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ゼルヤンツ錠５ｍｇ
| 一般名 | トファシチニブクエン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999034F1020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2260.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な関節リウマチ。２）．中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉心血管系事象のリスク因子を有する患者に本剤を投与する際には、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症があらわれるおそれがあるので、他の治療法を考慮すること〔９．１．１０、１１．１．６、１１．１．７、１７．３．１参照〕。５．２．〈関節リウマチ〉過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。５．３．〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。
用法・用量
〈関節リウマチ〉通常、トファシチニブとして１回５ｍｇを１日２回経口投与する。〈潰瘍性大腸炎〉導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして１回１０ｍｇを１日２回８週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに８週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして１回５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、１回１０ｍｇの１日２回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（ＴＮＦ阻害剤無効例等）では、１回１０ｍｇを１日２回投与することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈関節リウマチ〉中等度腎機能障害を有する関節リウマチ又は重度腎機能障害を有する関節リウマチ患者には、５ｍｇを１日１回経口投与すること〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。７．２．〈関節リウマチ〉中等度肝機能障害を有する関節リウマチ患者には、５ｍｇを１日１回経口投与すること〔８．９、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４、１６．６．２参照〕。７．３．〈関節リウマチ〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－６阻害剤、Ｔ細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤＜感染症のリスクが増加＞や、タクロリムス＜局所製剤以外＞、アザチオプリン＜局所製剤以外＞、シクロスポリン＜局所製剤以外＞、ミゾリビン＜局所製剤以外＞等の強力な免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない）。７．４．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の導入療法の開始後１６週時点で臨床症状や内視鏡所見等による治療反応が得られない場合は、他の治療法への切り替えを考慮すること。７．５．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の維持療法中に本剤１回１０ｍｇを１日２回経口投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、本剤の継続投与の必要性を慎重に検討し、他の治療法への切り替えを考慮すること。７．６．〈潰瘍性大腸炎〉中等度腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎又は重度腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量（１回投与量を減量、１回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす）し、本剤を慎重に投与すること〔２．４、８．９、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４、１６．６参照〕。７．７．〈潰瘍性大腸炎〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とＴＮＦ阻害剤等の生物製剤＜感染症のリスクが増加＞や、タクロリムス＜局所製剤以外＞、アザチオプリン＜局所製剤以外＞等の強力な免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは重篤な感染症悪化等や、悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等や、悪性腫瘍の発現が報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔２．２、２．３、８．１－８．５、８．８、９．１．１－９．１．３、９．１．９、９．８高齢者の項、１１．１．１、１１．１．８、１５．１．１、１７．３．１参照〕。１．２．〈効能共通〉感染症１．２．１．〈効能共通〉重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔２．２、８．１、８．５、８．８、９．１．１、９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．２．２．〈効能共通〉結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（脊椎結核、脳髄膜結核、胸膜結核、リンパ節結核等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔２．３、８．１、８．３、８．８、９．１．１－９．１．３、１１．１．１参照〕。１．３．〈関節リウマチ〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること）。１．４．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の既存治療薬（ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤）の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識と潰瘍性大腸炎治療の経験をもつ医師が使用すること）。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、８．５、９．１．１、９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１、１５．１．１参照〕。２．３．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．１、８．３、９．１．１－９．１．３、１１．１．１参照〕。２．４．重度肝機能障害を有する患者〔７．６、８．９、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４、１６．６．２参照〕。２．５．好中球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．５、１１．１．３、１５．２．１参照〕。２．６．リンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．６、１１．１．３、１５．２．１参照〕。２．７．ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．６、９．１．７、１１．１．３、１５．２．１参照〕。２．８．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、免疫反応に関与するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。関節リウマチ患者において、本剤投与時に発現する重篤な感染症は、本剤単独投与時と比較して抗リウマチ薬（メトトレキサートを含むＤＭＡＲＤ）併用投与時では発現率が高い傾向が認められているため、特に注意すること〔１．１、１．２、２．２、２．３、９．１．１－９．１．３、９．１．９、１１．１．１、１５．１．１参照〕。８．２．悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。また、海外臨床試験において悪性腫瘍の発現頻度がＴＮＦ阻害剤に比較し本剤で高い傾向が認められたとの報告もあることから、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１１．１．８、１７．３．１参照〕。８．３．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．３、９．１．１－９．１．３、１１．１．１参照〕。８．４．本剤投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔１．１、９．１．１、９．１．３、９．１．９参照〕。８．５．ヘルペスウイルス再活性化等（帯状疱疹等）が報告されている。また、日本人患者で認められた重篤な日和見感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること。ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１．１、１．２．１、２．２、９．１．１、９．１．３、９．１．９、１１．１．１、１５．１．１参照〕。８．６．本剤投与により、好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．５－２．７、９．１．５－９．１．７、１１．１．３、１５．２．１参照〕。８．７．総コレステロール増加、ＬＤＬコレステロール増加及びＨＤＬコレステロール増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。８．８．感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと〔１．１、１．２、９．１．１－９．１．３、９．１．９、１１．１．１参照〕。８．９．肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと〔２．４、７．２、７．６、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４、１６．６．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜敗血症等の重篤な感染症又は活動性結核を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が増悪する可能性がある〔１．１、１．２、２．２、２．３、８．１、８．３－８．５、８．８、１１．１．１、１５．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）及び結核感染が疑われる患者〔１．１、１．２．２、２．３、８．１、８．３、８．８、１１．１．１参照〕。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが増加する〔１．１、１．２、２．２、２．３、８．１、８．３－８．５、８．８、１１．１．１、１５．１．１参照〕。９．１．４．腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．５．好中球減少（好中球数５００／ｍｍ３未満を除く）のある患者：好中球数が低い＜好中球数５００／ｍｍ３未満を除く１０００／ｍｍ３未満＞患者については、本剤投与を開始しないことが望ましい（好中球減少が更に悪化するおそれがある）〔２．５、８．６、１１．１．３、１５．２．１参照〕。９．１．６．リンパ球減少＜リンパ球数５００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．６、８．６、１１．１．３、１５．２．１参照〕。９．１．７．ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値８ｇ／ｄＬ未満を除く）のある患者：ヘモグロビン値が９ｇ／ｄＬ未満＜ヘモグロビン値８ｇ／ｄＬ未満を除く＞の患者については、本剤投与を開始しないことが望ましい（ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある）〔２．７、８．６、１１．１．３、１５．２．１参照〕。９．１．８．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．９．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔１．１、８．１、８．４、８．５、８．８参照〕。９．１．１０．心血管系事象のリスク因子を有する患者：他の治療法を考慮し、特に１０ｍｇ１日２回投与の必要性については慎重に判断すること（本剤を投与する場合は、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症の徴候及び症状の発現について十分に観察すること）。心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ（喫煙中の関節リウマチ、高血圧を有する関節リウマチ、糖尿病を有する関節リウマチ、冠動脈疾患の既往を有する関節リウマチ等）患者を対象とした海外臨床試験において、心筋梗塞等の心血管系事象の発現頻度はＴＮＦ阻害剤群に比較し、本剤群で高い傾向が認められており、また、静脈血栓塞栓症の発現頻度は本剤群で用量依存的に高くなる傾向が認められており、死亡の発現頻度は本剤１０ｍｇ１日２回群で高い傾向であったことが報告されている〔５．１、１１．１．６、１１．１．７、１７．３．１参照〕。（腎機能障害患者）〔７．１、７．６、１６．６．１参照〕。９．２．１．中等度腎機能障害又は重度腎機能障害患者：減量し、慎重に投与すること（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある）。９．２．２．軽度腎機能障害患者：腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）〔２．４、７．２、７．６、８．９、１１．１．４、１６．６．２参照〕。９．３．１．重度肝機能障害患者：投与しないこと（国内外で実施された臨床試験において重度の肝機能障害を有する患者は除外されており、また、中等度又は軽度の肝機能障害を有する患者に投与した場合に本剤の曝露量が増加するとの臨床試験成績があり、副作用が強くあらわれるおそれがある）。９．３．２．中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ）：減量し、慎重に投与すること（肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある）。９．３．３．軽度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＡ）：肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも１月経周期は、妊娠を避けるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では催奇形性が報告されており、日本人関節リウマチ患者に本剤５ｍｇ１日２回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ７８倍（無毒性量：３０ｍｇ／ｋｇ／日）及び２．８倍（無毒性量：１０ｍｇ／ｋｇ／日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤１０ｍｇ１日２回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ５１倍及び１．８倍であり、また、ラットで受胎能への影響、出産への影響、胎仔発達への影響が報告されており、雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は、日本人関節リウマチ患者に本剤５ｍｇ１日２回投与したときの血漿中濃度と比較したとき５．７倍（無毒性量：１ｍｇ／ｋｇ／日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤１０ｍｇ１日２回投与したときの血漿中濃度と比較したとき４．０倍であった）〔２．８、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）減量するなど注意すること（重篤な感染症の発現頻度の上昇が認められており、一般に生理機能が低下している、また、肝機能及び腎機能の低下により本剤の血中濃度の増加が認められている）〔１．１、１．２．１、２．２、１１．１．１参照〕。（相互作用）本剤は主としてＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）、ノルフロキサシン等、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール等）、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ベラパミル）、アミオダロン、シメチジン、フルボキサミン、抗ＨＩＶ剤（リトナビル、アタザナビル、ネルフィナビル）、ニルマトレルビル・リトナビル）、グレープフルーツ〔１６．７．２参照〕［トファシチニブの曝露量が増加するおそれがあるので、併用時には本剤を減量（１回投与量を減量、１回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす）するなど用量に注意すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４による本剤の代謝を阻害するため、トファシチニブの血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．フルコナゾール〔１６．７．３参照〕［トファシチニブの曝露量が増加するおそれがあるので、併用時には本剤を減量（１回投与量を減量、１回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす）するなど用量に注意すること（フルコナゾールはＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ１９の代謝活性を阻害するため、トファシチニブの血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（抗てんかん剤（バルビツール酸誘導体、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン等）、リファンピシン、リファブチン、モダフィニル）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．５参照〕［トファシチニブの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導するため、本剤の効果が減弱する可能性がある）］。４）．肝機能障害を起こす可能性のある薬剤［関節リウマチ患者において、メトトレキサートを含むＤＭＡＲＤ等併用時に本剤単独投与時と比較して肝機能障害の発現割合上昇が認められている（機序は不明である）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者を対象とした本剤の単剤投与での６ヵ月間の二重盲検比較試験において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率はプラセボ群では０であったのに対し、本剤５ｍｇ１日２回投与群及び１０ｍｇ１日２回投与群［本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして５ｍｇ１日２回経口投与である］でそれぞれ０．８５及び３．５であった。本剤のＤＭＡＲＤ併用投与での６ヵ月間又は１２ヵ月間投与の二重盲検比較試験において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率はプラセボ群では１．７であったのに対し、本剤５ｍｇ１日２回投与群及び１０ｍｇ１日２回投与群［本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして５ｍｇ１日２回経口投与である］でそれぞれ３．６及び２．９であった。また、本剤の長期間投与を受けた関節リウマチ患者における１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、本剤５ｍｇ１日２回投与群及び１０ｍｇ１日２回投与群［本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして５ｍｇ１日２回経口投与である］でそれぞれ２．３及び４．９であった〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、８．５、９．１．１、９．１．３、１１．１．１参照〕。１５．１．２．〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、本剤とメトトレキサート併用群では、プラセボ群及び本剤単剤投与群と比較して、肺炎球菌ワクチンに対する免疫応答を減弱させることが示唆されている。１５．１．３．〈潰瘍性大腸炎〉日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤を８週間（最長９週間）投与した国際共同第３相寛解導入試験において、本剤１０ｍｇ１日２回群及びプラセボ群における重篤な感染症の発現割合は、それぞれ０．４％（４７６例中２例）及び０．０％（１２２例中０例）であった。日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤を５２週間（最長５３週間）投与した国際共同第３相寛解維持試験において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、プラセボ群では１．９４であったのに対し、本剤５ｍｇ１日２回群及び１０ｍｇ１日２回群では、それぞれ１．３５及び０．６４であった。日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者への本剤の投与群全体での１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、２．０５であった。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤はＪＡＫ阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数減少及び赤血球数減少などに加え、免疫抑制（ＩＦＮ－α／β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α等のサイトカインの抑制等）に起因する二次的な作用（細菌感染及びウイルス感染並びにリンパ腫）がみられ、また、その他に肝臓への影響や消化管への影響（トランスアミナーゼ上昇や胃腸拡張など）もみられた〔２．５－２．７、８．６、９．１．５－９．１．７、１１．１．３参照〕。１５．２．２．ラットのがん原性試験（２４ヵ月投与）において、良性ライディッヒ細胞腫（７５ｍｇ／ｋｇ／日の雄）、褐色脂肪腫（３０ｍｇ／ｋｇ／日以上の雌）、良性胸腺腫（７５ｍｇ／ｋｇ／日の雌）、良性血管腫（１０ｍｇ／ｋｇ／日の雄）の発現頻度の上昇が認められた。１５．２．３．サル３９週間投与試験では１０ｍｇ／ｋｇ／日で８例中３例に、サル腎同種片移植試験ではミコフェノール酸モフェチルを併用投与した動物８例中１例でリンパ腫が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（３．６％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎等を含む）（１．０％）、敗血症（０．１％）、結核（０．１％）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致命的経過をたどることがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２、２．２、２．３、８．１、８．３、８．５、８．８、９．１．１－９．１．３、９．８高齢者の項、１５．１．１参照〕。１１．１．２．消化管穿孔（０．１％）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部レントゲン、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。１１．１．３．リンパ球減少（０．５％）、好中球減少（０．４％）、ヘモグロビン減少（０．３％）。リンパ球数：本剤投与開始後、リンパ球数が５００／ｍｍ３未満の場合には、投与を中止すること。好中球数：本剤投与開始後、好中球数が継続して５００～１０００／ｍｍ３である場合は、好中球数が１０００／ｍｍ３を超えるまで本剤の投与を中断すること。ヘモグロビン値：本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満である患者又はヘモグロビン値が２ｇ／ｄＬを超える低下を示した患者については、正常化するまで本剤を投与しないこと〔２．５－２．７、８．６、９．１．５－９．１．７、１５．２．１参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸：ＡＬＴ上昇（１．２％）、ＡＳＴ上昇（０．９％）等を伴う肝機能障害、黄疸（０．１％未満）があらわれることがある〔２．４、７．２、７．６、８．９、９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（０．１％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症（頻度不明）：肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある〔５．１、９．１．１０、１７．３．１参照〕。１１．１．７．心血管系事象（頻度不明）：心筋梗塞等の心血管系事象があらわれることがある〔５．１、９．１．１０、１７．３．１参照〕。１１．１．８．悪性腫瘍（頻度不明）〔１．１、８．２、１７．３．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（５％以上）鼻咽頭炎、（１％以上５％未満）気管支炎、尿路感染、インフルエンザ、膀胱炎、咽頭炎、副鼻腔炎、肺炎、（０．１％以上１％未満）単純ヘルペス、蜂巣炎、ウイルス性胃腸炎、腎盂腎炎、ウイルス感染、細菌性関節炎、サイトメガロウイルス感染、細菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、（０．１％未満）脳炎（ＢＫウイルス脳炎を含む）、クリプトコッカス性髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス感染、壊死性筋膜炎、ニューモシスチス肺炎、（頻度不明）非定型マイコバクテリア感染、菌血症、ブドウ球菌性菌血症。２）．血液及びリンパ系障害：（１％以上５％未満）貧血、（０．１％以上１％未満）白血球減少。３）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（蕁麻疹、血管浮腫等）。４）．代謝及び栄養障害：（１％以上５％未満）高脂血症、（０．１％以上１％未満）脂質異常症、（０．１％未満）脱水。５）．精神障害：（０．１％以上１％未満）不眠症。６）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（１％以上５％未満）錯感覚。７）．血管障害：（１％以上５％未満）高血圧。８）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％以上５％未満）咳嗽、（０．１％以上１％未満）呼吸困難、副鼻腔うっ血。９）．胃腸障害：（１％以上５％未満）悪心、下痢、腹痛、消化不良、嘔吐、（０．１％以上１％未満）胃炎。１０）．肝胆道系障害：（０．１％以上１％未満）脂肪肝。１１）．皮膚及び皮下組織障害：（１％以上５％未満）発疹、（０．１％以上１％未満）皮膚そう痒症、紅斑、（頻度不明）ざ瘡。１２）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上５％未満）関節痛、（０．１％以上１％未満）筋骨格痛、関節腫脹、腱炎。１３）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％以上５％未満）疲労、発熱、（０．１％以上１％未満）末梢性浮腫。１４）．臨床検査：（５％以上）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、（１％以上５％未満）血中コレステロール増加、γ－ＧＴＰ増加、（０．１％以上１％未満）低比重リポ蛋白増加、体重増加、肝酵素上昇、血中クレアチニン増加、高比重リポ蛋白増加、トランスアミナーゼ上昇、肝機能検査異常。１５）．傷害、中毒及び処置合併症：（０．１％以上１％未満）靱帯捻挫、（頻度不明）肉離れ。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トファシチニブは、ＪＡＫファミリーの強力な阻害薬であり、ヒトのキナーゼ群の中で高い選択性を示す。トファシチニブは、キナーゼアッセイでＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３を阻害し、ＴｙＫ２も軽度に阻害する。細胞内では２分子のＪＡＫが介在してシグナル伝達が行われるが、トファシチニブはＪＡＫ３又はＪＡＫ１に会合するヘテロ二量体受容体によるシグナル伝達を強力に阻害し、その機能的選択性はＪＡＫ２に会合するホモ二量体受容体によるシグナル伝達に対する阻害よりも高い。ＪＡＫ１及びＪＡＫ３の阻害により、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐７、ＩＬ‐９、ＩＬ‐１５及びＩＬ‐２１を含む数種類の共通のγ鎖を有するサイトカイン受容体を介したシグナル伝達が遮断される。これらのサイトカインは、リンパ球の活性化、増殖及び機能発現に不可欠であることから、これらのシグナル伝達の阻害により免疫反応を様々な形で抑制できると考えられる。また、ＪＡＫ１に対する阻害作用により、ＩＬ‐６やＩ型ＩＦＮなど他の炎症誘発性サイトカインを介したシグナル伝達も抑制すると考えられる。より高用量では、ＪＡＫ２ホモ二量体シグナル伝達の抑制を介したエリスロポエチンのシグナル伝達の抑制が生じる可能性がある。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈関節リウマチ〉１７．１．１国内第ＩＩ相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用、Ａ３９２１０３９試験）メトトレキサートで効果不十分な日本人活動性関節リウマチ患者１３６例を対象に、３ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤１、３、５、１０ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ：メトトレキサート併用下）を実施した。主要評価時点である投与後３ヵ月時のＡＣＲ２０％改善率（ＡＣＲ２０）、ＡＣＲ５０％改善率（ＡＣＲ５０）及びＡＣＲ７０％改善率（ＡＣＲ７０）は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、症状・徴候の改善効果の指標であるＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ１４．３（４／２８）１４．３（４／２８）３．６（１／２８）１ｍｇＢＩＤ６４．３（１８／２８）３２．１（９／２８）７．１（２／２８）３ｍｇＢＩＤ７７．８（２１／２７）４４．４（１２／２７）１４．８（４／２７）５ｍｇＢＩＤ９６．３（２６／２７）８１．５（２２／２７）３３．３（９／２７）１０ｍｇＢＩＤ８０．８（２１／２６）５７．７（１５／２６）３４．６（９／２６）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象１３６例において、少なくとも１件以上の有害事象が発現した被験者は、５ｍｇＢＩＤ群：１９／２７例（７０．４％）、１０ｍｇＢＩＤ群：２０／２６例（７６．９％）、プラセボ群：１１／２８例（３９．３％）で、そのうち因果関係を否定できない有害事象（副作用）と判断されたのは、それぞれ１７例（６３．０％）、１９例（７３．１％）、８例（２８．６％）であった。本剤群において高頻度で発現した有害事象は、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、鼻咽頭炎、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中コレステロール増加、血中トリグリセリド増加、低比重リポ蛋白増加で、ほとんどが軽度又は中等度であった。１７．１．２国内第ＩＩ相二重盲検比較試験（単剤、Ａ３９２１０４０試験）１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な日本人活動性関節リウマチ患者３１７例を対象に、３ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤１、３、５、１０、１５ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ）を実施した。主要評価時点である投与後３ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ１５．４（８／５２）７．７（４／５２）１．９（１／５２）１ｍｇＢＩＤ３７．７（２０／５３）１３．２（７／５３）７．５（４／５３）３ｍｇＢＩＤ６７．９（３６／５３）２６．４（１４／５３）１３．２（７／５３）５ｍｇＢＩＤ７３．１（３８／５２）４６．２（２４／５２）２６．９（１４／５２）１０ｍｇＢＩＤ８４．９（４５／５３）６９．８（３７／５３）４９．１（２６／５３）１５ｍｇＢＩＤ９０．７（４９／５４）７２．２（３９／５４）５１．９（２８／５４）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象３１７例において、少なくとも１件以上の有害事象が発現した被験者は、１ｍｇＢＩＤ群：２１／５３例（３９．６％）、３ｍｇＢＩＤ群：２３／５３例（４３．４％）、５ｍｇＢＩＤ群：２９／５２例（５５．８％）、１０ｍｇＢＩＤ群：３２／５３例（６０．４％）、１５ｍｇＢＩＤ群：２８／５４例（５１．９％）、プラセボ群：２３／５２例（４４．２％）で、そのうち副作用と判断されたのは、それぞれ１８例（３４．０％）、１９例（３５．８％）、２４例（４６．２％）、２８例（５２．８％）、２５例（４６．３％）、２０例（３８．５％）であった。本剤群で多く認められた副作用は器官別大分類では、「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」に分類されるもので、また高頻度（発現割合１０％以上）にみられた副作用は鼻咽頭炎、高脂血症であった。１７．１．３外国第ＩＩ相二重盲検比較試験（単剤、Ａ３９２１０３５試験）１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な外国人活動性関節リウマチ患者３８４例を対象に、６ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤１、３、５、１０、１５ｍｇ１日２回投与注１）、アダリムマブ４０ｍｇ隔週投与もしくはプラセボ）を実施した。主要評価時点である投与後３ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ２３．７（１４／５９）１０．２（６／５９）３．４（２／５９）１ｍｇＢＩＤ３１．５（１７／５４）１１．１（６／５４）５．６（３／５４）３ｍｇＢＩＤ４５．１（２３／５１）２５．５（１３／５１）１１．８（６／５１）５ｍｇＢＩＤ６１．２（３０／４９）３８．８（１９／４９）１４．３（７／４９）１０ｍｇＢＩＤ７２．１（４４／６１）４５．９（２８／６１）２４．６（１５／６１）１５ｍｇＢＩＤ７１．９（４１／５７）５０．９（２９／５７）２６．３（１５／５７）アダリムマブａ）３９．６（２１／５３）２０．８（１１／５３）３．８（２／５３）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与ａ）４０ｍｇ隔週投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象３８４例において、投与開始から３ヵ月時までに発現した有害事象及び副作用の発現率は１０及び１５ｍｇＢＩＤ群で最も高く、他の投与群の有害事象発現率はプラセボ群と同程度であった。本剤群で認められた副作用は、器官別大分類では「胃腸障害」（下痢など）及び「感染症および寄生虫症」（気管支炎、尿路感染など）に分類されるものが最も多かった。１７．１．４外国第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用、Ａ３９２１０３２試験）ＴＮＦ阻害剤で効果不十分な外国人活動性関節リウマチ患者３９９例を対象に、６ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤５、１０ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ：メトトレキサート併用下）を実施した。主要評価時点である投与後３ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ２４．４（３２／１３１）８．４（１１／１３１）１．５（２／１３１）５ｍｇＢＩＤ４１．７（５５／１３２）２６．５（３５／１３２）１３．６（１８／１３２）１０ｍｇＢＩＤ４８．１（６４／１３３）２７．８（３７／１３３）１０．５（１４／１３３）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から３ヵ月時までに発現した有害事象は本剤５ｍｇＢＩＤ群で５３．４％（７１／１３３例）、１０ｍｇＢＩＤ群５６．７％（７６／１３４例）、プラセボ群で５６．８％（７５／１３２例）で、そのうち因果関係を否定できない有害事象（副作用）の発現割合は本剤５ｍｇＢＩＤ群で２５．６％（３４／１３３例）、１０ｍｇＢＩＤ群で３２．８％（４４／１３４例）、プラセボ群で１９．７％（２６／１３２例）であった。本剤群で高頻度で発現した有害事象は器官別大分類で「感染症および寄生虫症」、「胃腸障害」及び「筋骨格系および結合組織障害」に分類されるもので、投与群間で発現割合は同程度であった。副作用では「感染症および寄生虫症」、「胃腸障害」に分類されるものであった。１７．１．５外国第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（単剤、Ａ３９２１０４５試験）１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な外国人活動性関節リウマチ患者６１０例を対象に、６ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤５、１０ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ）を実施した。主要評価時点である投与後３ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ２６．７（３２／１２０）１２．５（１５／１２０）５．８（７／１２０）５ｍｇＢＩＤ５９．８（１４４／２４１）３１．１（７５／２４１）１５．４（３７／２４１）１０ｍｇＢＩＤ６５．７（１５９／２４２）３６．８（８９／２４２）２０．２（４９／２４２）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から３ヵ月時までに発現した有害事象は本剤５ｍｇＢＩＤ群で５１．０％（１２４／２４３例）、１０ｍｇＢＩＤ群５６．７％（１３９／２４５例）、プラセボ群で５４．９％（６７／１２２例）で、そのうち因果関係を否定できない有害事象（副作用）の発現割合は本剤５ｍｇＢＩＤ群で２５．９％（６３／２４３例）、１０ｍｇＢＩＤ群で３１．４％（７７／２４５例）、プラセボ群で２７．０％（３３／１２２例）であった。本剤群で高頻度で発現した有害事象及び副作用とも、器官別大分類で「胃腸障害」、「感染症および寄生虫症」及び「神経系障害」に分類されるもので、そのうち発現割合が５％を超える有害事象は５ｍｇＢＩＤ群の頭痛のみであった。１７．１．６外国第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＤＭＡＲＤ併用、Ａ３９２１０４６試験）１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な外国人活動性関節リウマチ患者７９２例を対象に、１２ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤５、１０ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ：ＤＭＡＲＤ併用下）を実施した。主要評価時点である投与後６ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ３１．２（４９／１５７）１２．７（２０／１５７）３．２（５／１５７）５ｍｇＢＩＤ５２．７（１６４／３１１）３３．８（１０５／３１１）１３．２（４１／３１１）１０ｍｇＢＩＤ５８．３（１８０／３０９）３６．６（１１３／３０９）１６．２（５０／３０９）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から３ヵ月時までに発現した有害事象は本剤５ｍｇＢＩＤ群で５２．７％（１６６／３１５例）、１０ｍｇＢＩＤ群５４．４％（１７３／３１８例）、プラセボ群で６１．０％（９７／１５９例）で、そのうち因果関係を否定できない有害事象（副作用）の発現割合は本剤５ｍｇＢＩＤ群で３５．２％（１１１／３１５例）、１０ｍｇＢＩＤ群で３５．８％（１１４／３１８例）、プラセボ群で３１．４％（５０／１５９例）であった。本剤群で高頻度で発現した副作用は器官別大分類で「胃腸障害」及び「感染症および寄生虫症」であった。高頻度で発現した有害事象は、本剤５ｍｇＢＩＤ群では上気道感染（３１５例中１９例、６．０％）、鼻咽頭炎（３１５例中１６例、５．１％）及び下痢（３１５例中１４例、４．４％）で、本剤１０ｍｇＢＩＤ群では上気道感染（３１８例中２３例、７．２％）、頭痛及び下痢（各３１８例中１０例、３．１％）であった。１７．１．７外国第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用、Ａ３９２１０６４試験）メトトレキサートで効果不十分な外国人活動性関節リウマチ患者７１７例を対象に、１２ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤５、１０ｍｇ１日２回投与注１）、アダリムマブ４０ｍｇ隔週投与もしくはプラセボ：メトトレキサート併用下）を実施した。主要評価時点である投与後６ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は次のとおりであった。本剤５ｍｇ群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＡＣＲ２０ＡＣＲ５０ＡＣＲ７０プラセボ２８．３（３０／１０６）１２．３（１３／１０６）１．９（２／１０６）５ｍｇＢＩＤ５１．５（１０１／１９６）３６．７（７２／１９６）１９．９（３９／１９６）１０ｍｇＢＩＤ５２．６（１０３／１９６）３４．７（６８／１９６）２１．９（４３／１９６）アダリムマブｂ）４７．２（９４／１９９）２７．６（５５／１９９）９．０（１８／１９９）％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与ｂ）４０ｍｇ隔週投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始から３ヵ月時までに発現した有害事象は本剤５ｍｇＢＩＤ群で５２．０％（１０６／２０４例）、１０ｍｇＢＩＤ群４６．８％（９４／２０１例）、プラセボ群４７．２％（５１／１０８例）、アダリムマブ群５１．５％（１０５／２０４例）で、そのうち因果関係を否定できない有害事象（副作用）の発現割合は本剤５ｍｇＢＩＤ群で３２．４％（６６／２０４例）、１０ｍｇＢＩＤ群２６．４％（５３／２０１例）、プラセボ群１７．６％（１９／１０８例）、アダリムマブ群２６．５％（５４／２０４例）であった。本剤群で高頻度で発現した副作用は器官別大分類で「胃腸障害」及び「感染症および寄生虫症」であり、本剤５ｍｇＢＩＤ群では、上気道感染、頭痛、鼻咽頭炎、下痢及び尿路感染（いずれも５％未満）、本剤１０ｍｇＢＩＤ群では上気道感染（３．５％）、頭痛、帯状疱疹及び高血圧（いずれも３．０％）であった。１７．１．８国際共同試験メトトレキサートで効果不十分な活動性関節リウマチ患者（全集団７９７例、うち日本人１１８例を含む）を対象に、２年間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤５、１０ｍｇ１日２回投与注１）もしくはプラセボ：メトトレキサート併用下）を実施した。全体及び日本人集団の本剤５ｍｇ１日２回投与群及びプラセボ群における投与後６ヵ月時のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０及び手足のＸ線スコア（ｖａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅＭｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ；ｍＴＳＳ）のベースラインからの平均変化量を表に示す。試験全体集団の本剤５ｍｇ１日２回投与群はプラセボ群と比較して、ＡＣＲ２０について統計的な有意差が認められ（ｐ＜０．０００１）、関節破壊進展防止効果の指標であるｍＴＳＳのベースラインからの平均変化量については統計的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．０７９２）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５ｍｇＢＩＤ（全体）プラセボ（全体）５ｍｇＢＩＤ（日本人）プラセボ（日本人）ＡＣＲ２０ｃ）５１．５（１５９／３０９）ｄ）２５．３（３９／１５４）５９．６（２８／４７）２０．８（５／２４）ＡＣＲ５０ｃ）３２．４（１００／３０９）８．４（１３／１５４）４６．８（２２／４７）８．３（２／２４）ＡＣＲ７０ｃ）１４．６（４５／３０９）１．３（２／１５４）２３．４（１１／４７）０（０／２４）ｍＴＳＳの平均変化量ｅ）２７７例１３９例４４例２２例０．１２ｆ）０．４７－０．０５１．４５ＢＩＤ：１日２回投与、評価時点は投与後６ヵ月時ｃ）％（例数／評価対象例数）ｄ）ｐ＜０．０００１、正規近似に基づく方法ｅ）地域、ベースライン値を説明変数とした共分散分析モデルｆ）ｐ＝０．０７９２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象７９７例（日本人１１８例を含む）において、投与開始から３ヵ月時までに少なくとも１件以上の有害事象が発現した被験者は、本剤５ｍｇＢＩＤ群：１５７／３２１例（４８．９％）、１０ｍｇＢＩＤ群：１７１／３１６例（５４．１％）、プラセボ群：７３／１６０例（４５．６％）であった。そのうち副作用と判断されたのは、それぞれ９８例（３０．５％）、１０５例（３３．２％）、４１例（２５．６％）であった。本剤群で多く認められた有害事象は器官別大分類では「感染症および寄生虫症」、「胃腸障害」、「臨床検査」及び「神経系障害」で、高頻度にみられた有害事象は５ｍｇＢＩＤ群では頭痛５．６％（１８／３２１例）及び鼻咽頭炎４．４％（１４／３２１例）、１０ｍｇＢＩＤ群では鼻咽頭炎４．１％（１３／３１６例）及び咳嗽２．８％（９／３１６例）であった。注１）本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして５ｍｇ１日２回経口投与である。〈潰瘍性大腸炎〉１７．１．９国際共同試験（寛解導入試験：Ａ３９２１０９４試験）前治療（ステロイド、アザチオプリン又は６‐メルカプトプリン、あるいはＴＮＦ阻害剤）の少なくとも１つの治療に対して効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期にある日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者注２）（全体５９８例、うち日本人６２例を含む）を対象として実施された比較試験において、主要評価項目である８週時の寛解率は、試験全体で本剤１回１０ｍｇ、１日２回投与群がプラセボ投与群と比較して有意に高かった。また、日本人においても全体と同様の傾向がみられた。表８週時の寛解率（中央読影機関による読影）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１０ｍｇＢＩＤプラセボプラセボとの差Ｎｎ（％）Ｎｎ（％）差（９５％信頼区間）ｐ値ｇ）寛解率全体４７６８８（１８．５）１２２１０（８．２）１０．３（４．３、１６．３）０．００７０日本人４９１１（２２．４）１３１（７．７）１４．８（－３．９、３３．４）ＮＡＮ：評価対象例数、ｎ：例数、％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与、ＮＡ：該当なし寛解：Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点以下、直腸出血サブスコアが０点の場合と定義する。ｇ）ＴＮＦ阻害剤の前治療歴の有無、ベースライン時のステロイド使用の有無、地域に基づき層別化されたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）χ２検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象（治験薬と関連あり）の発現割合について、全体では本剤１０ｍｇＢＩＤ群で３０．３％（１４４／４７６例）、プラセボ群全体で２６．２％（３２／１２２例）であった。有害事象の重症度は主に軽度又は中等度であった。本剤群で最も多くみられた有害事象は、器官別大分類で「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」であった。着目すべき有害事象（重篤な感染症、帯状疱疹、主要な心血管系事象、悪性腫瘍、消化管穿孔）については、本剤１０ｍｇＢＩＤ群の６例（１．３％）に、重篤な感染症（肛門膿瘍、蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシレ感染、熱性感染症外耳炎及び肺炎）が認められた。このうち、日和見感染と判定された事象はなかった。本試験期間中に、帯状疱疹が認められ、本剤１０ｍｇＢＩＤ群は３例（０．６％）であった。注２）本剤１回１５ｍｇ、１日２回投与群の１６例（日本人３例を含む）は有効性の解析から除外した。１７．１．１０国際共同試験（寛解維持試験：Ａ３９２１０９６試験）寛解導入試験（Ａ３９２１０９４試験又はＡ３９２１０９５試験）のいずれか１試験を完了し、臨床反応（ベースライン時に比べＭａｙｏスコアの３点以上かつ３０％以上の低下があり、Ｍａｙｏスコアの直腸出血サブスコアの１点以上の低下又はＭａｙｏスコアの直腸出血サブスコアの絶対値が０点又は１点と定義した）が認められた日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（全体は、本剤１回５ｍｇ、１日２回投与群１９８例、１回１０ｍｇ、１日２回投与群１９７例、プラセボ投与群１９８例であり、うち日本人は、本剤１回５ｍｇ、１日２回投与群１６例、１回１０ｍｇ、１日２回投与群１２例、プラセボ投与群１１例を含む）を対象として実施された比較試験において、主要評価項目である５２週時の寛解率は、全体の結果において、本剤１回５ｍｇ、１日２回投与群、１回１０ｍｇ、１日２回投与群ともにプラセボ投与群と比較して、統計的に有意に高かった。また、日本人においても全体と同様の傾向がみられた。表５２週時の寛解率（中央読影機関による読影）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎ／Ｎ（％）プラセボとの差（９５％信頼区間）ｐ値ｈ）全体プラセボ２２／１９８（１１．１）ＮＡＮＡ５ｍｇＢＩＤ６８／１９８（３４．３）２３．２（１５．３、３１．２）＜０．０００１１０ｍｇＢＩＤ８０／１９７（４０．６）２９．５（２１．４、３７．６）＜０．０００１日本人プラセボ１／１１（９．１）ＮＡＮＡ５ｍｇＢＩＤ５／１６（３１．３）２２．２（－６．２、５０．５）ＮＡ１０ｍｇＢＩＤ８／１２（６６．７）５７．６（２６．０、８９．２）ＮＡＮ：評価対象例数、ｎ：例数、％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与、ＮＡ：該当なし寛解：Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点以下、直腸出血サブスコアが０点の場合と定義する。ｈ）寛解導入試験での投与群及びベースライン時の寛解達成状況に基づき層別化されたＣＭＨχ２検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－寛解維持試験（Ａ３９２１０９６試験）の５２週時の寛解率について、ＴＮＦ阻害剤無効例以外の被験者において、本剤１回５ｍｇ、１日２回投与群及び１回１０ｍｇ、１日２回投与群で同様であった。一方、ＴＮＦ阻害剤無効例において、本剤１回１０ｍｇ、１日２回投与群の治療効果は１回５ｍｇ、１日２回投与群に比べ高かった。表５２週時の寛解率（ＴＮＦ阻害剤無効の有無別、中央読影機関による読影）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボとの差（９５％信頼区間）プラセボＮ＝１９８５ｍｇＢＩＤＮ＝１９８１０ｍｇＢＩＤＮ＝１９７５ｍｇＢＩＤ１０ｍｇＢＩＤＴＮＦ阻害剤無効例１０／８９（１１．２％）２０／８３（２４．１％）３４／９３（３６．６％）１２．９％（１．６、２４．２）２５．３％（１３．５、３７．１）ＴＮＦ阻害剤無効例以外１２／１０９（１１．０％）４８／１１５（４１．７％）４６／１０４（４４．２％）３０．７％（２０．０、４１．５）３３．２％（２２．０、４４．４）Ｎ：評価対象例数、％（例数／評価対象例数）、ＢＩＤ：１日２回投与寛解：Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点以下、直腸出血サブスコアが０点の場合と定義する。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象の発現割合は、全体では、本剤５ｍｇＢＩＤ群で７２．２％（１４３／１９８例）、１０ｍｇＢＩＤ群で７９．６％（１５６／１９６例注３））、プラセボ群で７５．３％（１４９／１９８例）であった。本剤群で発現割合の高かった有害事象は、器官別大分類で「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」であった。注３）本剤１０ｍｇＢＩＤ群に組み入れられた１９７例中１例は治験薬の投与を受けなかったため、安全性の解析から除外した。１７．３その他１７．３．１外国市販後臨床試験（Ａ３９２１１３３試験）心血管系事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等）を１つ以上有する５０歳以上の外国人関節リウマチ患者４３６２例を対象に、本剤（５、１０ｍｇ１日２回投与注１））又はＴＮＦ阻害剤投与後の安全性を検討する非盲検無作為化並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である主要な心血管系事象注２）（ＭａｊｏｒＡｄｖｅｒｓｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、いずれもＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかった。表主要な心血管系事象（ＭＡＣＥ）の発現率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５ｍｇＢＩＤＮ＝１４５５１０ｍｇＢＩＤＮ＝１４５６本剤併合Ｎ＝２９１１ＴＮＦ阻害剤Ｎ＝１４５１１００人年当たりの発現率（９５％信頼区間）０．９１（０．６７、１．２１）１．０５（０．７８、１．３８）０．９８（０．７９、１．１９）０．７３（０．５２、１．０１）ハザード比（９５％信頼区間）１．２４（０．８１、１．９１）１．４３（０．９４、２．１８）１．３３（０．９１、１．９４）ａ）－ａ）ＴＮＦ阻害剤群に対する本剤併合群のハザード比の９５％信頼区間上限が予め設定していた非劣性マージン１．８を超えていた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５ｍｇＢＩＤＮ＝１４５５１０ｍｇＢＩＤＮ＝１４５６本剤併合Ｎ＝２９１１ＴＮＦ阻害剤Ｎ＝１４５１１００人年当たりの発現率（９５％信頼区間）１．１３（０．８７、１．４５）１．１３（０．８６、１．４５）１．１３（０．９４、１．３５）０．７７（０．５５、１．０４）ハザード比（９５％信頼区間）１．４７（１．００、２．１８）１．４８（１．００、２．１９）１．４８（１．０４、２．０９）ｂ）－ｂ）ＴＮＦ阻害剤群に対する本剤併合群のハザード比の９５％信頼区間上限が予め設定していた非劣性マージン１．８を超えていた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、肺塞栓症、深部静脈血栓症及び総死亡の発現率は、次のとおりであった。［１．１、５．１、８．２、９．１．１０、１１．１．６－１１．１．８参照］表肺塞栓症及び深部静脈血栓症の発現率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５ｍｇＢＩＤＮ＝１４５５１０ｍｇＢＩＤＮ＝１４５６本剤併合Ｎ＝２９１１ＴＮＦ阻害剤Ｎ＝１４５１肺塞栓症０．１７（０．０８、０．３３）０．５０（０．３２、０．７４）０．３３（０．２３、０．４６）０．０６（０．０１、０．１７）深部静脈血栓症０．２１（０．１１、０．３８）０．３１（０．１７、０．５１）０．２６（０．１７、０．３８）０．１４（０．０６、０．２９）１００人年当たりの発現率（９５％信頼区間）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表総死亡の発現率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５ｍｇＢＩＤＮ＝１４５５１０ｍｇＢＩＤＮ＝１４５６本剤併合Ｎ＝２９１１ＴＮＦ阻害剤Ｎ＝１４５１総死亡０．５０（０．３３、０．７４）０．８０（０．５７、１．０９）０．６５（０．５０、０．８２）０．３４（０．２０、０．５４）１００人年当たりの発現率（９５％信頼区間）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして５ｍｇ１日２回経口投与である。注２）本試験のＭＡＣＥの定義は次のとおりであった。・心血管死：致死的な急性心筋梗塞、心突然死、致死的な心不全、致死的な脳卒中、致死的な心血管処置、致死的な心血管出血、その他の心血管関連死（末梢動脈疾患）・非致死的な心筋梗塞・非致死的な脳卒中（虚血又は出血性の新たな画像所見が認められる可逆的な限局性神経欠損を含む）