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サーティカン錠０．５ｍｇ
| 一般名 | エベロリムス錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999022F2024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 635.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：心移植、腎移植、肝移植。
用法・用量
〈心移植〉通常、成人にはエベロリムスとして１．５ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。なお、開始用量は１日量として３ｍｇまでを用いることができる。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。〈腎移植〉通常、成人にはエベロリムスとして１．５ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。〈肝移植〉通常、成人にはエベロリムスとして２．０ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。なお、原則、エベロリムスの投与開始は移植後４週以降とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉食事の影響があるため、食後又は空腹時のいずれかの一定の条件下で投与し、本剤の血中トラフ濃度を測定し、投与量を調節すること〔１６．２．１参照〕。７．２．〈効能共通〉カルシニューリン阻害薬及び副腎皮質ホルモン剤と併用すること（カルシニューリン阻害薬を併用しない場合、十分な効果が得られないおそれがある。本剤の類薬（シロリムス）の試験において、移植３ヵ月後にシクロスポリンの投与を中止した腎移植患者において、急性拒絶反応の発現率がシクロスポリンの投与を継続した患者に比べて有意に増加したとの報告がある。また、海外臨床試験において、移植５ヵ月目にタクロリムスの投与を中止した肝移植患者において、急性拒絶反応の発現率がタクロリムスの投与を継続した患者に比べて有意に増加した）。７．２．１．〈効能共通〉心移植及び腎移植においては、併用するカルシニューリン阻害薬はシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤又はタクロリムスのいずれか１剤とすること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．２．２．〈効能共通〉肝移植においては、通常、併用するカルシニューリン阻害薬はタクロリムスとすること。肝移植においては、併用するカルシニューリン阻害薬としてシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を用いる場合は、本剤は慎重に投与すること（シクロスポリンとの併用は使用経験が少ない）〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。７．３．〈効能共通〉本剤の全血中濃度を定期的に測定すること〔１６．１．１－１６．１．４、１６．８．１参照〕（曝露量と有効性、及び曝露量と安全性の関連についての解析から、本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）が３．０ｎｇ／ｍＬ以上の患者では、３．０ｎｇ／ｍＬ未満の患者に比べて急性拒絶反応の発現率が低いことが認められており、推奨される本剤の治療濃度の上限は８ｎｇ／ｍＬである）。１２ｎｇ／ｍＬを超える濃度での有効性及び安全性の検討は実施されていない。７．４．〈効能共通〉本剤の用量調節は、用量変更から４～５日以上経過してから測定した本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）に基づいて行うことが望ましい（シクロスポリンは本剤のバイオアベイラビリティを増加させるため、シクロスポリンの血中濃度が大幅に低下すると（血中トラフ濃度（Ｃ０）＜５０ｎｇ／ｍＬ）、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）〔８．２、１６．７．１参照〕。７．５．〈効能共通〉肝機能障害を有する患者では、頻繁に本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）を測定すること。軽度又は中等度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＡ又はＢ＞を有する患者がビリルビン＞２ｍｇ／ｄＬ、アルブミン＜３．５ｇ／ｄＬ、プロトロンビン時間＞１．３ＩＮＲ（４秒を超える延長）の３項目の内２項目以上に該当する場合には、用量を通常量の約半量に減量し、更に、本剤の血中濃度に基づいて用量調節を行うこと〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。７．６．〈効能共通〉本剤は併用するシクロスポリンの腎毒性を増強するおそれがあり、また、本剤とシクロスポリン又はタクロリムスの併用により腎障害が発現するおそれがあるため、腎移植患者、肝移植患者及び維持期の心移植患者ではシクロスポリン又はタクロリムスの用量を減量すること（なお、シクロスポリン又はタクロリムスの用量は、シクロスポリン又はタクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）に基づいて調節する）〔８．５、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１７．１．１－１７．１．５参照〕〔表「シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｂ２５３試験、Ａ１２０２試験、Ａ２３０９試験）」、「タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０７試験、Ｈ２３０４試験）」参照〕。７．７．〈効能共通〉シクロスポリンとの併用にあたってはシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤と同時投与が望ましい。７．８．〈効能共通〉本剤と併用するシクロスポリン又はタクロリムスを減量する前に、本剤の定常状態の血中トラフ濃度（Ｃ０）が３ｎｇ／ｍＬ以上であることを確認すること。７．９．〈心移植〉心移植における本剤の用量設定の際には、次記を参照すること（心移植患者を対象として、標準量のシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤及び副腎皮質ホルモン剤と併用した本剤１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日の有効性及び安全性をアザチオプリン１～３ｍｇ／ｋｇ／日と比較した海外第３相試験（Ｂ２５３試験）の結果）。７．９．１．〈心移植〉本剤（１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日）の平均血中トラフ濃度別の有効性及び副作用発現率１）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度３ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率４４．１％（３０／６８）；副作用発現率６４．４％（４７／７３）。２）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度３～４ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率３２．７％（１６／４９）；副作用発現率６３．０％（３４／５４）。３）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度４～５ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１８．６％（８／４３）；副作用発現率６２．５％（２５／４０）。４）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度５～６ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２２．０％（１１／５０）；副作用発現率５７．５％（２３／４０）。５）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度６～７ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１８．９％（７／３７）；副作用発現率５３．３％（１６／３０）。６）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度７～８ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２３．８％（１０／４２）；副作用発現率６０．０％（１８／３０）。７）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度８～９ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２１．４％（６／２８）；副作用発現率６３．０％（１７／２７）。８）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度９～１０ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１５．０％（３／２０）；副作用発現率６０．９％（１４／２３）。９）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度１０ｎｇ／ｍＬ以上：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１６．４％（１１／６７）；副作用発現率７７．２％（４４／５７）。１０）．〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度の確認できた全症例：副作用発現率６３．６％（２３８／３７４）。１１）．〈心移植〉本剤投与全症例：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２６．４％（１１１／４２０）；副作用発現率６６．２％（２７８／４２０）。＊本剤の平均血中トラフ濃度は、副作用発現例については投与開始から発現までの平均、副作用非発現例では投与開始からカットオフ日（最大４５０日）までの平均。＊副作用は投与開始からカットオフ日（最大４５０日）まで、もしくは中止後７日以内に発現したもの。７．９．２．〈心移植〉移植後１年間の時期別副作用発現率１）．〈心移植〉本剤１．５ｍｇ／日投与：移植後経過期間～５日、１５．８％（３３／２０９）；移植後経過期間６日～１４日（２週）、９．３％（１９／２０４）；移植後経過期間１５日～３０日（１ヵ月）、２３．１％（４６／１９９）；移植後経過期間３１日～９０日（３ヵ月）、２３．０％（４４／１９１）；移植後経過期間９１日～３６５日（１年）、４０．１％（７３／１８２）。２）．〈心移植〉本剤３ｍｇ／日投与：移植後経過期間～５日、１３．７％（２９／２１１）；移植後経過期間６日～１４日（２週）、１３．５％（２８／２０７）；移植後経過期間１５日～３０日（１ヵ月）、３０．７％（６２／２０２）；移植後経過期間３１日～９０日（３ヵ月）、３６．１％（６９／１９１）；移植後経過期間９１日～３６５日（１年）、４９．１％（８４／１７１）。＊副作用発現率（％）＝（移植後経過期間中に１回以上副作用を発現した例数／移植後経過期間中に１日以上本剤を投与された例数）×１００。７．９．３．〈心移植〉本剤の血中トラフ濃度の経時推移１）．〈心移植〉本剤１．５ｍｇ／日投与：本剤の投与期間２日目、血中トラフ濃度１．８±２．７ｎｇ／ｍＬ、例数１４８；本剤の投与期間１週目、血中トラフ濃度５．４±３．７ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間２週目、血中トラフ濃度５．４±４．０ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間３週目、血中トラフ濃度５．２±４．４ｎｇ／ｍＬ、例数１５５；本剤の投与期間１ヵ月目、血中トラフ濃度５．４±３．９ｎｇ／ｍＬ、例数１４７；本剤の投与期間２ヵ月目、血中トラフ濃度５．１±３．５ｎｇ／ｍＬ、例数１５２；本剤の投与期間３ヵ月目、血中トラフ濃度５．１±３．８ｎｇ／ｍＬ、例数１４３；本剤の投与期間６ヵ月目、血中トラフ濃度４．８±３．３ｎｇ／ｍＬ、例数１０８。２）．〈心移植〉本剤３ｍｇ／日投与：本剤の投与期間２日目、血中トラフ濃度４．２±３．６ｎｇ／ｍＬ、例数１５７；本剤の投与期間１週目、血中トラフ濃度１０．２±６．８ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間２週目、血中トラフ濃度１０．０±７．２ｎｇ／ｍＬ、例数１７３；本剤の投与期間３週目、血中トラフ濃度１０．２±６．６ｎｇ／ｍＬ、例数１５０；本剤の投与期間１ヵ月目、血中トラフ濃度８．９±６．０ｎｇ／ｍＬ、例数１３５；本剤の投与期間２ヵ月目、血中トラフ濃度８．７±５．１ｎｇ／ｍＬ、例数１４１；本剤の投与期間３ヵ月目、血中トラフ濃度９．１±６．３ｎｇ／ｍＬ、例数１３３；本剤の投与期間６ヵ月目、血中トラフ濃度８．５±５．６ｎｇ／ｍＬ、例数１０９。（血中トラフ濃度は平均値±ＳＤ）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．心移植、腎移植、肝移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分、シロリムス又はシロリムス誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．シクロスポリン、タクロリムス及び副腎皮質ホルモン剤との併用に際しては、各薬剤の添付文書に記載されている「警告」、「禁忌」、「併用禁忌」、「重要な基本的注意」、「特定の背景を有する患者に関する注意」、「重大な副作用」等の使用上の注意を必ず確認すること。８．２．シクロスポリンの併用により本剤のバイオアベイラビリティは有意に増加する（健康成人を対象とした単回投与試験において、本剤にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を併用投与したところ、単独投与時に比べて本剤のＡＵＣは１６８％（範囲４６％～３６５％）、Ｃｍａｘは８２％（範囲２５％～１５８％）増加した）、従って、シクロスポリンの用量を変更する場合には、本剤の用量調節が必要であると考えられる〔７．４、１６．７．１参照〕。なお、シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を投与中の心移植患者において、シクロスポリンの薬物動態に対する本剤の臨床的影響はごく軽微であった。８．３．ダイレクトクロスマッチ陽性等、抗ドナー抗体等の拒絶反応のリスク因子を有する患者を対象とした適切な臨床試験は実施されていない。８．４．定期的に血清脂質の検査を行い、高脂血症がみられた場合には、適切な食事指導を実施し、必要により高脂血症用剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。８．５．腎障害があらわれることがあるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ、クレアチニンクリアランス等）及び尿検査（尿蛋白等）を行うこと〔７．６、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。８．６．汎血球減少、白血球減少、貧血、血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので定期的に血液検査（血球数算定等）を実施すること〔１１．１．７参照〕。８．７．特に心移植患者において、心嚢液貯留があらわれることがあるので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部Ｘ線検査等を行うこと〔１１．１．１３参照〕。８．８．高血糖の発現、糖尿病の発症又は糖尿病増悪することがあるので、定期的に空腹時血糖値の測定等を行うこと〔１１．１．１４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．２．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．２参照〕。９．１．３．高脂血症を合併している患者：治療上の有益性が、危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（症状が悪化するおそれがある）〔８．４参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：シクロスポリンの腎毒性を増強するおそれがある〔７．６、８．５、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．５、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で胚毒性・胎仔毒性を含む生殖発生毒性が認められたとの報告がある）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等の心移植、腎移植及び肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。また、乳児の肝移植、幼児の肝移植及び小児の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、成人での臨床試験と比較して移植後リンパ増殖性障害や重篤な感染症、胃腸障害の発現頻度が高いことが報告されている。（高齢者）９．８．１．患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。９．８．２．腎移植患者を対象とした臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、本剤の薬物動態に６５～７０歳の患者（１８例）と母集団（６７３例）との明らかな差は認められていない〔１６．６．４参照〕。（相互作用）本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、腸管に存在するＣＹＰ３Ａ４によっても代謝され、また、本剤はＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質でもあるため、本剤経口投与後の吸収と消失は、ＣＹＰ３Ａ４又はＰｇｐに影響を及ぼす薬剤により影響を受けると考えられるので、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤を併用したり中止する場合は、必ず本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）をモニタリングすること。１０．１．併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．３参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．リファンピシン［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ使用すること（これらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。２）．抗てんかん剤（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン等）、抗ＨＩＶ剤（エファビレンツ、ネビラピン等）［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（これらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。３）．アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ使用すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。４）．マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、カルシウム拮抗剤（ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。５）．オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル［本剤のＡＵＣが２７倍・Ｃｍａｘが４．７倍に上昇したとの報告があるので、やむを得ない場合を除き併用は避けるが、やむを得ず併用する場合には、本剤の血中濃度をモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（リトナビルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。６）．不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。７）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウの代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。８）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい（グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。９）．シクロスポリン〔７．２、７．４、７．６－７．８、８．１、８．２参照〕［シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤との併用により、本剤のバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があるので、シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤との併用に際しては７．２、７．４、７．６－７．８及び８．１、８．２項を参照し投与すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。１０）．抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン＜サイモグロブリン＞［過度の免疫抑制が起こることがある（共に免疫抑制作用を有するため）。海外で実施された新規心移植患者を対象とした臨床試験において、本剤、シクロスポリン（腎移植よりも高い血中トラフ濃度）及び副腎皮質ホルモン剤を併用し、サイモグロブリン（抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン）導入療法を受けた患者集団において、移植後の３ヵ月間に重大な感染症の増加がみられ、特に過剰な免疫抑制状態となりやすい移植前の入院及び心室補助循環装置を必要とする患者においてより高い死亡率との関連が認められた（共に免疫抑制作用を有するため）］。１１）．ミダゾラム（経口剤：国内未販売）［ミダゾラムの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットを用いた雄性授胎能試験では、０．５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で精巣の形態に影響が認められたほか、５ｍｇ／ｋｇ用量（治療量の範囲内）で精子運動能減少、精子数減少及び血漿中テストステロン濃度減少し、これに伴って雄の授胎能が低下した（これらの所見は休薬による回復傾向がみられた）。（取扱い上の注意）光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腎障害（１０．６％）：腎尿細管壊死等の腎障害があらわれることがある〔７．６、８．５、９．２腎機能障害患者の項参照〕（蛋白尿が認められることがあり、本剤の血中濃度の上昇がリスクとして考えられている）。１１．１．２．感染症（２３．１％）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹、腎盂腎炎等）を併発することがある。また、免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあり、強力な免疫抑制下では急激に重症化することがある〔９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．移植腎血栓症（０．４％：腎移植患者での頻度）：腎移植患者において、腎の動脈及び静脈の血栓症のリスク増加により、多くは移植後３０日以内に移植腎廃絶に至ったとの報告があるので、本剤の投与に際しては、腎血流量低下、尿量減少等異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。１１．１．４．肝動脈血栓症（０．２％：肝移植患者での頻度）：本剤の類薬（シロリムス）の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、肝動脈血栓症の発現頻度がシロリムスを投与しなかった対照群に比べて高く、その多くは移植後３０日以内に発現し、移植肝廃絶や死亡に至った例も報告されている。１１．１．５．悪性腫瘍（１．８％）：悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）があらわれることがある。１１．１．６．創傷治癒不良：創傷治癒不良（１．３％）や創傷治癒不良による創傷感染（１．０％）、瘢痕ヘルニア（０．７％）、創離開（０．６％）等の合併症があらわれることがある。１１．１．７．汎血球減少（１．０％）、白血球減少（８．６％）、貧血（６．３％）、血小板減少（５．８％）、好中球減少（０．９％）：血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている〔８．６参照〕。１１．１．８．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．９．ＢＫウイルス腎症（０．１％未満）。１１．１．１０．血栓性微小血管障害（０．７％）：溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病様症状（ＴＴＰ様症状）（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神症状を主徴とする）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。１１．１．１１．間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎）（０．６％）：死亡に至った例も報告されている。１１．１．１２．肺胞蛋白症（０．１％未満）。１１．１．１３．心嚢液貯留（９．９％：心移植患者での頻度）：特に心移植患者において、心嚢液貯留があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．１４．高血糖（１．０％）、糖尿病の発症（２．１％）又は糖尿病増悪（頻度不明）〔８．８参照〕。１１．１．１５．肺塞栓症（０．１％未満）、深部静脈血栓症（０．２％）。１１．１．１６．急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）凝血異常、溶血。２）．内分泌障害：（１％未満）男性性腺機能低下（テストステロン減少、黄体形成ホルモン増加、卵胞刺激ホルモン増加）。３）．代謝及び栄養障害：（５％以上）高脂血症（１６．０％）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、（１％～５％未満）脂質異常症、（１％未満）低カリウム血症、高尿酸血症。４）．血管障害：（１％～５％未満）高血圧、リンパ嚢腫。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％～５％未満）胸水［心移植患者での頻度］、咳嗽、（１％未満）咽頭炎。６）．胃腸障害：（５％以上）下痢、（１％～５％未満）悪心、嘔吐、口内炎、口腔内潰瘍、（１％未満）腹痛、消化不良、膵炎。７）．肝胆道系障害：（１％～５％未満）肝機能検査値異常、肝障害、（１％未満）黄疸、肝炎。８）．皮膚及び皮下組織障害：（１％～５％未満）ざ瘡、（１％未満）血管神経性浮腫、発疹、（頻度不明）白血球破砕性血管炎。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％～５％未満）関節痛、（１％未満）筋痛。１０）．腎及び尿路障害：（１％～５％未満）血中クレアチニン増加。１１）．全身障害及び投与局所様態：（５％以上）浮腫、（１％～５％未満）発熱、（１％未満）疼痛。１２）．神経系障害：（１％～５％未満）振戦。１３）．その他：（頻度不明）無精子症、卵巣嚢胞。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ＦＫＢＰ１２に結合した。１８．１．２Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ｍＴＯＲに影響を受けるｐ７０Ｓ６キナーゼ活性化を阻害した。また、エベロリムスを投与したラットの末梢血リンパ球のｐ７０Ｓ６キナーゼ活性が低下した。１８．１．３ＩＬ‐２及びＩＬ‐１５によるヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖、ＩＬ‐６依存的なマウスＢ細胞ハイブリドーマ株の増殖、ウシ胎児血清によるウシ血管平滑筋細胞の増殖をそれぞれ抑制した。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ免疫抑制作用１８．２．１マウス及びヒトの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を阻害し、同種抗原により誘導されるＴ細胞の増殖を抑制した。１８．２．２Ｔｒｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ‐ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、Ｎ‐２，４‐ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ‐β‐Ａｌａ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｙ‐ＡＥＣＭ‐Ｆｉｃｏｌｌ及びヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対するマウスＢ細胞の免疫反応を抑制した。１８．３Ｉｎｖｉｖｏ免疫抑制作用１８．３．１ラット後足蹠への同種ドナー脾細胞の皮下注入により誘発した局所移植片対宿主反応（膝窩リンパ節の腫脹）を抑制した。１８．３．２ＳＲＢＣ免疫マウスにおいて抗ＳＲＢＣ抗体産生Ｂ細胞の増殖を抑制した。また、Ａ又はＢ型肝炎ワクチンを接種したカニクイザルにおいて抗体価の上昇を抑制した。１８．３．３ラット及びカニクイザルの同種腎移植モデルにおいて移植片の生着期間を延長した。１８．４慢性拒絶反応抑制作用ラットの同種及び同系大動脈移植モデルにおいて移植血管の新生内膜肥厚を抑制した。１８．５シクロスポリンとの相乗効果１８．５．１エベロリムスとシクロスポリンの併用により、マウスのＭＬＲが相乗的に阻害された。１８．５．２ラットの異所性同種心移植モデル、ラット及びカニクイザルの同種肺移植モデルにおいて、エベロリムスとシクロスポリンの併用により、移植片生着期間の延長と組織学的な拒絶反応の改善作用に相乗効果が認められた。１８．６再発狭窄抑制作用エベロリムスは、ラット頚動脈バルーン傷害モデル、ブタ冠動脈ＰＴＣＡモデル、ウサギ腸骨動脈ステントモデルにおいて新生内膜形成を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈心移植〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ２５３試験）新規心移植患者を対象とした本試験では、標準量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）及び副腎皮質ホルモン剤と併用した本剤（固定用量１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日）の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したアザチオプリン（ＡＺＡ）１～３ｍｇ／ｋｇ／日と比較した。ＩＳＨＬＴ基準によるグレード３Ａ以上の急性拒絶反応、血行動態異常を伴う急性拒絶反応、移植心廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目の６ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。各評価項目要約（Ｂ２５３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（固定用量１．５ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群（ｎ＝２０９）本剤（固定用量３．０ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群（ｎ＝２１１）ＡＺＡ＋標準量ＣｓＡ群（ｎ＝２１４）ｐ値効果不十分（６ヵ月）７６（３６．４％）５７（２７．０％）１００（４６．７％）０．０３１ａ＜０．００１ｂ０．０３７ｃ生検で確認されたグレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応５８（２７．８％）４０（１９．０％）８９（４１．６％）０．００３ａ＜０．００１ｂ０．０３２ｃ血行動態異常を伴う急性拒絶反応の臨床的疑い１４（６．７％）１１（５．２％）１６（７．５％）ｎ．ｓ．移植心廃絶４（１．９％）８（３．８％）６（２．８％）ｎ．ｓ．死亡１３（６．２％）１４（６．６％）１２（５．６％）ｎ．ｓ．追跡調査不能００１（０．５％）ｎ．ｓ．ａ：本剤（固定用量１．５ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群ｖｓ．ＡＺＡ＋標準量ＣｓＡ群、ｂ：本剤（固定用量３．０ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群ｖｓ．ＡＺＡ＋標準量ＣｓＡ群、ｃ：本剤（固定用量１．５ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群ｖｓ．本剤（固定用量３．０ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群（Ｚ検定による対比較、ｐ≦０．０５）、ｎ．ｓ．：ｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、シクロスポリンの用量は、血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲内に収まるように調節した：１～４週：２５０～４００ｎｇ／ｍＬ、１～６ヵ月：２００～３５０ｎｇ／ｍＬ、７～２４ヵ月：１００～３００ｎｇ／ｍＬ。実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｂ２５３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤の投与期間シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）（ｎｇ／ｍＬ）本剤（固定用量１．５ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群本剤（固定用量３ｍｇ／日）＋標準量ＣｓＡ群１週目２２０±１２０ｎ＝１６７２２６±１３２ｎ＝１６７１ヵ月目２７０±１１９ｎ＝１６３２５５±１１１ｎ＝１５９６ヵ月目２０１±１０９ｎ＝１１２１８５±８７ｎ＝１１５１２ヵ月目１６６±８４ｎ＝９９１４８±７０ｎ＝９４２４ヵ月目１５０±９２ｎ＝６５１３７±５５ｎ＝５８（血中トラフ濃度は平均値±ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、血清クレアチニン値上昇の発現率は、ＡＺＡ＋標準量ＣｓＡ群の患者よりも本剤を標準量ＣｓＡと併用した患者の方が高値を示した。この所見から、本剤はシクロスポリンによって誘発される腎毒性を増強することが示唆される。この影響は、シクロスポリンを減量することによって回復すると考えられるが、シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）が最初の３ヵ月間に１７５ｎｇ／ｍＬを下回る場合、６ヵ月後に１３５ｎｇ／ｍＬを下回る場合及び６ヵ月後以降に１００ｎｇ／ｍＬを下回る場合の心移植患者への本剤の投与については限られたデータしかない。副作用発現頻度は、本剤１．５ｍｇ群で６９．９％（１４６／２０９例）及び本剤３ｍｇ群で７３．０％（１５４／２１１例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤１．５ｍｇ群では白血球減少症４２例（２０．１％）、高脂血症１８例（８．６％）、血小板減少症１６例（７．７％）、腎機能障害１６例（７．７％）、本剤３ｍｇ群で白血球減少症４１例（１９．４％）、血小板減少症２９例（１３．７％）、高脂血症２４例（１１．４％）であった。〈腎移植〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（Ａ１２０２試験）新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）と併用した本剤（開始用量１．５ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）２ｇ／日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（改訂Ｂａｎｆｆ９７分類による）、移植腎廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目（効果不十分）の移植１２ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。各評価項目要約（Ａ１２０２試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（開始用量１．５ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群（ｎ＝６１）ＭＭＦ＋標準量ＣｓＡ群（ｎ＝６１）ｎ（％）効果不十分（１２ヵ月）７（１１．５）７（１１．５）治療を要し生検で確認された急性拒絶反応３（４．９）５（８．２）移植腎廃絶０（０．０）０（０．０）死亡０（０．０）０（０．０）追跡調査不能４（６．６）２（３．３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、ＣｓＡの用量は、シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲に収まるように調節した。移植後５日～１ヵ月：１００～２００ｎｇ／ｍＬ、２～３ヵ月：７５～１５０ｎｇ／ｍＬ、４～５ヵ月：５０～１００ｎｇ／ｍＬ、６ヵ月以降：２５～５０ｎｇ／ｍＬ。実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ａ１２０２試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤の投与期間シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）（ｎｇ／ｍＬ）、本剤（開始用量１．５ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群１週目２４７．５（１０７～５１２）ｎ＝５９１ヵ月目１９１．０（９０～４５０）ｎ＝５５３ヵ月目１３０．０（５７～３０１）ｎ＝５４６ヵ月目１０４．５（４３～２２１）ｎ＝５４９ヵ月目７３．０（０～１４６）ｎ＝５３１２ヵ月目６３．０（０～１４５）ｎ＝５２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で９５．１％（５８／６１例）であった（１２ヵ月の集計）。主な副作用は、高脂血症２６例（４２．６％）、鼻咽頭炎１８例（２９．５％）、発熱及び高血圧各１３例（２１．３％）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（Ａ２３０９試験）新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）と併用した本剤（開始用量１．５ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）及び開始用量３ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度６～１２ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整））の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したミコフェノール酸ナトリウム腸溶錠（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ：国内未承認）１．４４ｇ／日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。主要な評価項目は国内試験（Ａ１２０２試験）と同じである。各評価項目要約（Ａ２３０９試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（開始用量１．５ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群（ｎ＝２７７）本剤（開始用量３ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群（ｎ＝２７９）Ｍｙｆｏｒｔｉｃ＋標準量ＣｓＡ群（ｎ＝２７７）ｎ（％）効果不十分（１２ヵ月）７５（２７．１）６０（２１．５）７０（２５．３）治療を要し生検で確認された急性拒絶反応４８（１７．３）３８（１３．６）５０（１８．１）移植腎廃絶１３（４．７）１３（４．７）９（３．２）死亡８（２．９）９（３．２）６（２．２）追跡調査不能１２（４．３）６（２．２）９（３．２）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の目標範囲は国内試験（Ａ１２０２試験）と同じである。実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ａ２３０９試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤の投与期間シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）（ｎｇ／ｍＬ）本剤（開始用量１．５ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群本剤（開始用量３ｍｇ／日）＋減量ＣｓＡ群１週目１８５．０（１３～５７１）ｎ＝２６５１７９．０（２０～５９６）ｎ＝２６６１ヵ月目１６１．５（３２～７０５）ｎ＝２４４１６２．０（２５～８８７）ｎ＝２４５３ヵ月目１１０．０（２５～４６９）ｎ＝２２１１１２．０（２５～８０８）ｎ＝２１８６ヵ月目７５．０（１２～５０２）ｎ＝２００７４．５（２４～２４１）ｎ＝１８８９ヵ月目４８．３（２０～１３６）ｎ＝１９６４３．０（１９～２７４）ｎ＝１９２１２ヵ月目４５．５（１１～３５０）ｎ＝１９１４３．５（２０～１７６）ｎ＝１８０（血中トラフ濃度は中央値（範囲））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤１．５ｍｇ群で７０．４％（１９３／２７４例）及び本剤３ｍｇ群で７６．３％（２１２／２７８例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤１．５ｍｇ群では高コレステロール血症１４．６％（４０／２７４例）、脂質異常症１４．２％（３９／２７４例）、高脂血症１３．９％（３８／２７４例）、本剤３ｍｇ群で高脂血症１６．９％（４７／２７８例）、高コレステロール血症１５．５％（４３／２７８例）、脂質異常症１１．９％（３３／２７８例）であった。〈肝移植〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｈ２３０７試験）生体肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量２．０ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後４週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びＭＭＦ、バシリキシマブを施設方法に準じて併用し、ＭＭＦの投与は移植後４週までとした。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（Ｂａｎｆｆ９７分類による）、移植肝廃絶、死亡からなる複合評価項目（効果不十分）の移植１２ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。各評価項目要約（Ｈ２３０７試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群（ｎ＝１４２）標準量タクロリムス群（ｎ＝１４２）ｎ（％）効果不十分（１２ヵ月）７（４．９）８（５．６）治療を要し生検で確認された急性拒絶反応３（２．１）５（３．５）移植肝廃絶０（０）０（０）死亡４（２．８）３（２．１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、タクロリムスの用量は、タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲に収まるように調節した。移植後１ヵ月以降：３～５ｎｇ／ｍＬ。実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０７試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植後の経過時点タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）（ｎｇ／ｍＬ）、本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群５週目（本剤の投与から１週目）６．３（１．０～２１．３）ｎ＝１２５２ヵ月目４．８（１．９～１３．０）ｎ＝１３１３ヵ月目５．２（１．３～１１．３）ｎ＝１３３６ヵ月目４．６（０．７～１２．５）ｎ＝１２６９ヵ月目４．０（１．０～１０．２）ｎ＝１２２１２ヵ月目４．３（０．１～１０．１）ｎ＝１２１（血中トラフ濃度は中央値（範囲））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、日本人１５例を含む本剤群で５７．０％（８１／１４２例）であった（１２ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症１２例（８．５％）、高脂血症１２例（８．５％）、高コレステロール血症１０例（７．０％）であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験（Ｈ２３０４試験）脳死肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量２．０ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後４週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びＭＭＦを医療機関での方法に準じて併用し、ＭＭＦの投与は移植後４週までとした。主要な評価項目は生体肝移植臨床試験（Ｈ２３０７試験）と同じである。各評価項目要約（Ｈ２３０４試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群（ｎ＝２４５）標準量タクロリムス群（ｎ＝２４３）１２ヵ月２４ヵ月１２ヵ月２４ヵ月ｎ（％）効果不十分１６（６．５）２４（９．８）２３（９．５）２９（１１．９）治療を要し生検で確認された急性拒絶反応７（２．９）１１（４．５）１７（７．０）１８（７．４）移植肝廃絶６（２．４）９（３．７）３（１．２）７（２．９）死亡９（３．７）１２（４．９）６（２．５）１０（４．１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群でのタクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の目標範囲は生体肝移植臨床試験（Ｈ２３０７試験）と同じである。実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０４試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植後の経過時点タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）（ｎｇ／ｍＬ）、本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群５週目（本剤の投与から１週目）８．２（１．７～２６．５）ｎ＝１８４２ヵ月目５．７（２．０～２８．０）ｎ＝１８６３ヵ月目５．２（１．２～１８．７）ｎ＝１８６６ヵ月目４．８（２．０～１５．１）ｎ＝１６０９ヵ月目４．８（１．９～１６．１）ｎ＝１５１１２ヵ月目４．５（０．８～１０．６）ｎ＝１３５１８ヵ月目４．４（１．０～１０．８）ｎ＝１２７２４ヵ月目３．８（０．７～１５．３）ｎ＝１０９（血中トラフ濃度は中央値（範囲））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で７０．６％（１７３／２４５例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症２２例（９．０％）、高血圧２１例（８．６％）、高脂血症１８例（７．３％）、腎不全１８例（７．３％）であった。