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ダイドロネル錠２００
| 一般名 | エチドロン酸二ナトリウム錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999010F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 262.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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効能・効果
１）．骨粗鬆症。２）．次記状態における初期異所性骨化及び進行期異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後。３）．骨ページェット病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈骨粗鬆症〉本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に骨粗鬆症と確定診断された患者を対象とすること。５．２．〈骨ページェット病〉本剤の適用にあたっては、日本骨粗鬆症学会の「骨Ｐａｇｅｔ病の診断と治療ガイドライン」等を参考に骨ページェット病と確定診断された患者を対象とすること。
用法・用量
〈効能共通〉本剤の吸収をよくするため、服薬前後２時間は食物の摂取を避けること。〈骨粗鬆症〉通常、成人には、エチドロン酸二ナトリウムとして２００ｍｇを１日１回、食間に経口投与する。投与期間は２週間とする。再投与までの期間は１０～１２週間として、これを１クールとして周期的間歇投与を行う。なお、重症の場合（骨塩量の減少の程度が強い患者あるいは骨粗鬆症による安静時自発痛および日常生活の運動時痛が非常に強い患者）には４００ｍｇを１日１回、食間に経口投与することができる。投与期間は２週間とする。再投与までの期間は１０～１２週間として、これを１クールとして周期的間歇投与を行う。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、１日４００ｍｇを超えないこと。〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制脊髄損傷後、股関節形成術後〉通常、成人には、エチドロン酸二ナトリウムとして８００～１０００ｍｇを１日１回、食間に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。〈骨ページェット病〉通常、成人には、エチドロン酸二ナトリウムとして２００ｍｇを１日１回、食間に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、１日１０００ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈骨粗鬆症〉本剤は骨の代謝回転を抑制し、骨形成の過程で類骨の石灰化遅延を起こすことがあり、この作用は投与量と投与期間に依存しているので、用法（周期的間歇投与：２週間投与・１０～１２週間休薬）及び用量を遵守するとともに、患者に骨粗鬆症の場合、用法・用量を遵守するよう指導すること。７．２．〈骨粗鬆症〉４００ｍｇ投与にあたっては次の点を十分考慮すること：１）骨塩量の減少の程度が強い患者（例えばＤＸＡ法（ＱＤＲ）で０．６５０ｇ／ｃ㎡未満を目安とする）であること、２）骨粗鬆症による安静時自発痛および日常生活の運動時痛が非常に強い患者であること。７．３．〈骨粗鬆症〉１日４００ｍｇを投与する場合は、２００ｍｇ投与に比べ腹部不快感等の消化器系副作用があらわれやすいので、慎重に投与すること。７．４．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉通常用量（８００～１０００ｍｇ／日：１５～２０ｍｇ／ｋｇ相当）の場合、投与期間は３ヵ月を超えないこと。７．５．〈骨ページェット病〉本剤は骨の代謝回転を抑制し、骨形成の過程で類骨の石灰化遅延を起こすことがあり、この作用は、投与量と投与期間に依存しているので、次のことを守ること：１）通常用量（２００ｍｇ／日：２．５～５ｍｇ／ｋｇ相当）の場合、投与期間は６ヵ月を超えないこと、２）また２００ｍｇ／日の投与量を超える場合、投与期間は３ヵ月を超えないこと。７．６．〈骨ページェット病〉再治療は少なくとも３ヵ月の休薬期間をおき、生化学所見、症状あるいはその他の所見で、症状の進行が明らかな場合にのみ行うこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。２．２．骨軟化症の患者［骨軟化症が悪化するおそれがある］。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．４．小児〔９．７小児等の項参照〕。２．５．本剤に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．４参照〕。８．２．〈効能共通〉ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．５参照〕。８．３．〈効能共通〉ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．６参照〕。８．４．〈骨粗鬆症〉骨粗鬆症の場合、患者には適切な栄養状態、特にカルシウムとビタミンＤの適切な摂取を保持するように指導すること。８．５．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉本剤は骨化の初期に近い程効果が期待できるので、投与に際しては、次の点を考慮すること。・脊髄損傷の場合：異所性骨化の初期と思われる局所の炎症所見（腫脹・熱感・疼痛）を認めた時点で投与を開始することが望ましい。・股関節形成術の場合：手術直後から投与を開始することが望ましい。８．６．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉脊髄損傷患者で脊椎を骨移植で固定する術式の場合、本剤投与中に移植骨の癒合が遅延した例があるので、固定を優先する方が患者にとって望ましいと考えられる場合には、投与を避けること。８．７．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉本剤を投与中に長管骨骨折が発生した場合は、化骨の癒合がみられるまで投与を中止することが望ましい。８．８．〈骨ページェット病〉本剤を投与中に長管骨骨折が発生した場合は、化骨の癒合がみられるまで投与を中止することが望ましい。８．９．〈骨ページェット病〉骨ページェット病の場合、患者には適切な栄養状態、特にカルシウムとビタミンＤの適切な摂取を保持するように指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．消化性潰瘍又はその既往歴のある患者、腸炎の患者：本剤の主な副作用は消化器系であるため、症状が悪化することがある〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者（１）．重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（排泄が阻害されるおそれがある）〔２．１参照〕。（２）．重篤な腎障害のある患者：国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある。９．２．２．腎障害＜重篤な腎障害を除く＞のある患者：排泄が阻害されるおそれがある。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット（ＳＤ系）における器官形成期投与試験において、高用量で胎仔骨格異常の発生が報告されている〔２．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験で母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）投与しないこと（小児等を対象とした臨床試験は実施していない。小児における骨成長に影響を与える可能性があり、また、小児において１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日の長期投与により、くる病様症状があらわれたとの報告がある）〔２．４参照〕。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：食物、特に牛乳や乳製品のような高カルシウム食、カルシウム＜服用＞、鉄＜服用＞、マグネシウム＜服用＞、アルミニウム＜服用＞のような金属を多く含むミネラル入りビタミン剤＜服用＞又は制酸剤＜服用＞等［同時（服薬前後２時間）に併用（摂取）しないこと（同時に併用（摂取）すると本剤の吸収に影響を与えるおそれがあり、本剤はカルシウム等と錯体を作ること、また動物実験で非絶食投与により、吸収が著しく低下することが確認されている）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈骨粗鬆症〉血中無機リン上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する。１５．１．２．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉血中無機リン上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する。１５．１．３．〈次記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制：脊髄損傷後、股関節形成術後〉本剤との因果関係は明らかではないが、ＡＳＴ、ＡＬＴ等の上昇を伴わないＡＬＰ上昇があらわれることがある。１５．１．４．〈骨ページェット病〉血中無機リン上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する（正常上限を超える高値の場合は、本剤の過剰投与の可能性があるので注意すること）。１５．１．５．〈骨ページェット病〉大量投与又は長期間投与により骨痛、骨折の発生率が増加したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報動物実験（イヌ）において、高用量を長期間投与したとき、類骨の石灰化遅延に随伴した骨髄の異常が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．消化性潰瘍（頻度不明）：異常（胃痛、嘔吐、吐血・下血等）が認められた場合には投与を中止すること〔９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．３．汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）。１１．１．４．顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．５．外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．２参照〕。１１．１．６．大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（２％以上）腹部不快感、（０．１～２％未満）下痢・軟便、嘔気、嘔吐、腹痛、食欲不振、消化不良（胃もたれ感、胸やけ等）、便秘、口内炎（舌あれ、口臭等）、（０．１％未満）胃炎、（頻度不明）口渇。２）．過敏症：（０．１～２％未満）発疹、（０．１％未満）そう痒、（頻度不明）じん麻疹、血管浮腫。３）．肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇。４）．泌尿器：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、頻尿、排尿困難。５）．血液：（頻度不明）貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少等）、白血球減少。６）．精神神経系：（０．１％未満）頭痛、（頻度不明）めまい・ふらつき、不眠、振戦、知覚減退（しびれ）。７）．眼：（頻度不明）眼症状（眼のかすみ、眼充血等）、乳頭浮腫。８）．筋・骨格系：（０．１％未満）骨痛、（頻度不明）関節痛、筋肉痛。９）．その他：（０．１～２％未満）血中無機リン上昇、（０．１％未満）発熱、咽喉灼熱感、（頻度不明）ほてり（顔面紅潮、熱感等）、倦怠感、浮腫、耳鳴、胸痛、心悸亢進（動悸）、脱毛、多汗。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈骨粗鬆症〉１８．１．１本剤は破骨細胞による骨吸収を抑制することにより、骨粗鬆症における骨量の減少を抑制する。また、骨吸収抑制作用に基づき、海綿骨骨梁の連続性を維持し、骨の質を保つことにより、骨強度を維持していると考えられる。［１８．３、１８．５参照］〈異所性骨化〉１８．１．２本剤はハイドロキシアパタイトに高い親和性を示し、ハイドロキシアパタイト結晶が形成される過程を抑制することにより、異所性骨化の進展を阻止すると考えられる。［１８．６参照］〈骨ページェット病〉１８．１．３本剤は破骨細胞による骨吸収を抑制し、骨ページェット病の亢進した骨代謝回転を改善すると考えられる。［１８．３参照］〈効能共通〉１８．２骨代謝回転改善作用ラットにおいて４５Ｃａの動態、ハイドロキシプロリンの尿中排泄等を指標として骨代謝回転を検討した結果、低用量（４ｍｇ／ｋｇ）では骨吸収を抑制し、高用量（４０ｍｇ／ｋｇ）では骨吸収の抑制と骨石灰化を抑制することが確認されている。〈骨粗鬆症、骨ページェット病〉１８．３骨吸収抑制作用ニワトリ骨髄骨から得た破骨細胞を３Ｈ標識プロリンで標識した骨細粒共存下で培養したとき、破骨細胞の骨吸収活性を抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、マウス頭蓋冠を用いた骨組織培養系において、副甲状腺ホルモンにより惹起される骨吸収亢進を抑制する。［１８．１．１、１８．１．３参照］〈骨粗鬆症〉１８．４骨粗鬆症モデルでの作用１８．４．１卵巣摘出モデルでの作用卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により骨塩密度の減少を抑制する。１８．４．２骨の力学的性質に対する作用卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により腰椎椎体の強度及び剛性の低下を抑制する。１８．４．３卵巣摘出・坐骨神経切除併用モデルでの作用卵巣摘出・左側坐骨神経切除併用成熟雌性ラットにおいて、連続投与では類骨の石灰化抑制を認めるが、長期の休薬期間を設定した間歇投与では、石灰化抑制を伴わずに骨塩密度の減少を抑制することが認められている。１８．５骨梁の連続性に対する作用卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により腰椎椎体海綿骨骨梁の３次元的連続性の低下を抑制する。［１８．１．１参照］〈異所性骨化〉１８．６ハイドロキシアパタイトに対する作用リン酸ナトリウム、塩化カルシウム等を含む溶液にハイドロキシアパタイト結晶を添加したとき生じるリン酸カルシウム結晶の形成を抑制する。［１８．１．２参照］１８．７組織石灰化抑制作用１８．７．１ラット新鮮骨を脱灰して得た骨基質をラット筋肉内に移植したとき発現する骨基質の石灰化を抑制する。このとき、骨芽細胞活性の指標の一つである骨基質中のアルカリフォスファターゼ活性は変化しない。１８．７．２ラットの後肢足蹠にＦｒｅｕｎｄのアジュバントを投与したとき発現する骨周囲の異常な石灰化を抑制する。また、リン酸カルシウムからハイドロキシアパタイト結晶が形成される過程を抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈骨粗鬆症〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤２００又は４００ｍｇ／日を４８週間周期的間歇投与した。脊椎圧迫骨折数、骨塩量等を指標とした有効性と安全性を総合的に判断した有用率（有用性あり以上）は、本剤２００ｍｇ投与群で３７．１％（４９／１３２例）、本剤４００ｍｇ投与群で４２．５％（５７／１３４例）であった。副作用発現頻度は、２００ｍｇ群で６．０％（８／１３３例）及び４００ｍｇ群で１０．４％（１４／１３５例）であった。主な副作用は胃部不快感であり、２００ｍｇ群では２．３％（３／１３３例）、４００ｍｇ群では３．７％（５／１３５例）に発現した。１７．１．２製造販売後臨床試験（二重盲検比較試験）骨粗鬆症患者に対し、本剤２００ｍｇ／日を３年間周期的間歇投与した試験において、本剤投与群８９例の骨折頻度（総椎体圧迫骨折数／総観察人・年）は０．０６８で、対照薬に対する優越性は検証されなかった。本剤投与群における副作用発現頻度は２８．４％（２７／９５例）であり、主な副作用として胃不快感及び消化不良がそれぞれ４．２％（４／９５例）に発現した。１７．１．３製造販売後臨床試験重症骨粗鬆症患者に対し、本剤４００ｍｇ／日を３年間周期的間歇投与した試験において、４４例の骨折頻度は０．００８であった。副作用発現頻度は４５．５％（２５／５５例）であり、主な副作用は悪心及び胃不快感がそれぞれ７．３％（４／５５例）、下痢及び腹部膨満がそれぞれ５．５％（３／５５例）であった。〈脊髄損傷後における初期及び進行期の異所性骨化の抑制〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験脊髄損傷後の異所性骨化患者８０例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤１０００ｍｇ又はプラセボを１日１回食間に１２週間投与した。本剤投与群はプラセボ投与群に比べ、炎症所見を呈した症例における異所性骨化の発生を有意に抑制し、解析対象症例における関節可動域制限を有意に改善した。本剤投与群における副作用発現頻度は７．５％（３／４０例）であり、１例に軽度の胃痛が、２例に軽度の胃部不快感が発現した。〈股関節形成術後における初期及び進行期の異所性骨化の抑制〉１７．１．５国内一般臨床試験複数の試験において股関節形成術後の異所性骨化患者に本剤４００～１２００ｍｇ／日を１～３１週間投与した注）。Ｘ線所見、安全性等を総合的に判断した有用率は６３．１％（極めて有用＋かなり有用、５３／８４例）であった。副作用発現頻度は、１３．３％（１２／９０例）であった。注）異所性骨化の抑制の場合、本剤の１日用量は、通常、８００～１０００ｍｇである。〈骨ページェット病〉１７．１．６国内第ＩＩ相試験骨ページェット病患者に本剤１．６～１６．０ｍｇ／ｋｇを１日１回食間に１２～９９週間投与した注）。生化学的パラメータ、骨シンチグラフィー等を指標とした全般改善度は７４．２％（著明改善＋中等度改善、２３／３１例）であった。副作用発現頻度は１５．６％（５／３２例）であり、軽度の下痢が３例に、軟便及び胃部不快感がそれぞれ１例に発現した。注）骨ページェット病の場合、本剤の１日用量は、２００～１０００ｍｇである。