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オフェブカプセル１００ｍｇ
| 一般名 | ニンテダニブエタンスルホン酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 3999039M1022 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１００ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 3982.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．特発性肺線維症。２）．全身性強皮症に伴う間質性肺疾患。３）．進行性線維化を伴う間質性肺疾患。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉全身性強皮症に伴う皮膚病変等の全身性強皮症に伴う間質性肺疾患以外の臓器病変に対する本剤の有効性は示されていない。５．２．〈進行性線維化を伴う間質性肺疾患〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、肺機能、呼吸器症状及び胸部画像所見の総合的な評価により進行性線維化が認められる間質性肺疾患患者に本剤を投与すること。
用法・用量
通常、成人にはニンテダニブとして１回１５０ｍｇを１日２回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして１回１００ｍｇの１日２回投与へ減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討し、治療の中断後再開する場合は１回１００ｍｇ、１日２回から再開することを検討すること（患者の状態に応じて１回１５０ｍｇ、１日２回へ増量することができる）。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。７．２．〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の３倍を超えた又はＡＬＴが基準値上限の３倍を超えた場合は、本剤の減量又は治療の中断を行い、十分な経過観察を行うこと（治療を中断し投与を再開する場合には、ＡＳＴ又はＡＬＴが投与前の状態に回復した後、１回１００ｍｇ、１日２回から投与することとし、患者の状態に応じて１回１５０ｍｇ、１日２回へ増量することができる）。再投与又は増量する場合には慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること〔８．１、１１．１．２参照〕。７．３．〈全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉シクロホスファミド、アザチオプリンとの併用時の有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．３参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の使用は、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで行うこと。（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．２参照〕。８．２．血小板減少があらわれ、出血に至った重篤な症例も報告されているため、本剤投与中は定期的に血液検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．３．ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、投与期間中は尿蛋白を定期的に検査すること〔１１．１．７参照〕。８．４．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術時は投与を中断することが望ましく、手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血栓塞栓症の既往歴及び血栓塞栓症素因のある患者：血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある。９．１．２．出血性素因のある患者、抗凝固剤治療中の患者：出血リスクを助長する可能性がある。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度及び高度肝機能障害＜ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＢ・Ｃ＞のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること、使用する場合は、肝機能検査をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること（肝機能障害が悪化するおそれがあり、また、中等度の肝機能障害（ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＢ）のある患者では血中濃度が上昇し、高度の肝機能障害（ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＣ）のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔７．２、８．１、１６．６．１参照〕。９．３．２．軽度肝機能障害＜ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＡ＞のある患者：肝機能検査をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること（肝機能障害が悪化するおそれがある）〔７．２、８．１、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与中及び投与終了の少なくとも３カ月後までは適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物（ラット、ウサギ）を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚致死作用・胎仔致死作用が認められている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）本剤はＰ－糖蛋白の基質である。１０．２．併用注意：１）．Ｐ－糖蛋白阻害剤（エリスロマイシン、シクロスポリン等）〔１６．７．１参照〕［Ｐ－糖蛋白阻害剤との併用時は観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与の中断、減量又は中止等の適切な処置を行うこと（Ｐ－糖蛋白の阻害により本剤の曝露が上昇する可能性があり、ケトコナゾールとの併用によりニンテダニブのＡＵＣが約１．６倍、Ｃｍａｘが約１．８倍に上昇した）］。２）．Ｐ－糖蛋白誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．２参照〕［Ｐ－糖蛋白誘導剤との併用により、本剤の作用が減弱する可能性があるので、Ｐ－糖蛋白誘導作用のない又は少ない薬剤の選択を検討すること（Ｐ－糖蛋白の誘導により本剤の曝露が低下する可能性があり、リファンピシンとの併用によりニンテダニブのＡＵＣが約５０％、Ｃｍａｘが約６０％まで減少した）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。１４．１．２．本剤は吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装（１アルミピロー包装中に２８カプセル（１４カプセル入りＰＴＰシート×２）を含む）のまま調剤を行うことが望ましい。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．服薬を忘れた場合は、次の服薬スケジュール（朝又は夕方）から推奨用量で再開すること。１４．２．２．カプセルは噛まずにコップ一杯の水とともに服薬すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤との因果関係は明確ではないが、本剤の癌＜適応外＞を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている。また、類薬［血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤］において、投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤投与中又はビスホスホネート系製剤投与経験のある患者であった。１５．２．非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験で、ラットでは出血を伴う切歯破折及び壊死を伴う切歯破折が認められ、ラット及びサルでは、成長中の骨で骨端成長板肥厚が認められた。（保管上の注意）２５℃を超えるところに保存しないこと。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度下痢（３．０％）：下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い、本剤による治療の中断を検討すること。これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないこと〔７．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害（２．１％）〔７．２、８．１参照〕。１１．１．３．血栓塞栓症（静脈血栓塞栓（頻度不明）、動脈血栓塞栓（０．２％））。１１．１．４．血小板減少（０．２％）：血小板減少があらわれ、出血に至った重篤な症例も報告されている〔８．２参照〕。１１．１．５．消化管穿孔（０．１％）：異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行うこと。１１．１．６．間質性肺炎（頻度不明）：胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な間質性肺炎悪化等の薬剤性間質性肺炎の徴候がみられる場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．７．ネフローゼ症候群（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．１．８．動脈解離（頻度不明）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（５％以上１０％未満）食欲減退、体重減少。２）．血管障害：（１％以上５％未満）高血圧。３）．胃腸障害：（１０％以上）下痢（５６．１％）、悪心（２１．６％）、嘔吐（１１．０％）、腹痛（１０．９％）、（１％以上５％未満）便秘、（１％未満）虚血性大腸炎。４）．肝胆道系障害：（１０％以上）肝酵素上昇（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）（１２．２％）、（１％未満）高ビリルビン血症。５）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、脱毛症。６）．神経障害：（１％以上５％未満）頭痛。７）．その他：（１％以上５％未満）出血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、β及び線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１、２、３及びＶＥＧＦＲの各受容体においてアデノシン５’‐三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットを占拠する低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり、特発性肺線維症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患及び進行性線維化を伴う間質性肺疾患の発症に関与すると報告されているシグナル伝達を阻害する。１８．２抗線維化作用ニンテダニブは、ヒト末梢血単核球を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、線維化の発症に関与すると考えられている線維化メディエーターの放出を抑制した。さらに、ニンテダニブはｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ及びＶＥＧＦ刺激によって誘導される特発性肺線維症患者由来肺線維芽細胞の増殖及び遊走、ＴＧＦ‐β２によって誘導される線維芽細胞の形質転換を抑制した。また、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患患者由来の肺線維芽細胞の増殖、遊走、筋線維芽細胞への形質転換及び細胞外マトリクスの発現を抑制した。マウス及びラットのブレオマイシン誘発肺線維症モデル、マウスのシリカ誘発肺線維症モデル、マウスの全身性強皮症に伴う間質性肺疾患モデル、及び慢性アレルゲン誘発性の肺炎症及び線維性の肺リモデリングに関するマウスモデルを用いたｉｎｖｉｖｏ試験においてもニンテダニブは肺線維症に対する抗線維化効果を示した。１８．３抗炎症作用ニンテダニブは、肺線維症モデルマウス、慢性アレルゲン誘発性の肺炎症及び線維性の肺リモデリングに関するマウスモデルを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、肺組織に対する抗炎症作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈特発性肺線維症〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（１１９９．３２試験）特発性肺線維症患者５１３例（日本人５５例）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験において、本剤１５０ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間経口投与した結果、主要評価項目である投与５２週までの努力肺活量（ＦＶＣ）の年間減少率（ｍＬ／年）は表１のとおりであり、本剤群とプラセボ群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。ベースラインからのＦＶＣの平均絶対変化量の推移を添付文書の図１に示す。表１ＦＶＣの年間減少率（ｍＬ／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１１９９．３２試験本剤群プラセボ群ＦＶＣの年間減少率［９５％信頼区間］ａ）（例数）－１１４．７［－１４４．８、－８４．５］（３０９）－２３９．９［－２７６．７、－２０３．１］（２０４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）１２５．３［７７．７、１７２．８］ｐ＜０．０００１／ベースライン（ｍＬ）２７５６．８±７３５．１（３０９）２８４４．５±８２０．１（２０４）投与５２週時（ｍＬ）２６６９．０±７７２．０（２５０）２６６４．４±８３４．０（１６５）変化量（ｍＬ）－９０．９±２４２．７（２５０）－２０１．８±３０５．９（１６５）平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、性別、年齢及び身長を固定効果、切片及び時期（数値変数）を変量効果としたランダム係数回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１ベースラインから投与５２週時までのＦＶＣの平均変化量の推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞本試験における副作用発現割合は７３．８％（２２８／３０９例）であった。主な副作用は、下痢１６５例（５３．４％）、悪心５５例（１７．８％）及び食欲減退２５例（８．１％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（１１９９．３４試験）特発性肺線維症患者５４８例（日本人７１例）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験において、本剤１５０ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間経口投与した結果、主要評価項目である投与５２週までの努力肺活量（ＦＶＣ）の年間減少率（ｍＬ／年）は表２のとおりであり、本剤群とプラセボ群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。ベースラインからのＦＶＣの平均絶対変化量の推移を添付文書の図２に示す。表２ＦＶＣの年間減少率（ｍＬ／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１１９９．３４試験本剤群プラセボ群ＦＶＣの年間減少率［９５％信頼区間］ａ）（例数）－１１３．６［－１４４．５、－８２．７］（３２９）－２０７．３［－２４５．３、－１６９．４］（２１９）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）９３．７［４４．８、１４２．７］ｐ＝０．０００２／ベースライン（ｍＬ）２６７２．８±７７６．０（３２９）２６１９．０±７８７．３（２１９）投与５２週時（ｍＬ）２６３７．３±８１１．８（２６９）２５１２．５±８２１．４（１８０）変化量（ｍＬ）－８６．９±２８３．４（２６９）－２０４．０±２８０．５（１８０）平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、性別、年齢及び身長を固定効果、切片及び時期（数値変数）を変量効果としたランダム係数回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２ベースラインから投与５２週時までのＦＶＣの平均変化量の推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞本試験における副作用発現割合は６９％（２２７／３２９例）であった。主な副作用は、下痢１７６例（５３．５％）、悪心６７例（２０．４％）及び食欲減退２９例（８．８％）であった。〈全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（１１９９．２１４試験）全身性強皮症発症†から７年以内で、胸部ＨＲＣＴで１０％以上の線維化が認められる全身性強皮症に伴う間質性肺疾患の患者５７６例（日本人７０例）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験において、本剤１５０ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間経口投与‡した結果、主要評価項目である投与５２週までの努力肺活量（ＦＶＣ）の年間減少率（ｍＬ／年）は表３のとおりであり、本剤群とプラセボ群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。ベースラインからのＦＶＣの平均変化量の推移を添付文書の図３に示す。†最初の非レイノー症状により定義‡低用量ステロイドは、治験期間中も同一用量で併用可能とし、シクロホスファミド、アザチオプリン、中用量以上のステロイド等については併用不可と設定した。表３ＦＶＣの年間減少率（ｍＬ／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１１９９．２１４試験本剤群プラセボ群ＦＶＣの年間減少率［９５％信頼区間］ａ）（例数）－５２．４［－７９．６、－２５．２］（２８７）－９３．３［－１２０．０、－６６．７］（２８８）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）４０．９５［２．８８、７９．０１］ｐ＝０．０３５０／ベースライン（ｍＬ）２４５８．５±７３５．９（２８８）２５４１．０±８１５．５（２８８）投与５２週時（ｍＬ）２４３６．７±７５５．３（２４１）２４５０．３±８０９．４（２５７）変化量（ｍＬ）－４２．７±２１９．８（２４１）－１０４．８±２２８．９（２５７）平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、ＡＴＡの状態、性別をカテゴリカル変数の固定効果、時間、ベースライン時のＦＶＣ［ｍＬ］、年齢、身長、投与群×時間の交互作用及びベースライン値×時間の交互作用を連続変数の固定効果としたランダム係数回帰モデル。ランダム効果として、患者個別の切片及び時間を含めた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図３ベースラインから投与５２週時までのＦＶＣの平均変化量の推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞本試験における副作用発現割合は８２．６％（２３８／２８８例）であった。主な副作用は、下痢１９７例（６８．４％）、悪心７１例（２４．７％）及び嘔吐５１例（１７．７％）であった。〈進行性線維化を伴う間質性肺疾患〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（１１９９．２４７試験）進行性線維化を伴う間質性肺疾患†患者６６３例（日本人１０８例）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験において、本剤１５０ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間経口投与した。その結果、主要評価項目である投与５２週までの努力肺活量（ＦＶＣ）の年間減少率（ｍＬ／年）は表４のとおりであり、本剤群とプラセボ群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。ベースラインからのＦＶＣの平均変化量の推移を添付文書の図４に示す。†特発性肺線維症以外の間質性肺疾患と診断され、胸部ＨＲＣＴでの線維化の広がりが肺全野の１０％超で確認され、かつ医師により適切と考えられた疾患管理を行ったにもかかわらずスクリーニング前の２４カ月以内において次のｉ）～ｉｖ）のいずれかの間質性肺疾患の進行性の基準を満たす患者を対象とした。ｉ）％ＦＶＣの１０％以上の減少（相対変化量）がみられるｉｉ）％ＦＶＣの５％以上、１０％未満の減少（相対変化量）がみられ、かつ、呼吸器症状の悪化があるｉｉｉ）％ＦＶＣの５％以上、１０％未満の減少（相対変化量）がみられ、かつ、胸部画像上での線維化変化の増加がみられるｉｖ）呼吸器症状の悪化及び胸部画像上での線維化変化の増加がみられる表４ＦＶＣの年間減少率（ｍＬ／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１１９９．２４７試験本剤群プラセボ群ＦＶＣの年間減少率［９５％信頼区間］ａ）（例数）－８０．８［－１１０．４、－５１．２］（３３２）－１８７．８［－２１６．９、－１５８．６］（３３１）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）ｂ）１０７．０［６５．４、１４８．５］ｐ＜０．０００１／ベースライン（ｍＬ）２３４０．１±７４０．２（３３２）２３２１．１±７２８．０（３３１）投与５２週時（ｍＬ）２２７１．８±７８３．０（２６５）２１５７．８±７３３．０（２７４）変化量（ｍＬ）－７５．１±２５０．８（２６５）－１８１．１±２２０．０（２７４）平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、ＨＲＣＴの画像パターン、ベースライン時のＦＶＣ（ｍＬ）、投与群と時間の交互作用及びベースライン時のＦＶＣと時間の交互作用を固定効果、患者個別の切片及び時間を変量効果としたランダム係数回帰モデルｂ）有意水準両側５％、全体集団及びＨＲＣＴでＵＩＰ様線維化パターンのみがみられる集団における本剤群とプラセボ群の比較についてＨｏｃｈｂｅｒｇ法により仮説検定の多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図４ベースラインから投与５２週時までのＦＶＣの平均変化量の推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞本試験の最終解析時における副作用発現割合は８１．９％（２７２／３３２例）であった。主な副作用は、下痢２１４例（６４．５％）、悪心８２例（２４．７％）及び嘔吐４４例（１３．３％）であった。