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レグパラ錠７５ｍｇ
| 一般名 | シナカルセト塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999023F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・７５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 505.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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効能・効果
１）．維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症。２）．次記疾患における高カルシウム血症：①副甲状腺癌、②副甲状腺摘出術不能原発性副甲状腺機能亢進症又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症。
用法・用量
〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉開始用量としては、成人には１日１回シナカルセトとして２５ｍｇを経口投与する。以後は、患者の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、１日１回２５～７５ｍｇの間で適宜用量を調整し、経口投与する。ただし、ＰＴＨの改善が認められない場合には、１回１００ｍｇを上限として経口投与する。増量を行う場合は増量幅を２５ｍｇとし、３週間以上の間隔をあけて行うこと。〈副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症〉開始用量としては、成人にはシナカルセトとして１回２５ｍｇを１日２回経口投与する。以後は、患者の血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、１回２５～７５ｍｇの間で適宜用量を調整し、１日２回経口投与する。増量を行う場合は１回の増量幅を２５ｍｇとし、２週間以上の間隔をあけて行うこと。なお、血清カルシウム濃度の改善が認められない場合は、１回７５ｍｇを１日３回又は４回まで経口投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉本剤は血中カルシウムの低下作用を有するので、血清カルシウム濃度が低値でないこと（目安として９．０ｍｇ／ｄＬ以上）を確認して投与を開始すること。７．２．〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉本剤の開始時及び用量調整時は週１回血清カルシウム濃度を測定し、維持期には２週に１回以上測定すること。血清カルシウム濃度が８．４ｍｇ／ｄＬ以下に低下した場合は、次のように対応すること。血清カルシウム濃度のコントロールが困難な場合やＰＴＨのコントロールが困難な場合には減量幅を１２．５ｍｇとすることを考慮すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１）．〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉血清カルシウム濃度８．４ｍｇ／ｄＬ以下：＜処置＞原則として本剤の増量は行わない（必要に応じて本剤の減量を行う）、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を考慮する；＜検査＞血清カルシウム濃度を週１回以上測定し、心電図検査を実施することが望ましい；＜増量・再開＞増量する場合には、８．４ｍｇ／ｄＬ以上に回復したことを確認後、増量すること。２）．〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉血清カルシウム濃度７．５ｍｇ／ｄＬ以下：＜処置＞直ちに休薬し、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を考慮する；＜検査＞血清カルシウム濃度を週１回以上測定し、心電図検査を実施することが望ましい；＜増量・再開＞再開する場合には、８．４ｍｇ／ｄＬ以上に回復したことを確認後、休薬前の用量か、それ以下の用量から再開すること。〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の場合、血清カルシウム濃度の検査は、本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために、服薬前に実施することが望ましい。また、低アルブミン血症（血清アルブミン濃度が４．０ｇ／ｄＬ未満）の場合には、補正値＊を指標に用いることが望ましい。７．３．〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉ＰＴＨが管理目標値に維持されるように、定期的にＰＴＨを測定し、ＰＴＨの測定は本剤の開始時及び用量調整時（目安として投与開始から３ヵ月程度）は月２回とし、ＰＴＨがほぼ安定したことを確認した後は月１回とすることが望ましい。なお、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の場合、ＰＴＨの測定は本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために服薬前に実施することが望ましい。７．４．〈副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症〉本剤の開始時及び用量調整時は週１回を目安に血清カルシウム濃度を測定し、維持期には定期的に測定することが望ましく、血清カルシウム濃度８．４ｍｇ／ｄＬ以下に低下した場合は、必要に応じて減量又は休薬し、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を考慮する。ただし、副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症の場合、血清カルシウム濃度７．５ｍｇ／ｄＬ以下に低下した場合は、直ちに休薬すること。また、低アルブミン血症（血清アルブミン濃度が４．０ｇ／ｄＬ未満）の場合には、補正値＊を指標に用いることが望ましい。血清カルシウム濃度やＰＴＨのコントロールが困難な場合には減量幅を１２．５ｍｇとすることを考慮すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。＊補正カルシウム濃度算出方法：補正カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＝血清カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）－血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）＋４．０。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、本剤の減量等も考慮するとともにカルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を考慮すること（また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること）〔７．２、７．４、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低カルシウム血症の患者：低カルシウム血症を悪化させるおそれがある〔７．２、７．４、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．痙攣発作のある患者又はその既往歴のある患者：海外臨床試験において、痙攣発作の既往歴を有する患者等で、痙攣発作が発現したとの報告がある。９．１．３．消化管出血や消化管潰瘍又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤は肝臓で代謝されるので、曝露量が増加する〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット及びウサギ）で母動物低カルシウム血症、母動物体重増加抑制及び母動物摂餌量減少、胎仔重量減少が観察されており、また、動物実験（ラット及びウサギ）で胎盤を通過することが報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されており、また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を母動物に投与した場合、授乳期新生仔一過性体重増加抑制が認められている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用が発現した場合には減量するなど注意すること（６５歳以上の患者における副作用（特にＱＴ延長）の発現頻度は６５歳未満の患者に比較して高い傾向が認められている）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、アミオダロン塩酸塩、グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、前記のようなＣＹＰ３Ａ４阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性があり、本剤とケトコナゾールを併用したとき、本剤のＡＵＣが約２倍増加した）］。２）．三環系抗うつ薬（アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩等）、ブチロフェノン系抗精神病薬（ハロペリドール等）、フレカイニド酢酸塩、ビンブラスチン硫酸塩［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により前記のようなＣＹＰ２Ｄ６基質薬物の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性があり、本剤とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を併用したとき、デキストロメトルファンのＡＵＣが約１１倍増加した）］。３）．カルシトニン、ビスホスホン酸塩系骨吸収抑制剤（パミドロン酸二ナトリウム水和物、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム水和物等）、副腎皮質ホルモン（コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン等）［血清カルシウム濃度が低下するおそれがある（本剤の血中カルシウム低下作用が増強される可能性がある）］。４）．ジギトキシン、ジアゼパム等〔１６．３参照〕［本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある（血漿蛋白結合率が高いことによる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、低カルシウム血症を発現させると考えられる。１３．２．処置過量投与時には、低カルシウム血症の徴候及び症状を観察し、低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること（なお、本剤は血液透析により除去されない）〔１１．１．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．透析導入前の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全＜承認外＞患者に本剤を投与した海外臨床試験において、透析施行中の患者に比べて血清カルシウム濃度が正常下限＜８．４ｍｇ／ｄＬ＞未満になりやすいとの報告がある。なお、透析導入前の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全患者への投与は承認外である。１５．１．２．海外において、本剤による過度のＰＴＨの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。１５．１．３．海外において、本剤投与後の急激なＰＴＨの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（ｈｕｎｇｒｙｂｏｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）を発現したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低カルシウム血症・血清カルシウム減少（１３．７％）：低カルシウム血症に基づくと考えられる症状（ＱＴ延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンＤ製剤の投与を考慮すること〔７．２、７．４、８．１、９．１．１、１１．１．２、１３．２参照〕。１１．１．２．ＱＴ延長（５．３％）〔１１．１．１参照〕。１１．１．３．消化管出血、消化管潰瘍（頻度不明）〔９．１．３参照〕。１１．１．４．意識レベル低下（０．２％）、一過性意識消失（０．２％）。１１．１．５．突然死（０．３％）：本剤投与例に原因不明の突然死が報告されている。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）悪心・嘔吐（２５．１％）、胃不快感（１７．１％）、食欲不振、腹部膨満、（１～５％未満）上腹部痛、下痢、便秘、胃炎・十二指腸炎、消化不良、腹部不快感、胃腸障害、逆流性食道炎、腹痛、（１％未満）胃潰瘍、口内炎、心窩部不快感、便潜血、胃腸炎、痔核、裂孔ヘルニア。２）．循環器：（１～５％未満）血圧上昇、不整脈、（１％未満）血圧低下、心筋梗塞、心室性期外収縮、心房細動、動悸、心筋虚血、上室性期外収縮、頻脈。３）．精神・神経：（１～５％未満）頭痛、しびれ、めまい、錯感覚、不眠症。４）．筋骨格：（１～５％未満）筋痙攣、四肢痛、関節痛、（１％未満）筋痛、こわばり。５）．代謝：（１％未満）ＣＫ上昇、ＬＤＨ上昇、血糖上昇、脱水、高脂血症、総コレステロール上昇。６）．感覚器：（１～５％未満）味覚異常。７）．肝臓：（１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇、（頻度不明）ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇。８）．眼：（１％未満）結膜出血、眼乾燥。９）．皮膚：（１～５％未満）皮膚そう痒、（１％未満）発疹、脱毛、皮下出血。１０）．内分泌：（１％未満）甲状腺腫。１１）．血液：（１～５％未満）貧血、（１％未満）血小板減少。１２）．その他：（１～５％未満）倦怠感、浮腫、（１％未満）気分不良、脱力、胸部不快感、口渇、体重減少、シャント閉塞、胸痛、発熱、勃起不全。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はＰＴＨ分泌に加え、ＰＴＨ生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてＰＴＨ分泌を抑制することで、血清ＰＴＨ濃度を低下させる。また、反復投与では本剤の副甲状腺細胞増殖抑制作用も血清ＰＴＨ濃度低下に寄与すると考えられる。１８．２ＰＴＨ分泌抑制作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）本剤は、ウシ副甲状腺細胞及びヒト副甲状腺細胞からのＰＴＨ分泌を濃度依存的に抑制した。１８．３副甲状腺細胞増殖抑制作用本剤は、部分腎摘ラットへの反復経口投与により副甲状腺細胞増殖を抑制し、副甲状腺過形成の進展を抑制した。１８．４血清ＰＴＨ及びカルシウム濃度低下効果本剤は、正常ラット及び部分腎摘ラットへの単回経口投与により血清ＰＴＨ及びカルシウム濃度を投与量依存的に低下させた。１８．５骨障害抑制効果二次性副甲状腺機能亢進症では、血清ＰＴＨ濃度の上昇による骨障害が発症する。本剤は、部分腎摘ラットへの反復経口投与により血清ＰＴＨ濃度の上昇による骨障害の症状である骨髄線維化、皮質骨粗鬆化、皮質骨骨密度低下及び骨強度低下を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（血液透析）血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者１４３例（本剤７２例、プラセボ７１例）を対象に、本剤又はプラセボを１日１回２５ｍｇより投与開始し、１００ｍｇまでの範囲で用量調整を行い、１４週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度が目標値（２５０ｐｇ／ｍＬ以下）に達した被験者の割合は、本剤で５１．４％、プラセボで２．８％であり、本剤ではプラセボと比較し有意に高かった（χ２＝４２．５２１、ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は７３．６％（５３／７２例）であった。主な副作用は、悪心３３．３％（２４／７２例）、胃不快感２２．２％（１６／７２例）、嘔吐１９．４％（１４／７２例）、倦怠感９．７％（７／７２例）及び消化不良８．３％（６／７２例）であった。１７．１．２国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（血液透析）血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者３６９例を対象に、本剤を投与した国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験の結果は次の通りであった。・血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者６５例を対象に、本剤を用量反応試験終了時と同用量又はそれより低い用量注１）から投与開始し、１００ｍｇまでの範囲で用量調整を行い、４４週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度が目標値（２５０ｐｇ／ｍＬ以下）に達した被験者の割合は４３．１％であった。副作用発現頻度は７０．８％（４６／６５例）であった。主な副作用は、嘔気１８．５％（１２／６５例）、腹部膨満１６．９％（１１／６５例）、胃不快感１３．８％（９／６５例）、食欲不振１２．３％（８／６５例）、上腹部痛、消化器不調、嘔吐及び食欲減退各７．７％（５／６５例）であった。・血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者１０５例を対象に、本剤を１日１回１２．５ｍｇ注１）より投与開始し、１００ｍｇまでの範囲で用量調整を行い、５２週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度が目標値（２５０ｐｇ／ｍＬ以下）に達した被験者の割合は４３．８％であった。副作用発現頻度は８４．８％（８９／１０５例）であった。主な副作用は、胃不快感２２．９％（２４／１０５例）、低カルシウム血症２１．９％（２３／１０５例）、嘔気１５．２％（１６／１０５例）、心電図ＱＴ補正間隔延長１３．３％（１４／１０５例）及び食欲不振１１．４％（１２／１０５例）であった。・血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者１９９例を対象に、本剤を１日１回２５ｍｇより投与開始し、１００ｍｇまでの範囲で用量調整を行い、５２週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度が目標値（２５０ｐｇ／ｍＬ以下）に達した被験者の割合は５７．８％であった。副作用発現頻度は７２．５％（１４５／２００例）であった。主な副作用は、胃不快感２１．５％（４３／２００例）、悪心１４％（２８／２００例）、嘔吐９．５％（１９／２００例）、低カルシウム血症９．０％（１８／２００例）及び食欲不振７．５％（１５／２００例）であった。注１）維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症に対する本剤の開始用量は１日１回２５ｍｇである。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（腹膜透析）腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者２９例を対象に、本剤を１日１回２５ｍｇより投与開始し、１００ｍｇまでの範囲で用量調整を行い、１６週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度が目標値（２５０ｐｇ／ｍＬ以下）に達した被験者の割合は２４．１％であり、腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者における本剤の血清ｉｎｔａｃｔＰＴＨ濃度低下効果が確認された。副作用発現頻度は７５．９％（２２／２９例）であった。主な副作用は、悪心４１．４％（１２／２９例）、嘔吐、胃不快感各２０．７％（６／２９例）、食欲不振１７．２％（５／２９例）、腹部膨満、血中カルシウム減少、血圧低下及び低カルシウム血症各６．９％（２／２９例）であった。〈副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験副甲状腺癌に伴う高カルシウム血症患者５例、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症に伴う高カルシウム血症患者２例を対象に、本剤１回２５ｍｇを１日２回より投与開始し、１回７５ｍｇ１日３回までの範囲で用量調整を行い、経口投与した。用量調整期終了時（投与期間４～１３週間）には、補正血清カルシウム濃度は７例中５例でベースライン値から１．０ｍｇ／ｄＬ以上減少し、５例で１０．３ｍｇ／ｄＬ以下に低下した。副作用の発現頻度は１００％（７／７例）であった。主な副作用は、悪心５７．１％（４／７例）、嘔吐４２．９％（３／７例）、胃食道逆流性疾患２８．６％（２／７例）、便秘、胃炎、口腔内不快感、肝障害、血中亜鉛減少、低比重リポ蛋白増加、体重減少、筋痙縮、頭痛及び感覚鈍麻各１４．３％（１／７例）であった。１７．１．５海外第ＩＩ相試験副甲状腺癌患者２９例、副甲状腺摘出術が禁忌又は摘出後に再発し、血清カルシウム濃度が１２．５ｍｇ／ｄＬを超えた原発性副甲状腺機能亢進症患者１７例を対象に、本剤１回３０ｍｇを１日２回より投与開始し、１回９０ｍｇ１日４回までの範囲注２）で用量調整を行い、経口投与した。用量調整期終了時（投与期間１～２２週間）には、血清カルシウム濃度は４６例中３３例（７１．７％）でベースライン値から１．０ｍｇ／ｄＬ以上減少し、１４例（３０．４％）で１０．３ｍｇ／ｄＬ以下に低下した。副作用発現頻度は８４．８％（３９／４６例）であった。主な副作用は、悪心５８．７％（２７／４６例）、嘔吐４１．３％（１９／４６例）、錯感覚１５．２％（７／４６例）、体重減少及び食欲減退各８．７％（４／４６例）、無力症、脱水、筋痙縮及び頭痛各６．５％（３／４６例）であった。注２）副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症に対する本剤の開始用法・用量は１回２５ｍｇを１日２回であり、最高用法・用量は１回７５ｍｇを１日４回である。