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ケアラム錠２５ｍｇ
| 一般名 | イグラチモド錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999031F1035 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 101.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
関節リウマチ。
用法・用量
通常、成人にはイグラチモドとして、１回２５ｍｇを１日１回朝食後に４週間以上経口投与し、それ以降、１回２５ｍｇを１日２回（朝食後、夕食後）に増量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１日５０ｍｇから開始した場合、１日２５ｍｇの場合と比較して、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加の発現率が高かったため、投与開始から４週間は１日２５ｍｇを投与すること。７．２．１日５０ｍｇを超えて投与しないこと〔１３．１．１、１３．１．２参照〕。７．３．本剤の効果は、通常、投与開始後１６週までに発現するので、１６週までは継続投与し、効果を確認することが望ましい。７．４．８ｍｇ／週を超える用量のメトトレキサートとの併用時や、メトトレキサート以外の抗リウマチ剤との併用時の有効性及び安全性は確立していないため、これらの場合には特に注意すること。
使用上の注意情報
（警告）海外の臨床試験において、１日１２５ｍｇを投与した症例で致命的転帰に至った汎血球減少症が認められている。本剤は緊急時に十分な措置が可能な医療施設において、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項、１５．２．２参照〕。２．２．重篤な肝障害のある患者〔８．１、９．３．１、１１．１．１参照〕。２．３．消化性潰瘍のある患者［副作用として消化性潰瘍があらわれることがあるので、消化性潰瘍を更に悪化させるおそれがある］。２．４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．５．ワルファリン投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与前には必ず肝機能の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の２ヵ月は２週に１回、以降は１ヵ月に１回など定期的に肝機能検査を行うこと〔２．２、９．３．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与前には必ず血液、腎機能等の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の２ヵ月は２週に１回、以降は１ヵ月に１回など定期的に血液、腎機能等の検査を行うこと〔９．１．３、９．２．１、１１．１．２参照〕。８．３．本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．消化性潰瘍の既往歴のある患者：消化性潰瘍を再発させるおそれがある。９．１．２．低体重の患者：患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと（本剤単独投与の臨床試験では、低体重（４０ｋｇ未満）の患者で副作用の発現率が高かった）。なお、メトトレキサートとの併用試験では、低体重＜４０ｋｇ未満＞の患者での使用経験はなく、安全性は検討されていない。９．１．３．貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者：血液障害を更に悪化させるおそれがある〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎障害のある患者：副作用の発現が増加するおそれがある〔８．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（副作用として肝機能障害があらわれることがあるので、肝障害を更に悪化させるおそれがある）〔２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．３．２．肝障害＜重篤な肝障害は除く＞又はその既往歴のある患者：肝障害を更に悪化又は再発させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット胚・胎仔発生に関する試験で、催奇形性（心臓異常・大血管異常）、早期胎仔死亡率増加が、また、妊娠末期ラットの胎仔動脈管に及ぼす影響を調べた試験で、胎仔動脈管収縮が認められている）〔２．１、１５．２．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいと推定される。健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、高齢者では非高齢者に比べ血漿中濃度がやや高く推移した。本剤単独投与の臨床試験においては、有効性及び副作用発現率に差はみられていないが、メトトレキサートとの併用試験においては、高齢者では非高齢者に比べ副作用発現率が高かった。（相互作用）１０．１．併用禁忌：ワルファリン＜ワーファリン等＞〔２．５参照〕［本剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強され重篤な出血をきたした症例が報告されているので、患者がワルファリンの治療を必要とする場合は、ワルファリンの治療を優先し、本剤を投与しないこと（機序不明）］。１０．２．併用注意：１）．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン、プラノプロフェン、モフェゾラク等）〔１１．１．３参照〕［胃腸障害の発現率の増加が認められているので、特に消化性潰瘍があらわれた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（両剤ともにプロスタグランジン生合成阻害作用を有する）］。２）．シメチジン［本剤の血漿中濃度が上昇し副作用が増加するおそれがあるので、異常が認められた場合には本剤を減量、休薬するなど適切な処置を行うこと（本剤の代謝が抑制される）］。３）．フェノバルビタール［本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある（本剤の代謝が促進される）］。（過量投与）１３．１．症状１３．１．１．臨床試験において、１日７５ｍｇ投与群では１日５０ｍｇ投与群に比べて臨床検査値異常の発現率が高かった〔７．２参照〕。１３．１．２．国内及び海外の臨床試験において、１日１００ｍｇ以上の用量で汎血球減少症がそれぞれ１例発現し、海外の症例については死亡している〔７．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．Ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてシクロオキシゲナーゼ－２の阻害作用が認められている。また、マウスの培養線維芽細胞及びラットの炎症性滲出液においてプロスタグランジンＥ２の産生抑制が認められている。１５．２．２．ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、黄体数減少、着床数減少及び生存胎仔数減少が認められている〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。１５．２．３．マウスを用いたがん原性試験において２年間経口投与したところ、７０ｍｇ／ｋｇ以上で悪性リンパ腫の発生率の増加及び雄の７００ｍｇ／ｋｇで腎細胞腺腫が認められている。しかし、ラットではがん原性は認められず、また本剤及びその代謝物に遺伝毒性は認められていない。１５．２．４．モルモットを用いた光毒性試験において単回経口投与したところ、３．７５ｍｇ／ｋｇ以上で光毒性が認められている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（０．５％）、黄疸（０．１％）：ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、また、肝機能については、臨床試験において、ＡＳＴ、ＡＬＴ増加の発現率が高かったことから、異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、特に目安として１００ＩＵ以上に増加した場合は投与を中止すること〔２．２、８．１、９．３．１参照〕。１１．１．２．汎血球減少症（０．１％）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（０．１％）：異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、適切な処置を行うこと（なお、赤血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害が認められた場合は、必要に応じ本剤の投与を中止又は休薬し、適切な処置を行うこと）〔８．２参照〕。１１．１．３．消化性潰瘍（０．７％）：シクロオキシゲナーゼ阻害作用によると考えられる消化性潰瘍があらわれることがあるので、下血等の消化器症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１０．２参照〕。１１．１．４．間質性肺炎（０．３％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の症状に注意し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等や速やかにＫＬ－６、速やかにＣＲＰ等の臨床検査値を確認し、投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．５．感染症（０．２％）：敗血症、膿胸等の感染症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（１０～２０％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、Ａｌ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加、（１～１０％未満）総胆汁酸増加、（０．５～１％未満）血中ビリルビン増加、（０．５％未満）尿中ウロビリノーゲン増加。２）．血液：（１～１０％未満）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加、リンパ球減少、白血球増加、白血球減少、赤血球減少、（０．５～１％未満）貧血、（０．５％未満）血小板減少、血小板増加、好塩基球増加、好中球増加、好中球減少、単球増加、単球減少、リンパ球形態異常。３）．消化器：（１～１０％未満）腹痛、口内炎、便潜血陽性、悪心、腹部不快感、下痢、消化性潰瘍、（０．５～１％未満）胃炎、消化不良、嘔吐、食欲減退、口唇炎、（０．５％未満）便秘、腹部膨満、舌炎、食道炎、心窩部不快感、胃腸炎、胃腸障害、歯周炎。４）．腎臓：（１～１０％未満）ＮＡＧ増加、尿中β２ミクログロブリン増加、血中尿素増加、血中β２ミクログロブリン増加、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、尿中白血球陽性、尿円柱、尿沈渣陽性、（０．５～１％未満）血中クレアチニン増加、（０．５％未満）腎盂腎炎、頻尿。５）．過敏症：（１～１０％未満）発疹、そう痒症、（０．５～１％未満）湿疹、蕁麻疹、（０．５％未満）紅斑、光線過敏性反応。６）．代謝異常：（１～１０％未満）血中鉄減少、ＢＮＰ増加、（０．５～１％未満）血中コリンエステラーゼ減少、総蛋白減少、（０．５％未満）尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、総鉄結合能減少、不飽和鉄結合能増加。７）．精神神経系：（０．５～１％未満）めまい、（０．５％未満）頭痛、不眠症、傾眠、異常感。８）．その他：（１～１０％未満）血圧上昇、鼻咽頭炎、ＫＬ－６増加、（０．５～１％未満）発熱、脱毛、味覚異常、上気道炎症、浮腫、（０．５％未満）帯状疱疹、倦怠感、耳鳴、咳嗽、月経障害、カンジダ症、気管支炎、爪囲炎、咽頭炎、皮膚乾燥、動悸、口腔咽頭痛、背部痛、筋痙縮、悪寒、膀胱炎、真菌症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序イグラチモドは主として、Ｂ細胞による免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭ）の産生及び単球／マクロファージや滑膜細胞による炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８、ＭＣＰ‐１）の産生を抑制することにより、抗リウマチ作用を示す。これらの作用は、免疫グロブリンや炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現低下を伴っており、転写因子ＮｕｃｌｅａｒＦａｃｔｏｒκＢ（ＮＦκＢ）の活性化抑制を介した作用であることが示唆されている。１８．２関節炎モデルに対する作用慢性関節炎モデルであるラットのアジュバント関節炎に対して、予防及び治療投与で関節腫脹を軽減し、骨病変の進展を抑制した。また、マウスのコラーゲン誘発関節炎に対して、用量に応じた関節炎腫脹の進展抑制作用を示し、更に、自然発症型関節炎モデルであるＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて、後肢関節にみられる滑膜や骨・軟骨病変を組織学的に改善した。１８．３細胞性免疫関与の炎症モデルに対する作用ラットの自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて麻痺症状の発現を抑制し、マウスの遅延型足蹠浮腫反応も抑制した。１８．４免疫グロブリン産生に対する作用マウス及びヒトのＢ細胞を用いた培養実験において、免疫グロブリン（ＩｇＧ及びＩｇＭ）産生を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を移植した重症複合型免疫不全マウス（ＳＣＩＤマウス）において、血清中に認められるヒトのＩｇＧ量を低下させた。更に、ラットのアジュバント関節炎及びＭＲＬ／ｌｐｒマウスの自然発症型関節炎で認められる高ガンマグロブリン血症を改善した。１８．５サイトカイン産生に対する作用単球系細胞や関節リウマチ患者由来の滑膜細胞を用いた培養実験において、細胞刺激時にみられる炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８及びＭＣＰ‐１）の産生を抑制した。また、免疫応答性肝障害モデルであるマウスのコンカナバリンＡ誘発肝炎において血清中ＴＮＦα量を、空気嚢型炎症モデルで滲出液中ＭＣＰ‐１量を、コラーゲン関節炎モデルで血清中ＩＬ‐６量を用量に応じて抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験関節リウマチ患者を対象に、本剤（１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し、２４週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与２８週後のアメリカリウマチ学会評価基準（ＡＣＲ２０）による改善率を表２に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（ｐ＜０．００１）。表２ＡＣＲ２０による改善率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群プラセボ投与群ＡＣＲ２０改善率（％）［改善例数／有効性評価例数］５３．８［７１／１３２］１７．２［１１／６４］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド群４９．６％（６５／１３１例）、プラセボ群３２．４％（２２／６８例）であった。主なものは、イグラチモド群ではＡＬＴ増加２２例（１６．８％）、ＡＳＴ増加１９例（１４．５％）、γ‐ＧＴＰ増加１７例（１３．０％）、Ａｌ‐Ｐ増加１５例（１１．５％）等であった。１７．１．２国内長期投与試験関節リウマチ患者を対象に、本剤を１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し４８週間投与したとき、投与５２週後のＡＣＲ２０による改善率は４１．０％（５９／１４４例）であった。投与５２週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、６１．６％（２３７／３８５例）であり、主なものは、ＡＬＴ増加７１例（１８．４％）、ＡＳＴ増加６５例（１６．９％）、γ‐ＧＴＰ増加６４例（１６．６％）、Ａｌ‐Ｐ増加５２例（１３．５％）等であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（メトトレキサート（６～８ｍｇ／週）との併用試験）メトトレキサート投与で効果不十分な関節リウマチ患者を対象に、メトトレキサート（６～８ｍｇ／週）併用下で、本剤（１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し、２０週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与２４週後のＡＣＲ２０による改善率を表３に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（ｐ＜０．００１）。表３ＡＣＲ２０による改善率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤・メトトレキサート併用群プラセボ・メトトレキサート併用群ＡＣＲ２０改善率（％）［改善例数／有効性評価例数］６９．５［１１４／１６４］３０．７［２７／８８］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２４週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド＋メトトレキサート群５１．８％（８５／１６４例）、プラセボ＋メトトレキサート群３３．０％（２９／８８例）であった。主なものは、イグラチモド＋メトトレキサート群ではＡＳＴ増加１５例（９．１％）、血中鉄減少１５例（９．１％）、リンパ球減少１２例（７．３％）、ＡＬＴ増加９例（５．５％）等であった。