つ専門医のもとで行うこと。一方、本剤からサンディミュンへの切り換えについては、シクロスポリンの血中濃度が低下することがあるので、原則として切り換えを行わないこと（特に移植患者では、用量不足によって拒絶反応が発現するおそれがある）〔７．１、８．２、１６．１．１、１６．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．タクロリムス＜外用剤を除く＞投与中、ピタバスタチン投与中、ロスバスタチン投与中、ボセンタン投与中、アリスキレン投与中、グラゾプレビル投与中、ペマフィブラート投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．肝臓障害又は腎臓障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者〔９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１０．２参照〕。２．４．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤投与時のシクロスポリンの吸収は患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度の低い場合の拒絶反応の発現等を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定すること〔７．２参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤からサンディミュンへの切り換えは、本剤とサンディミュン（内用液又はカプセル）が生物学的に同等ではないことからシクロスポリンの血中濃度が低下するおそれがあるため、このような切り換えは原則として行わないこと（やむを得ず切り換える場合は、血中濃度の測定を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し、必要に応じて投与量を調節すること）〔１．３、１６．１．１、１６．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉本剤はサンディミュン（内用液又はカプセル）と生物学的に同等ではなく、バイオアベイラビリティが向上しており、シクロスポリン含有量が同じでも血中濃度に差があるため、本剤とサンディミュンを同時に用いることは避けること〔１６．１．１、１６．１．２参照〕。８．４．〈効能共通〉腎機能障害・肝機能障害・膵機能障害等の副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血球数算定、クレアチニン、ＢＵＮ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アミラーゼ、尿検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１、１１．１．２、１１．１．７参照〕。８．５．〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪に十分注意すること〔１１．１．４参照〕。８．６．〈効能共通〉他の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること〔１０．２、１１．１．１１参照〕。８．７．〈効能共通〉本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分に行うこと。８．８．〈効能共通〉血圧上昇があらわれることがあり、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症に至ることがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと〔１１．１．３参照〕。８．９．〈効能共通〉低マグネシウム血症により中枢神経系障害があらわれることがあるので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行うこと。８．１０．〈ベーチェット病〉神経ベーチェット病症状（頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等）の誘発又は神経ベーチェット病症状悪化（頭痛悪化、発熱悪化、情動失禁悪化、運動失調悪化、錐体外路症状悪化、意識障害悪化、髄液細胞増多悪化等）が報告されているので注意して使用し、経過を十分観察すること〔９．１．７、１１．１．１２参照〕。８．１１．〈ネフローゼ症候群〉特に腎機能検査値（クレアチニン、ＢＵＮ等）の変動に注意すること。８．１２．〈アトピー性皮膚炎〉リンパ節腫脹を合併することがあるが、通常は自然に消失するか疾患の改善により消失する（患者の状態を定期的に観察し、本剤によってアトピー性皮膚炎が改善された後にリンパ節腫脹が持続している場合は、悪性リンパ腫の除外診断のため生検を実施することが望ましい）。８．１３．〈アトピー性皮膚炎〉活動性単純ヘルペス感染は、本剤投与前に治療しておくことが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．膵機能障害のある患者：膵機能が悪化するおそれがある。９．１．２．高血圧症の患者：血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている。９．１．３．感染症のある患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。９．１．４．悪性腫瘍又はその既往歴のある患者：免疫抑制により進行又は再発するおそれがある。９．１．５．ＰＵＶＡ療法中を含む紫外線療法中の患者〔１０．２参照〕。９．１．６．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある。９．１．７．神経ベーチェット病の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと〔８．１０参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能が悪化するおそれがあるため、慎重に投与すること。また、コルヒチンを服用中の腎機能障害患者には投与しないこと〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能が悪化し、本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延するおそれがあるため、慎重に投与すること。また、コルヒチンを服用中の肝機能障害患者には投与しないこと〔２．３、１０．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で催奇形作用、また、難産及び周産期死亡が報告されており、ヒトで胎盤を通過することが報告されている（妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形）の報告がある））。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（母乳中へ移行するとの報告がある）。（小児等）９．７．１．アトピー性皮膚炎患者へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（〈アトピー性皮膚炎〉小児等に対する本剤の臨床試験は実施されていない）〔１．２参照〕。なお、アトピー性皮膚炎以外の適応疾患の小児等については、適応患者の選択を慎重に行い、投与する際には患者の状態を十分に観察すること（低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない）。９．７．２．一般に小児での多毛の発現率（１０～１８％）は成人（２～６％）に比べ高い傾向がある。９．７．３．小児のネフローゼ症候群に投与する際には、副作用の発現に十分注意すること（一般に小児と成人の副作用の発現率は同程度（３５％前後）であるが、ネフローゼ症候群に対する臨床試験の結果（サンディミュン内用液及びカプセルでの成績）では成人（１８～３２％）に比べ小児（２６～４１％）で発現率が高い傾向がみられ、特に小児での多毛（１０～１８％）、ＡＬＰ上昇（７％前後）の発現が成人（多毛：２～３％、ＡＬＰ上昇：１％前後）に比べ高かった）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。（相互作用）多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること。本剤は代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、また、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の阻害作用を有する。本剤はＰ糖蛋白の基質であるため、Ｐ糖蛋白阻害剤又はＰ糖蛋白誘導剤により、本剤の血中濃度が変化する可能性がある。したがって、チトクロームＰ４５０３Ａ４＜ＣＹＰ３Ａ４＞酵素に影響する医薬品・チトクロームＰ４５０３Ａ４＜ＣＹＰ３Ａ４＞酵素に影響する食品、Ｐ糖蛋白に影響する医薬品・Ｐ糖蛋白に影響する食品と併用する場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること。１０．１．併用禁忌：１）．生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．４参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。２）．タクロリムス＜外用剤を除く＞＜プログラフ、グラセプター＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあり、また、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので併用しないこと（本剤の代謝が阻害されること及び副作用が相互に増強されると考えられる）］。３）．ピタバスタチン＜リバロ＞、ロスバスタチン＜クレストール＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇（ピタバスタチン：Ｃｍａｘ６．６倍・ＡＵＣ４．６倍、ロスバスタチン：Ｃｍａｘ１０．６倍・ＡＵＣ７．１倍）し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある（本剤により、これらの薬剤の血漿中の濃度が上昇する）］。４）．ボセンタン：①．ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［ボセンタンの血中濃度が急激に上昇したとの報告があり副作用が発現するおそれがある（本剤が、ボセンタンのＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、ボセンタンの血中濃度が上昇すると考えられる）］。②．ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が約５０％低下したとの報告がある（ボセンタンはＣＹＰ３Ａ４を誘導するため、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下すると考えられる）］。５）．アリスキレン：①．アリスキレン＜ラジレス＞〔２．２参照〕［アリスキレンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりアリスキレンのＰ糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる）］。②．アリスキレン＜ラジレス＞〔２．２参照〕［空腹時の併用投与によりアリスキレンのＣｍａｘが約２．５倍・ＡＵＣが約５倍に上昇した（本剤のＰ糖蛋白阻害によりアリスキレンのＰ糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる）］。６）．グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害により、これらの薬剤の肝取込みが抑制されると考えられる）］。７）．ペマフィブラート＜パルモディア＞〔２．２参照〕［ペマフィブラートの血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤の有機アニオントランスポーター及びＣＹＰ３Ａ阻害により、ペマフィブラートの血中濃度が上昇すると考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．ＰＵＶＡ療法を含む紫外線療法〔９．１．５参照〕［ＰＵＶＡ療法を含む紫外線療法との併用は皮膚癌発現のリスクを高める危険性があるため、やむを得ず併用する場合は定期的に皮膚癌又は前癌病変の有無を観察すること（ＰＵＶＡ療法により皮膚癌が発生したとの報告があり、本剤併用による免疫抑制下では皮膚癌の発現を促進する可能性がある）］。２）．免疫抑制剤（抗胸腺細胞免疫グロブリン＜ＡＴＧ＞製剤等）〔８．６参照〕［過度の免疫抑制が起こることがある（共に免疫抑制作用を有するため）］。３）．ホスカルネット、アムホテリシンＢ、アミノ糖系抗生物質（ゲンタマイシン、トブラマイシン等）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ガンシクロビル、フィブラート系薬剤（ベザフィブラート、フェノフィブラート等）［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。４）．メルファラン注射剤［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（機序は不明である）］。５）．非ステロイド性消炎鎮痛剤：①．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。②．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。６）．アミオダロン、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、ジョサマイシン等）、クロラムフェニコール、アゾール系抗真菌剤（フルコナゾール、イトラコナゾール等）、ノルフロキサシン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）、コビシスタットを含有する製剤、卵胞・黄体ホルモン剤、ダナゾール、ブロモクリプチン、アロプリノール、フルボキサミン、イマチニブ、ダサチニブ、スチリペントール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。７）．カルベジロール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（カルベジロールのＰ糖蛋白阻害により本剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。８）．メトクロプラミド［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（胃腸運動が亢進し、胃内容排出時間が短縮されるため、本剤の吸収が増加すると考えられる）］。９）．アセタゾラミド、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（機序は不明である）］。１０）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい（グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。１１）．リファンピシン、チクロピジン、抗てんかん剤（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン）、モダフィニル、デフェラシロクス［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。１２）．オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、プロブコール［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（これらの薬剤が本剤の吸収を阻害すると考えられる）］。１３）．テルビナフィン［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（機序は不明である）］。１４）．エトラビリン［本剤の血中濃度に影響を与える可能性があるため、注意して投与すること（エトラビリンの代謝酵素誘導作用により、本剤の血中濃度に変化が起こることがある）］。１５）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された代謝酵素が本剤の代謝を促進すると考えられる）］。１６）．副腎皮質ホルモン剤［高用量メチルプレドニゾロンとの併用により本剤の血中濃度上昇及び痙攣の報告があり、また、プレドニゾロンのクリアランスを低下させるとの報告もある（相互に代謝を阻害すると考えられる）］。１７）．ドセタキセル、パクリタキセル［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（代謝酵素を競合することにより、本剤又はこれらの薬剤の代謝が阻害される可能性がある）］。１８）．レテルモビル［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（レテルモビルのＣＹＰ３Ａ阻害により本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりレテルモビルの血中濃度が上昇する可能性がある）］。１９）．エゼチミブ［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。２０）．コルヒチン：①．コルヒチン〔２．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。②．コルヒチン〔２．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項参照〕［コルヒチンの血中濃度が上昇し、コルヒチンの作用が増強するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察すること（本剤のＰ糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある）。なお、肝臓又は腎臓に障害のある患者にはコルヒチンを投与しないこと（本剤のＰ糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある）］。２１）．トルバプタン、チカグレロル、レンバチニブ［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。２２）．ダビガトラン、エドキサバン［これらの薬剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。２３）．リファキシミン［リファキシミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白、ＣＹＰ３Ａ４、有機アニオントランスポーター阻害によりリファキシミンの血中濃度が上昇することがある）］。２４）．リオシグアト［リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害によりリオシグアトの血中濃度が上昇することがある）］。２５）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［これらの薬剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤の有機アニオントランスポーター、Ｐ糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害により、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。２６）．レパグリニド［レパグリニドの血中濃度が上昇し血糖降下作用が増強するおそれがある（本剤が、レパグリニドのＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、レパグリニドの血中濃度が上昇すると考えられる）］。２７）．カスポファンギン［カスポファンギンのＡＵＣが増加したとの報告があり、また、併用により一過性のＡＳＴ及びＡＬＴの増加が認められたとの報告があるので、本剤が投与されている患者へのカスポファンギンの投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとし、併用する場合は、肝酵素の綿密なモニタリングを考慮すること（本剤がカスポファンギンの肝細胞への取り込みを抑制することによると考えられる）］。２８）．ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（シンバスタチン、プラバスタチン等）［筋肉痛、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とした急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察すること（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の血中からの消失が遅延すると考えられる）］。２９）．ジゴキシン：①．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシンの血中濃度を参考に投与量を調節するなどジギタリス中毒に注意すること（ジゴキシンの腎からの排泄を抑制すると考えられる）］。②．ジゴキシン［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３０）．アンブリセンタン［本剤との併用によりアンブリセンタンの血中濃度が上昇しＡＵＣが約２倍になるとの報告がある（機序は不明である）］。３１）．テオフィリン［テオフィリンの血中濃度が上昇するとの報告があるので、テオフィリンの血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。３２）．不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。３３）．ニフェジピン［歯肉肥厚があらわれやすい（歯肉肥厚の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３４）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン等）、エプレレノン、カリウム製剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン２受容体拮抗剤、β－遮断剤、ヘパリン、サクビトリルバルサルタン［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３５）．利尿剤（チアジド系利尿剤、フロセミド等）［高尿酸血症及びこれに伴う痛風があらわれやすいので、血中尿酸値に注意すること（高尿酸血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３６）．ブロナンセリン、ナルフラフィン［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（代謝酵素の競合により、これらの薬剤の代謝が阻害されると考えられる）］。３７）．シロリムス［シロリムスの血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用する場合には、シロリムスの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（代謝酵素の競合により、シロリムスの代謝が阻害されると考えられる）］。３８）．エベロリムス：①．エベロリムス［エベロリムスのバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があるので、本剤の用量を変更する際には、エベロリムスの用量調節も行うこと（代謝酵素の競合により、エベロリムスの代謝が阻害されると考えられる）］。②．エベロリムス［エベロリムスが本剤の腎毒性を増強するおそれがある（機序は不明である）］。３９）．サクビトリルバルサルタン［サクビトリルの活性代謝物＜Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ＞又はバルサルタンの曝露量が増加し、サクビトリルバルサルタンの副作用が増強するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりＳａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ又はバルサルタンの血中濃度が上昇すると考えられる）］。４０）．レムデシビル［レムデシビル及び中間代謝物＜ＧＳ－７０４２７７＞の血漿中濃度が上昇するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりレムデシビル及び中間代謝物（ＧＳ－７０４２７７）の血中濃度が上昇すると考えられる）］。４１）．ミコフェノール酸モフェチル［ミコフェノール酸モフェチルの血中濃度が低下したとの報告がある（ミコフェノール酸モフェチルの腸肝循環が阻害され血中濃度が低下すると考えられる）］。４２）．アメナメビル［アメナメビルの血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（機序は不明である）］。４３）．外用活性型ビタミンＤ３製剤（タカルシトール＜外用＞、カルシポトリオール＜外用＞）［血清カルシウム値が上昇する可能性がある（本剤による腎機能低下があらわれた場合に、活性型ビタミンＤ３による血清カルシウム値上昇がよりあらわれやすくなると考えられる）］。４４）．エルトロンボパグ［エルトロンボパグの血中濃度が低下したとの報告及び血中濃度が高値を示したとの報告がある（機序は不明である）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、悪心・嘔吐、傾眠、頭痛、頻脈、血圧上昇、腎機能低下等。１３．２．処置過量投与時、服用後短時間であれば催吐、活性炭投与、胃洗浄が有効である（シクロスポリンの血中濃度と症状の程度に相関性がみられるので、血中濃度をモニターし、必要により対症療法を行うが、シクロスポリンは透析によりほとんど除去されない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．循環器障害：本剤との因果関係は確立されていないが、心不全等の重篤な循環器障害があらわれたとの報告がある。１５．１．２．長期にわたりＰＵＶＡ療法を受けていた乾癬又は長期にわたりＰＵＶＡ療法を受けていたアトピー性皮膚炎患者に本剤を投与する場合、皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので患者の皮膚の状態に注意すること。１５．１．３．海外でネフローゼ症候群の患者において、クレアチニンの上昇を伴わない腎臓の組織変化が報告されているので、本剤を１年以上の長期にわたり使用する際には、腎臓の組織学的検査を行うことが望ましい。１５．１．４．血中濃度測定用採血：血中濃度測定のための血液採取は末梢血を用いる（骨髄移植で中心静脈カテーテルによるルート採血を行った場合、その全血中シクロスポリン濃度は、末梢血中の濃度に比べて高いとの報告がある）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットで、精細管障害を示す組織像（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、精子運動能低下（２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、精子数減少、精子運動能及び妊孕性低下（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）が認められたとの報告がある。（取扱い上の注意）吸湿によりカプセルが軟化したり、含有するエタノールが揮発することがあるので、服用直前までＰＴＰ包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈効能共通〉腎障害（５％以上）：腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられ、主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値低下がみられる。尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる）。また、器質的腎障害（尿細管萎縮、細動脈病変、間質線維化等）があらわれることがある（移植後の大量投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤との併用〔１０．１、１０．２参照〕により起こりやすい）。なお、腎移植後にクレアチニン、ＢＵＮの上昇がみられた場合は、本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある〔８．４参照〕。１１．１．２．〈効能共通〉肝障害、肝不全（１％～５％未満）：肝機能障害、黄疸等の肝障害、肝不全があらわれることがあるので、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇等の異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．３．〈効能共通〉可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害（１％未満）：全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状があらわれた場合には、ＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと〔８．８参照〕。１１．１．４．〈効能共通〉感染症（１％～５％未満）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等）を併発することがある。アトピー性皮膚炎患者で黄色ブドウ球菌による皮膚感染を併発した場合は、適切な抗菌剤によってコントロールすること。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあり、強力な免疫抑制下では急激に重症化することがある〔８．５参照〕。１１．１．５．〈効能共通〉進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．６．〈効能共通〉ＢＫウイルス腎症（頻度不明）。１１．１．７．〈効能共通〉急性膵炎（１％未満）：初期症状として上腹部激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ上昇等があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．８．〈効能共通〉血栓性微小血管障害：溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）（１％未満）、血栓性血小板減少性紫斑病様症状（ＴＴＰ様症状）（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする）（頻度不明）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。１１．１．９．〈効能共通〉溶血性貧血、血小板減少（各１％未満）。１１．１．１０．〈効能共通〉横紋筋融解症（１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１１．〈効能共通〉悪性腫瘍（１％未満）：他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）の発現の可能性が高まることがある〔８．６参照〕。１１．１．１２．〈ベーチェット病〉神経ベーチェット病症状（１％～５％未満）：神経ベーチェット病症状（頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等）が誘発又は神経ベーチェット病症状悪化（頭痛悪化、発熱悪化、情動失禁悪化、運動失調悪化、錐体外路症状悪化、意識障害悪化、髄液細胞増多悪化等）することがあるので、このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１０参照〕。１１．１．１３．〈全身型重症筋無力症〉クリーゼ（頻度不明）：使用に際しては患者の状態をよく観察し、このような症状があらわれた場合には人工呼吸器等の適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹。２）．循環器：（１％～５％未満）血圧上昇。３）．血液：（１％未満）貧血、白血球減少。４）．消化器：（１％～５％未満）悪心・嘔吐、（１％未満）消化管潰瘍、腹痛、胃部不快感、食欲不振、下痢、腹部膨満感。５）．皮膚：（５％以上）多毛、（１％未満）脱毛、ざ瘡。６）．精神神経系：（１％～５％未満）振戦、（１％未満）頭痛、しびれ、めまい、眠気、異常感覚、末梢神経障害、（頻度不明）片頭痛。７）．代謝異常：（１％～５％未満）糖尿・高血糖、高尿酸血症、高脂血症、（１％未満）高カリウム血症、低マグネシウム血症、体液貯留。８）．感覚器：（１％未満）耳鳴、難聴、（頻度不明）視力障害。９）．筋骨格系：（１％未満）ミオパシー、筋痛、筋脱力、筋痙攣、関節痛、（頻度不明）下肢痛。１０）．その他：（１％～５％未満）歯肉肥厚、（１％未満）出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）、熱感、のぼせ、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加、女性化乳房、（頻度不明）月経障害、良性頭蓋内圧亢進症。ネオーラル内用液・カプセル、サンディミュン内用液・カプセル・注射液に関する使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の作用機序は直接的な細胞障害性によるものではなく、リンパ球に対し特異的かつ可逆的に作用し、強力な免疫抑制作用を示す。本剤は主にヘルパーＴ細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーＴ細胞の活性化を阻害しないことが示されている。本剤はＴ細胞においてシクロフィリンと複合体を形成し、Ｔ細胞活性化のシグナル伝達において重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、カルシニューリンの活性化を阻害する。これによって脱リン酸化による転写因子ＮＦＡＴの細胞質成分の核内移行が阻止され、インターロイキン‐２に代表されるサイトカインの産生が抑制される。１８．２マイトジェン刺激によるリンパ球増殖抑制作用本剤はマイトジェンにより刺激活性化されたリンパ球の増殖反応を抑制する（マウス脾細胞ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３インターロイキン‐２等のサイトカイン産生抑制作用本剤はＴ細胞増殖因子であるインターロイキン‐２等のサイトカインの産生を抑制することが示されている（マウス脾細胞ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏ）。１８．４ヘルパーＴ細胞に対する選択的抑制作用本剤は主として、ヘルパーＴ細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーＴ細胞の活性化を阻害しないことが示されている（ヒト末梢血リンパ球ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．５移植モデルへの作用本剤は動物において、腎（ウサギ、イヌ）、肝（イヌ）、骨髄（ウサギ、ラット）、心（ブタ）、肺（イヌ）、膵（イヌ）、小腸（イヌ）の同種移植片の生着又は生存期間を延長させ、骨髄移植における移植片対宿主反応の予防（ウサギ）及び治療（ラット）効果を示す。１８．６実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）への作用本剤は網膜可溶性抗原（Ｓ抗原）によって引き起こされる実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）の発症及び免疫反応を抑制することが示されている（ラット）。１８．７乾癬患者皮膚移植ヌードマウスへの作用乾癬患者の皮膚をヌードマウスに移植すると非投与対照マウスでは錯角化、表皮肥厚、乳頭腫症などの乾癬特有の組織所見を示すのに対し、本剤投与マウスではこれらの組織学的特徴を示さない。１８．８再生不良性貧血改善作用再生不良性貧血患者骨髄細胞より樹立したＴリンパ球クローンは造血前駆細胞のｉｎｖｉｔｒｏにおけるコロニー形成を抑制し、本剤はこのＴリンパ球クローンによるコロニー形成抑制を緩和した。１８．９抗ＧＢＭ腎炎モデルへの作用本剤は抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）抗体投与により作成した腎炎モデルラットにおいて尿中蛋白排泄、尿中ＮＡＧ活性、血清コレステロール値を低下させ、腎臓の組織所見を改善させる。この作用は白血球サブセットの糸球体浸潤の抑制並びに抗体産生の抑制によることが示唆されている。１８．１０アトピー性皮膚炎モデルへの作用本剤をアトピー性皮膚炎モデルマウス（ＮＣ／Ｎｇａマウス）に経口投与した試験において、対照群に比べて皮膚炎スコアが有意な低値を示した。また、そう痒行動回数は対照群と比較すると本剤投与群で低値を示す傾向が認められた。病理組織学的検査では対照群と比較して表皮のびらん・潰瘍の病変程度が総じて軽度であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈腎移植〉１７．１．１国内臨床試験新規投与例（生体腎４７例、死体腎１５例）における１年生着率及び生存率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は、生体腎で９４．８％及び１００％、死体腎で９３．３％及び１００％であった。拒絶反応が発現した症例は、生体腎では５１．１％（２４例／４７例）、死体腎では５３．３％（８例／１５例）であった。サンディミュンからの切り換え例では、検討した５５例全体で移植腎の生着が維持された。〈肝移植〉１７．１．２国内臨床試験サンディミュンではシクロスポリンの血中濃度が不安定な患者１２例及びタクロリムスの治療継続に問題がある患者８例を対象とし、それら薬剤からの切り換え試験を実施した結果、本剤の肝移植患者への使用に臨床上問題となる所見はなかった。〈心移植〉１７．１．３外国臨床試験本剤とサンディミュンの新規心移植患者を対象とした多施設二重盲検群間比較試験における移植後６ヵ月までの成績では、国際心肺移植学会（ＩＳＨＬＴ）の重症度基準でグレード３Ａ以上の拒絶反応発現率は、本剤群４２．６％（８０例／１８８例）、サンディミュン群４１．７％（８０例／１９２例）であった。また、生存率は本剤群９３．１％（１７５例／１８８例）、サンディミュン群９２．７％（１７８例／１９２例）であった。移植後６ヵ月までに７．１％（２７例／３８０例）の患者が死亡したが、その主な原因は移植臓器廃絶（１２例）、敗血症（４例）、悪性腫瘍（２例）であった。１７．１．４外国臨床試験心移植患者１３９例の３剤併用療法（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）による長期成績では、急性拒絶反応は２１例に２５回（患者当たり０．１８回）と従来の治療法（シクロスポリン＋ステロイド、患者当たり０．８４回）に比べ発現頻度の減少がみられた。また、１年生存率は９２％、３年生存率は８５％、５年生存率は７８％であった。一方、長期の安全性については従来の治療法に比べ、感染症、悪性腫瘍の発現率の低下を認めた。〈肺移植〉１７．１．５外国臨床試験片肺移植患者７３例及び両肺移植患者５８例の計１３１例における１年生存率は、それぞれ８７％及び７６％、２年生存率はそれぞれ８７％及び７３％であった。入院中に８％（１１例／１３１例）の患者が死亡したが、その原因は敗血症（３例）、心臓病（３例）、アスペルギルス感染（２例）、原因不明の成人呼吸窮迫症候群（２例）、気道合併症（１例）であった。１７．１．６外国臨床試験片肺又は両肺移植患者４４例をＡＴＧ（抗胸腺細胞免疫グロブリン）群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド＋ＡＴＧ）と非ＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）に無作為に割り付け比較検討した結果、肺生検によるグレードＩＩ以上の急性拒絶反応の発現率は、ＡＴＧ群で２３％（５例／２２例）、非ＡＴＧ群で５５％（１２例／２２例）とＡＴＧ群で有意（ｐ＝０．０３）に少なかった。また、１年及び２年生存率はＡＴＧ群で６８％及び６４％、非ＡＴＧ群では７３％及び６８％であった。一方、移植後の感染症あるいは悪性腫瘍の発現率は両群で同様であった。〈膵移植〉１７．１．７外国臨床試験膵腎同時移植患者４７６例の１年、５年及び１０年生存率は、それぞれ９６．５％、８８．９％及び７９．５％であった。また、移植膵の１年、５年及び１０年生着率は、それぞれ８７．９％、７８．９％及び６８．４％、移植腎では、それぞれ８８．４％、８１．０％及び６３．５％であった。移植後の死亡の主な原因は、心又は脳血管障害（４６％）、敗血症（１６％）、悪性腫瘍（１３％）であった。１７．１．８外国臨床試験膵腎同時移植患者５０例をＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド＋ＡＴＧ）と非ＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）に無作為に割り付け比較検討した結果、移植後１年までの移植膵に対する急性拒絶反応は両群ともなく、移植腎に対する急性拒絶反応はＡＴＧ群３６％（９例／２５例）、非ＡＴＧ群７６％（１９例／２５例）とＡＴＧ群で有意（ｐ＜０．０１）に少なかった。〈小腸移植〉１７．１．９外国臨床試験海外において、小腸移植におけるシクロスポリンの拒絶反応の抑制効果に関して報告されている。〈骨髄移植〉１７．１．１０国内臨床試験新規投与例に対して、サンディミュン注射剤及び本剤を投与して検討した結果、グレード２以上の急性移植片対宿主反応（ＧＶＨＤ）の累積発症率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は血縁での移植で２２．３％、非血縁で２６．７％であった。〈ベーチェット病〉１７．１．１１国内臨床試験新規投与例（１６例）での検討では、改善率（「改善」以上）は８１．３％（１３例／１６例）であった。〈乾癬〉１７．１．１２国内臨床試験新規投与例（１６例）の全例で皮疹の改善効果が認められた。サンディミュンからの切り換え例での検討では、２７例全例で効果が維持された。〈再生不良性貧血、赤芽球癆〉１７．１．１３国内臨床試験重症再生不良性貧血、赤芽球癆患者への新規投与の５例では、再生不良性貧血の１例で「Ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ」、赤芽球癆の１例で輸血状況に著明改善がみられた。サンディミュンからの切り換え例（１９例）では、１８例で減量・休薬を要さず臨床効果は維持された。１７．１．１４国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中等症以上のＡＴＧ未治療の再生不良性貧血患者を対象としたエルトロンボパグの国内臨床試験において、ＡＴＧ、シクロスポリン及びエルトロンボパグの３剤を併用した結果、奏効率は７０．０％（７例／１０例）であった。なお、奏効率は寛解（輸血非依存かつ血球数の改善）が得られた患者の割合と定義した。１７．１．１５国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中等症以上かつ血小板数３０，０００／μＬ未満のＡＴＧ治療を受けたが治療抵抗性若しくは再発又はＡＴＧ治療が受けられない再生不良性貧血患者を対象としたエルトロンボパグの国内臨床試験において、シクロスポリン投与中の患者の７５．０％（６例／８例）に投与開始２６週時に血液学的反応率の改善が認められた。なお、血液学的反応率は１系統以上の血球に改善［血小板数が≧２０，０００／μＬ増加又は血小板輸血非依存、ヘモグロビン値が≧１．５ｇ／ｄＬ増加（投与前値が９ｇ／ｄＬ未満の場合）又は赤血球輸血量の減少、好中球数が≧１００％（投与前値が５００／μＬ未満の場合）又は≧５００／μＬ増加のうち、１つ以上該当］を認めた患者の割合と定義した。〈ネフローゼ症候群〉１７．１．１６国内臨床試験新規投与例では、頻回再発型患者で改善率（「改善」以上）が６９．２％（９例／１３例）、ステロイド抵抗性患者で改善率が７５．０％（９例／１２例）であった。サンディミュンからの切り換え例では、頻回再発型患者の１８例、ステロイド抵抗性患者の１３例のうち、ステロイド抵抗性の１例を除き効果が維持された。〈アトピー性皮膚炎〉１７．１．１７国内第ＩＩＩ相試験成人の最重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に、本剤３ｍｇ／ｋｇ／日（２～５ｍｇ／ｋｇ／日）を１日２回に分けて８週間経口投与するプラセボとの比較試験を実施した。最終重症度スコアのベースラインからの変化率の群間差（本剤群－プラセボ群、以下同様）の平均値（９５％信頼区間）は－３０．３％（－４１．１％～－１９．６％）であり、投与群間に有意差が認められた（ｐ＜０．００１、対応のないｔ検定）。また、最終罹病範囲スコアのベースラインからの変化率の群間差の平均値（９５％信頼区間）は－２１．８％（－３２．８％～－１０．９％）であり、投与群間に有意差が認められた（ｐ＜０．００１、対応のないｔ検定）。以上より、本剤群のプラセボ群に対する有意な重症度及び罹病範囲スコア改善が検証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目例数ベースライン平均値±Ｓ．Ｄ．ベースラインからの変化率平均値±Ｓ．Ｅ．変化率の群間差投与群平均値９５％信頼区間ｐ値重症度スコア本剤群４４５４．０±１６．３０－６３．０±３．４３－３０．３（－４１．１～－１９．６）＜０．００１プラセボ群４５５１．１±１６．１３－３２．６±４．１８罹病範囲スコア本剤群４４７４．２±１４．６０－４１．４±４．０８－２１．８（－３２．８～－１０．９）＜０．００１プラセボ群４５６９．０±１２．７５－１９．５±３．７１重症度スコア：４項目の臨床所見（紅斑・浮腫（浸潤）、丘疹、湿潤、痒疹・苔癬化）を８ヵ所の身体部分ごとに４段階（０－３）で点数化（最大値９６）罹病範囲スコア：８ヵ所の身体部分（全身に対する比率）ごとに４段階（０、１／３、２／３、３／３）で点数化（最大値１００）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．２製造販売後調査等〈腎移植〉１７．２．１特別調査サンディミュンから本剤への切り換え症例における切り換え後の副作用発現率は４．７１％（１３例／２７６例）で、特異的な副作用の発現は認めなかった。切り換え後の血中トラフ値測定時の１日平均投与量は１７４．１０±３．３８ｍｇ／日（３．１８±０．０７ｍｇ／ｋｇ／日）から１６５．５５±２．７８ｍｇ／日（３．００±０．０５ｍｇ／ｋｇ／日）と有意に低下した（ｐ＜０．００１）。切り換え後の血中トラフ値も有意に低下した（ｐ＜０．０５）が、ＡＵＣ、Ｃｍａｘに有意差は認められなかった。また、切り換え症例における移植腎の生着を有効とした有効率は９９．６％（２７５例／２７６例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目症例数切り換え前切り換え後（平均値±Ｓ．Ｅ．）（平均値±Ｓ．Ｅ．）血中トラフ値（ｎｇ／ｍＬ）２６２９７．８０±２．５６９１．９６±２．５１※Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）４１５０２．９１±４３．２０５４６．６９±３０．４１ＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）１０１，４７１．４６±３２９．７７１，４１１．０６±２３５．９４※ｐ＜０．０５（ｔ検定：切り換え前と切り換え後の比較）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－