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プログラフカプセル５ｍｇ
| 一般名 | タクロリムス水和物カプセル |
|---|---|
| YJコード | 3999014M3025 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・５ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 1624.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。２）．骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制。３）．難治性＜ステロイド抵抗性＞の活動期潰瘍性大腸炎＜中等症～重症に限る＞、難治性＜ステロイド依存性＞の活動期潰瘍性大腸炎＜中等症～重症に限る＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈骨髄移植〉ＨＬＡ適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。５．２．〈潰瘍性大腸炎〉治療指針等を参考に、難治性（ステロイド抵抗性、ステロイド依存性）であることを確認すること。５．３．〈潰瘍性大腸炎〉本剤による維持療法の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
〈腎移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与し、以後、徐々に減量する。維持量は１回０．０６ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与を標準とするが、症状に応じて適宜増減する。〈肝移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。以後、徐々に減量し、維持量は１日量０．１０ｍｇ／ｋｇを標準とするが、症状に応じて適宜増減する。〈心移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．０３～０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。また、拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして１回０．０７５～０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。〈肺移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．０５～０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。〈膵移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。〈小腸移植の場合〉通常、初期にはタクロリムスとして１回０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。〈骨髄移植の場合〉通常、移植１日前よりタクロリムスとして１回０．０６ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。移植初期にはタクロリムスとして１回０．０６ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与し、以後、徐々に減量する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして１回０．１５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル（ｔｒｏｕｇｈｌｅｖｅｌ）の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。なお、血中トラフ濃度が２０ｎｇ／ｍＬを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。〈潰瘍性大腸炎の場合〉通常、成人には、初期にはタクロリムスとして１回０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日２回朝食後及び夕食後に経口投与する。潰瘍性大腸炎の場合、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与開始後２週間、目標血中トラフ濃度を１０～１５ｎｇ／ｍＬとし、投与量を調節し、投与開始後２週以降は、目標血中トラフ濃度を５～１０ｎｇ／ｍＬとし投与量を調節する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。７．２．〈効能共通〉カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。７．２．１．〈効能共通〉顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない［顆粒のカプセルに対するＣｍａｘ比及びＡＵＣ比の平均値はそれぞれ１．１８及び１．０８］〔１６．１．６参照〕。７．２．２．〈効能共通〉カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること（なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること）。７．３．〈効能共通〉高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度（およそ投与１２時間後）をできるだけ２０ｎｇ／ｍＬ以下に維持すること〔１１．１．１参照〕。７．４．〈効能共通〉他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。特に、臓器移植において３剤あるいは４剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。７．５．〈肝移植、腎移植及び骨髄移植〉市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること〔１６．１．１、１６．１．２、１６．１．４、１７．２．１、１７．２．２、１７．２．６参照〕。７．６．〈骨髄移植〉クレアチニン値が投与前の２５％以上上昇した場合には、本剤の２５％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること〔１１．１．１参照〕。７．７．〈骨髄移植〉血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ１０～２０ｎｇ／ｍＬとすること。７．８．〈潰瘍性大腸炎〉治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。７．９．〈潰瘍性大腸炎〉原則、１日あたりの投与量の上限を０．３ｍｇ／ｋｇとし、特に次の点に注意して用量を調節すること〔１７．１．８参照〕。７．９．１．〈潰瘍性大腸炎〉初回投与から２週間まで［１）初回投与後１２時間及び２４時間の血中トラフ濃度に基づき、１回目の用量調節を実施する、２）１回目の用量調節後少なくとも２日以上経過後に測定された２点の血中トラフ濃度に基づき、２回目の用量調節を実施する、３）２回目の用量調節から１．５日以上経過後に測定された１点の血中トラフ濃度に基づき、２週時（３回目）の用量調節を実施する］。７．９．２．〈潰瘍性大腸炎〉２週以降［投与開始後２週時（３回目）の用量調節から１週間程度後に血中トラフ濃度を測定し、用量調節を実施する。また、潰瘍性大腸炎の場合、投与開始４週以降は４週間に１回を目安とし、定期的に血中トラフ濃度を測定することが望ましい］。７．９．３．〈潰瘍性大腸炎〉用量調節にあたっては服薬時の食事条件（食後投与／空腹時投与）が同じ血中トラフ濃度を用いる。７．１０．〈潰瘍性大腸炎〉カプセル剤のみを用い、０．５ｍｇ刻みの投与量を決定すること。７．１１．〈潰瘍性大腸炎〉２週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。７．１２．〈潰瘍性大腸炎〉通常、３カ月までの投与とすること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤の投与において、重篤な副作用（腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等）により、致死的経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。１．２．〈効能共通〉顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること〔１６．１．６参照〕。１．３．〈臓器移植〉本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．シクロスポリン投与中又はボセンタン投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．カリウム保持性利尿剤投与中の患者〔８．２、１０．１参照〕。２．４．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉腎障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（クレアチニン、ＢＵＮ、クレアチニンクリアランス、尿中ＮＡＧ、尿中β２ミクログロブリン等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（特に投与初期にはその発現に十分注意すること）〔１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと（なお、カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと）〔２．３、１０．１参照〕。８．３．〈効能共通〉高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（特に投与初期にはその発現に十分注意すること）〔１１．１．１４、１１．１．１５参照〕。８．４．〈効能共通〉本剤投与中に心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害（心機能低下、心壁肥厚を含む）等が認められているので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部Ｘ線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること〔１１．１．２参照〕。８．５．〈効能共通〉高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。８．６．〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．１０参照〕。８．７．〈効能共通〉過度の免疫抑制により感染に対する感受性上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること〔１０．２、１１．１．１３参照〕。８．８．〈効能共通〉本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。８．９．〈骨髄移植〉移植片対宿主病が発症した場合は速やかに治療を開始することが望ましく、また、シクロスポリンが既に投与されている症例では継続治療が可能かどうかを早期に見極め、困難と判断されれば速やかにシクロスポリンを中止し、本剤に切り換えること。８．１０．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の投与は、潰瘍性大腸炎の治療法に十分精通している医師のもとで行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症のある患者：感染症が悪化する可能性がある〔８．６、１１．１．１０参照〕。９．１．２．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．１０参照〕。９．１．３．Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬投与中の患者：Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性があるので、本剤を使用している患者にＣ型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回に本剤血中濃度のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎障害が悪化する可能性がある（副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい）。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある（副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎仔毒性が報告されており、ヒトで胎盤を通過することが報告されている（妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある））。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（母乳中へ移行することが報告されている）〔１６．３．２参照〕。（小児等）特に２歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い〔１１．１．１３参照〕。骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。（相互作用）本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５で代謝される〔１６．４．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン等）〔２．４参照〕［類薬による免疫抑制下で生ワクチン接種により発症したとの報告がある（免疫抑制作用により発症の可能性が増加する）］。２）．シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．２参照〕［副作用が増強されたとの報告がある；なお、シクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から２４時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましい（本剤との併用によりシクロスポリンの血中濃度が上昇したとの報告があり、シクロスポリンはＣＹＰ３Ａ４で代謝されるため、併用した場合、競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される）］。３）．ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［ボセンタンの副作用が発現する可能性がある（本剤との併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性があり、また、ボセンタンはＣＹＰ３Ａ４で代謝されるとともにＣＹＰ３Ａ４誘導作用も有するため、併用により本剤の血中濃度が変動する可能性がある）］。４）．カリウム保持性利尿剤＜エプレレノン以外＞（スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞、カンレノ酸カリウム＜ソルダクトン＞、トリアムテレン＜トリテレン＞）〔２．３、８．２参照〕［高カリウム血症が発現することがある（本剤と相手薬の副作用が相互に増強される）］。１０．２．併用注意：１）．抗生物質（エリスロマイシン、ジョサマイシン、クラリスロマイシン）、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール等）、カルシウム拮抗剤（ニフェジピン、＊ニルバジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル）、その他の薬剤（ブロモクリプチン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ランソプラゾール、トフィソパム、アミオダロン）、飲食物（グレープフルーツジュース）［腎障害・不整脈等の副作用が発現することがあり、併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤又はＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有する薬剤やＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有する飲食物との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する）］（＊：併用により相互に代謝が阻害され、ニルバジピンも血中濃度が上昇する可能性がある）。２）．レテルモビル［腎障害・不整脈等の副作用が発現することがあり、併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（ＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する）］。３）．抗てんかん剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、※フェニトイン）、抗生物質（リファンピシン、リファブチン）［拒絶反応出現の可能性があるので、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う（薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下する）］（※：併用によりフェニトインの血中濃度が上昇したとの報告がある（機序不明））。４）．飲食物（セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ））［本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（ＣＹＰ３Ａ４が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。５）．腎毒性のある薬剤（アムホテリシンＢ、アミノ糖系抗生物質、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、非ステロイド性抗炎症剤等）［腎障害が発現することがあるので、併用が必要な場合には、腎機能と本剤の血中濃度を継続的にモニターし、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される）］。６）．カスポファンギン［本剤の血中濃度が低下したとの報告があるので、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ用量調節等の処置を行う（機序不明）］。７）．ｍＴＯＲ阻害剤〔１１．１．５参照〕［移植患者において、ｍＴＯＲ阻害剤との併用は、血栓性微小血管障害の発現リスクを高める可能性があるとの報告がある（機序不明）］。８）．不活化ワクチン（インフルエンザＨＡワクチン等）［ワクチンの効果を減弱させることがある（本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される）］。９）．免疫抑制作用を有する薬剤（免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤等）、抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞（メトトレキサート等））〔８．７参照〕［過度の免疫抑制が起こることがある（ともに免疫抑制作用を有する）］。１０）．エプレレノン［血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること（本剤と相手薬の副作用が相互に増強される）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、悪心、手振戦、肝酵素上昇等が報告されている。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒薬はない（透析によって除去されない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラット（１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）で、精子数減少及び精子運動能低下が、また高用量群では軽度の繁殖能低下が認められた。（取扱い上の注意）本品はアルミ袋により品質保持をはかっているので、アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈効能共通〉急性腎障害（０．１～５％未満）、ネフローゼ症候群（０．１％未満）〔７．３、７．６、８．１参照〕。１１．１．２．〈効能共通〉心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各０．１～５％未満）：心筋障害（ＳＴ－Ｔ変化、心機能低下、心内腔拡大、心壁肥厚等）、心不全、心室性不整脈あるいは上室性不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．３．〈効能共通〉中枢神経系障害（０．１～５％未満）：可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。１１．１．４．〈効能共通〉脳血管障害（０．１～５％未満）：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うこと。１１．１．５．〈効能共通〉血栓性微小血管障害（０．１～５％未満）：溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある〔１０．２参照〕。１１．１．６．〈効能共通〉汎血球減少症、血小板減少性紫斑病（各０．１～５％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）。１１．１．７．〈効能共通〉イレウス（０．１～５％未満）。１１．１．８．〈効能共通〉皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．９．〈効能共通〉呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各０．１～５％未満）。１１．１．１０．〈効能共通〉感染症（１５％以上）：細菌性感染症が発現又は細菌性感染症増悪、ウイルス性感染症が発現又はウイルス性感染症増悪、真菌性感染症が発現又は真菌性感染症増悪あるいは原虫性感染症が発現又は原虫性感染症増悪することがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと〔８．６、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．１１．〈効能共通〉進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１２．〈効能共通〉ＢＫウイルス腎症（頻度不明）。１１．１．１３．〈効能共通〉リンパ腫等の悪性腫瘍（０．１～５％未満）：Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと（特に抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い）。また、過度の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがある〔８．７、９．７小児等の項参照〕。１１．１．１４．〈効能共通〉膵炎（０．１～５％未満）〔８．３参照〕。１１．１．１５．〈効能共通〉糖尿病及び糖尿病悪化（０．１～５％未満）、高血糖（１５％以上）〔８．３参照〕。１１．１．１６．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいＬＤＨ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．腎臓：（５％以上）腎障害（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下、尿蛋白）（２３．１％）、（０．１～５％未満）尿量減少、血尿、多尿、（０．１％未満）頻尿、残尿感。２）．代謝異常：（５％以上）高カリウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症、（０．１～５％未満）アシドーシス、高コレステロール血症、高リン酸血症、低リン酸血症、高クロール血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高トリグリセリド血症、尿糖、（頻度不明）ＣＫ上昇。３）．循環器：（５％以上）血圧上昇、（０．１～５％未満）浮腫、頻脈、動悸、心電図異常、血圧低下、（０．１％未満）徐脈。４）．精神神経系：（５％以上）振戦、（０．１～５％未満）しびれ、不眠、失見当識、せん妄、不安、頭痛、感覚異常、（０．１％未満）めまい、眼振、外転神経麻痺、四肢硬直、傾眠、意識混濁、うつ病、興奮、（頻度不明）運動失調、幻覚。５）．消化器：（０．１～５％未満）腸管運動障害、食欲不振、下痢、腹痛、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、大腸炎、口内炎、悪心、嘔吐、腹部膨満感、（０．１％未満）下血、（頻度不明）胸やけ、消化管出血。６）．膵臓：（０．１～５％未満）アミラーゼ上昇。７）．肝臓：（５％以上）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇）。８）．血液：（０．１～５％未満）貧血、血小板増多、血小板減少、白血球増多、白血球減少、（０．１％未満）リンパ球減少、（頻度不明）好中球減少。９）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹、紅斑、皮膚そう痒、脱毛。１０）．その他：（０．１～５％未満）胸水、腹水、喘息、発熱、全身倦怠感、体重減少、ほてり、月経過多、（０．１％未満）咽喉頭異和感、筋肉痛、関節痛、味覚異常、（頻度不明）疼痛、発赤、眼痛、多汗、口渇、冷感、胸痛。発現頻度は本剤の肝移植、骨髄移植及び腎移植での臨床試験及び市販後の調査成績に基づいている。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序タクロリムスは、Ｔ細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ作用１８．２．１Ｔ細胞刺激によるＴ細胞からのインターロイキン（ＩＬ）‐２及びインターフェロン（ＩＦＮ）‐γのみならず、腫瘍壊死因子α、ＩＬ‐１β及びＩＬ－６等の産生も抑制する。１８．２．２免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている。１８．３移植に対する作用１８．３．１同所性肝移植モデル（カニクイザル、イヌ、ラット）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。１８．３．２ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する。１８．３．３移植片対宿主病モデル（マウス、ラット）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる。１８．３．４腎移植モデル（ヒヒ、イヌ、ラット）、心移植モデル（ラット）、肺移植モデル（イヌ）及び膵移植モデル（イヌ）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。１８．４大腸炎に対する作用炎症性腸疾患モデル（マウス）において、大腸粘膜の活性化Ｔ細胞からのＩＦＮ‐γの産生を抑制し、大腸炎病態を軽減する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈移植領域〉１７．１．１腎移植における拒絶反応の抑制（１）国内前期第ＩＩ相試験（３５例）、国内後期第ＩＩ相試験（６９例）、国内第ＩＩＩ相比較試験（８２例）承認時までの臨床試験（１９９０～１９９４年）において、腎移植後の一次治療効果は、１８６例で検討され、１年累積生存率及び１年累積生着率はそれぞれ９７．３％及び９３．０％であった。拒絶反応は７４／１８６例（３９．８％）で延べ１０１回みられた。（２）国内第ＩＩＩ相試験救済的治療試験では既存薬による継続治療が困難な症例１０４例にプログラフ（注射液・カプセル）が投与され、５５例（５２．９％）で「有効」以上の成績が得られた。プログラフ顆粒を１７例に１２週間投与して検討した結果（１９９６～１９９８年）、生着率は９４．１％（１６／１７例）、拒絶反応が発現した症例は２／１７例（１１．８％）であった。プログラフカプセルからの切り換え例（１９例）での検討では、全例で移植腎は生着が維持され、拒絶反応は発現しなかった。（３）国内第ＩＩＩ相試験（移植前投与期間延長）抗ドナー抗体陽性・抗ＨＬＡ抗体陽性の生体腎移植患者に、移植２８～７日前から移植１日前までプログラフカプセル又はグラセプターカプセルを投与した結果、腎移植実施率は９１．７％（２２／２４例）であった。１７．１．２肝移植における拒絶反応の抑制（１）国内試験承認時までの臨床試験（１９９０～１９９１年）において、国内で生体部分肝移植手術を受け、プログラフ（注射液・カプセル）が投与された２４例の６カ月累積生存率は６５．６％であった。このうち８例は救済的治療であった。拒絶反応は４／２４例（１６．７％）で延べ７回みられたが、いずれも軽度でそのうちの１回を除きステロイドパルス療法により消失ないし軽快した。また、前記の成績を含め、１９９０～１９９５年に国内で生体部分肝移植を受け、プログラフ（注射液・カプセル）が投与された１２０例の６カ月生存率は８１．７％であった。プログラフ顆粒を７例に１２週間投与して検討した結果（１９９７～１９９８年）、生着率は１００％、拒絶反応が発現した症例は４／７例（５７．１％）であった。プログラフカプセルからの切り換え例（８例）での検討では、全例で移植肝の生着が維持され、拒絶反応は発現しなかった。１７．１．３心移植における拒絶反応の抑制心移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）。１７．１．４肺移植における拒絶反応の抑制肺移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）。１７．１．５膵移植における拒絶反応の抑制膵移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）。１７．１．６小腸移植における拒絶反応の抑制小腸移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）。１７．１．７骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制［予防投与］（１）国内前期第ＩＩ相試験（２１例）、国内後期第ＩＩ相試験（３８例）、国内第ＩＩＩ相比較試験（６６例）承認時までの臨床試験（１９９１～１９９６年）において、骨髄移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防を目的にプログラフ（注射液・カプセル）を投与した１２５例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるｇｒａｄｅＩＩ以上のＧＶＨＤの発症は１８例（１４．４％）であった。プログラフ顆粒を９例に投与して検討した結果（１９９６～１９９８年）、ｇｒａｄｅＩＩ以上のＧＶＨＤの発現率は３３．３％（３／９例）であった。［治療投与］（２）国内試験承認時までの臨床試験（１９９０～１９９３年）において、骨髄移植後のＧＶＨＤ３９例に対しプログラフ（注射液・カプセル）を投与し、急性ＧＶＨＤ７／１３例（５３．８％）及び慢性ＧＶＨＤ１２／２６例（４６．２％）が有効以上の効果を示した。〈潰瘍性大腸炎〉１７．１．８国内第ＩＩＩ相比較試験及び国内第ＩＩＩ相非盲検試験［７．９参照］中等度又は重症の難治性潰瘍性大腸炎患者６２例を対象とし、プログラフカプセル群３２例、プラセボ群３０例に２週間投与した（比較試験）。プログラフカプセル群における改善率（ＤＡＩスコアによる改善度）は表１のとおりであった。また、重症の難治性潰瘍性大腸炎患者１１例に、プログラフカプセルを２週間投与した（非盲検試験）。改善率（ＤＡＩスコアによる改善度）は４５．５％（５／１１例）であった。両試験とも用量は１回０．０２５ｍｇ／ｋｇ１日２回を初回用量とし、その後目標トラフ濃度（１０～１５ｎｇ／ｍＬ）となるよう用量調節した注）。また、第ＩＩＩ相比較試験のタクロリムス群患者及び重症の難治性潰瘍性大腸炎患者に、２週以降の目標トラフ濃度を５～１０ｎｇ／ｍＬとしてプログラフカプセルを最長１２週間投与した結果、最終投与時における改善率（ＤＡＩスコアによる改善度）は、それぞれ６１．９％（１３／２１例）及び６６．７％（６／９例）であった。表１ＤＡＩスコア改善率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－改善例／症例数（％）タクロリムス群プラセボ群ＤＡＩスコアによる改善度※１６／３２（５０．０）４／３０（１３．３）※ＤＡＩスコアにおいて排便回数、血便、下部消化管内視鏡所見、医師の全般的評価の４項目全てが改善した場合を「改善」とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）第ＩＩＩ相試験での用量調節法次のとおり用量を規定し、少なくとも投与開始日から２週間は服薬時の食事条件（経口食／絶食）は変えず、入院管理下で投与した。全期間を通じ、１日投与量の上限は目標トラフ濃度が得られなくとも０．３ｍｇ／ｋｇ／日相当とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－用量調節機会血中トラフ濃度の測定時期用量調節方法１回目※１原則、投与４日目投与１日目（１２及び２４時間値）Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×１２．５／（（Ｃ１２ｈ＋Ｃ２４ｈ）／２×３）２回目※２原則、投与１０日目１回目の調節から２、３日経過時点（原則、投与７、８日目）で２時点Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×１２．５／Ｃ３回目※３投与１５日目２回目の調節から１．５日以上経過時点（原則、投与１２日目）で１時点Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×７．５／Ｃ＃３回目の調節以降随時（必要に応じて）３、４、６、８、１０、１２週時又は中止／終了時Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×７．５／ＣｔｒｏｕｇｈＤｏｌｄ：調節前の投与量（投与開始時は０．０２５ｍｇ／ｋｇ）。算出された値の小数点以下第二位を四捨五入し、０．５ｍｇ刻みで最も近い値とする。Ｄｎｅｗ：調節後の投与量。算出された値の小数点以下第二位を四捨五入し、０．５ｍｇ刻みで最も近い値とする。※１：Ｃ１２ｈが定量下限値未満又は欠測の場合、Ｃ２４ｈを用いた式；Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×１２．５／（Ｃ２４ｈ×２．５）より、またＣ２４ｈが定量下限値未満又は欠測の場合、Ｃ１２ｈを用いた式；Ｄｎｅｗ＝Ｄｏｌｄ×１２．５／（Ｃ１２ｈ×４）より２回目の用量を算出する。共に定量下限値未満又は欠測の場合には、定量下限値の半値を代入して表中の式により算出する。※２：調節後算出された投与量の増加分が１回目増量分の２分の１を超える場合、血中トラフ濃度が既に１０ｎｇ／ｍＬ以上の場合には用量調節せず、また１０ｎｇ／ｍＬ未満の場合には増加分を１回目増量分の２分の１とする。※３：Ｃ＃が７．５ｎｇ／ｍＬ以上１５ｎｇ／ｍＬ未満の場合には、直近の用量を単に０．６倍（＝７．５／１２．５倍）した用量とする。Ｃ：１回目の調節から２、３日経過時点における２点の血中トラフ濃度の平均値。Ｃ＃：２回目の調節から１．５日以上経過時点における血中トラフ濃度。２点ある場合はその平均値。Ｃｔｒｏｕｇｈ：２週以降において、目標濃度域（５～１０ｎｇ／ｍＬ）を逸脱した血中トラフ濃度。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始時の投与量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重（ｋｇ）３０≦～＜５０．０５０．０≦～＜７０．０７０．０≦～＜９０．０９０．０≦～≦１００．０投与量（ｍｇ／回）１１．５２２．５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２週までの投与量調節・標準スケジュール＜＜図省略＞＞１７．２製造販売後調査等〈移植領域〉１７．２．１腎移植における拒絶反応の抑制［７．５参照］（１）使用成績調査・小児特別調査・長期特別調査市販後の調査（１９９６～２００６年）における１年累積生存率及び１年累積生着率は、成人（１，２３３例）ではそれぞれ９８．６％及び９５．８％、小児（２０５例）ではそれぞれ９９．３％及び９７．３％であった。１７．２．２肝移植における拒絶反応の抑制［７．５参照］（１）使用成績調査市販後の調査（１９９３～２００３年）における６カ月累積生存率は、成人（２４４例）では７４．１％、小児（５０４例）では８７．９％であった。１７．２．３心移植における拒絶反応の抑制（１）使用成績調査・長期特別調査市販後の調査における心移植一次治療症例（１０例）の１２週累積生存率及び１２週累積生着率はいずれも１００％、１２週累積拒絶反応発現率は４０．０％であった。また、３年累積生存率及び３年累積生着率はいずれも１００％、３年累積拒絶反応発現率は５０．０％であった。１７．２．４肺移植における拒絶反応の抑制（１）特定使用成績調査市販後の調査における肺移植一次治療症例（１２例）の３年累積生存率及び３年累積生着率はいずれも８２．５％、３年累積拒絶反応発現率は７５．０％であった。１７．２．５膵移植における拒絶反応の抑制（１）特定使用成績調査市販後の調査における膵移植一次治療症例（３５例）の４年累積生存率は１００％、４年累積生着率は７８．３％、４年累積拒絶反応発現率は３７．７％、４年累積インスリン離脱率は９５．５％であった。１７．２．６骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制［７．５参照］（１）使用成績調査・小児特別調査［予防投与］市販後の調査（１９９９～２００４年）におけるｇｒａｄｅＩＩ以上のＧＶＨＤの累積発現率（移植後１００日時点）は、成人（２１５例）では４４．１％、小児（１１７例）では４０．８％であった。なお、承認時までの臨床試験では、ＨＬＡ適合同胞間移植が６４．０％を占めていたのに対し、市販後の調査では２．１％であった。［治療投与］市販後の調査（１９９４～２００４年）における急性ＧＶＨＤに対する有効率は、５６．８％（４２／７４例）であった。