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スマイラフ錠１００ｍｇ
| 一般名 | ペフィシチニブ臭化水素酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999046F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2575.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）。（効能又は効果に関連する注意）過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
用法・用量
通常、成人にはペフィシチニブとして１５０ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、患者の状態に応じて１００ｍｇを１日１回投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．中等度肝機能障害を有する患者に投与する場合には、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、本剤投与の必要性を慎重に検討した上で、本剤５０ｍｇ１日１回投与とすること（なお、十分な治療反応が得られない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること）〔２．３、９．３．１－９．３．３、１０．２、１１．１．４、１６．６．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．２．免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－６阻害剤、Ｔ細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤＜感染症のリスクが増加＞や、他のヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤＜局所製剤以外＞等の強力な免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（なお、これらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない）〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤投与により、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現若しくは重篤な感染症悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現若しくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、２．１、２．２、７．２、８．１－８．５、８．９、９．１．１－９．１．３、９．１．１０、１１．１．１、１５．１．１－１５．１．３参照〕。１．２．感染症１．２．１．重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔１．１、２．１、７．２、８．１、８．９、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．２．２．結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（脊椎結核、脳髄膜結核、胸膜結核、リンパ節結核等）を含む結核があらわれる可能性がある。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。また、ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核があらわれる可能性がある〔１．１、２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。（禁忌）２．１．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、７．２、８．１、８．９、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。２．３．重度肝機能障害を有する患者〔７．１、９．３．１－９．３．３、１０．２、１１．１．４、１６．６．２参照〕。２．４．好中球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．５、１１．１．２参照〕。２．５．リンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．６、１１．１．２参照〕。２．６．ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．６、９．１．７、１１．１．２参照〕。２．７．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．８．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、免疫反応に関与するＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２）を阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼすおそれがあり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．１、７．２、８．９、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１、１５．２．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．抗リウマチ生物製剤やＪＡＫ阻害剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔１．１、９．１．１０、１１．１．１参照〕。８．４．ヘルペスウイルス再活性化を含むウイルス再活性化（帯状疱疹等）が報告されている。また、重篤な帯状疱疹や播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること（ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し、速やかに適切な処置を行うこと）。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１．１、１１．１．１、１５．２．１参照〕。８．５．悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２、１５．１．３参照〕。８．６．好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．４－２．６、９．１．５－９．１．７、１１．１．２、１５．２．１参照〕。８．７．総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＨＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。８．８．肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ上昇に注意するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔９．３．１－９．３．３、１０．２、１１．１．４参照〕。８．９．感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．１、７．２、８．１、８．９、９．１．３、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）及び結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが増加する〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．５．好中球減少のある患者：好中球数が低い＜１０００／ｍｍ３未満＞患者については、本剤の投与を開始しないことが望ましい（好中球減少が更に悪化するおそれがある）〔２．４、８．６、１１．１．２参照〕。９．１．６．リンパ球減少のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．５、８．６、１１．１．２参照〕。９．１．７．ヘモグロビン減少のある患者：ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある〔２．６、８．６、１１．１．２参照〕。９．１．８．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎があらわれるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．９．先天性ＱＴ短縮症候群の患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＱＴ間隔が短縮するおそれがある）〔１７．３．１参照〕。９．１．１０．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤やＪＡＫ阻害剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔１．１、８．３、１１．１．１参照〕。９．１．１１．静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者〔１１．１．６参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害を有する患者：投与しないこと（副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．３、７．１、８．８、１０．２、１１．１．４、１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）：血中濃度が高くなり、副作用が強くあらわれるおそれがある〔２．３、７．１、８．８、１０．２、１１．１．４、１６．６．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。９．３．３．軽度肝機能障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ）：副作用が強くあらわれるおそれがある〔２．３、７．１、８．８、１０．２、１１．１．４、１６．６．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に投与する場合には、投与中及び投与終了後少なくとも１月経周期は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験ではラットで催奇形性、ウサギで胚致死作用・胎仔致死作用が報告されており、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度と比較したとき、胚・胎仔発生に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ１．２倍及び０．９倍であり、また、ラットで胎仔発達への影響、出生仔生存率への影響、出生仔体重への影響及び出生仔骨格奇形が報告されている。雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は３．６倍、出生前及び出生後の発生に関する安全域は０．７倍であった）〔２．８、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中への移行及び出生仔発育への影響が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量に留意して、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している、また、重篤な感染症の発現率の上昇が認められている）。（相互作用）１０．２．併用注意：肝機能障害を起こす可能性のある薬剤〔２．３、７．１、８．８、９．３．１－９．３．３、１１．１．４、１６．６．２参照〕［メトトレキサート併用時に本剤単独投与時と比較して肝機能障害の発現率上昇が認められている（機序は不明である）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．臨床試験における重篤な感染症の発現率：第３相試験２試験の併合解析において、報告された１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤１００ｍｇで２．８（１．４，５．４）、１５０ｍｇで３．０（１．６，５．６）、本剤合計で２．９（１．９，４．６）であった。また、後期第２相試験、第３相試験２試験及び継続投与試験の４試験の安全性併合解析において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤合計で２．５（１．９，３．２）であった〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、１１．１．１参照〕。１５．１．２．臨床試験における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率：第３相試験２試験の併合解析において、報告された１００人・年あたりの悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率（９５％信頼区間）は、本剤１００ｍｇで１．２（０．５，３．３）、１５０ｍｇで０．０、本剤合計で０．６（０．２，１．６）であった。後期第２相試験、第３相試験２試験及び継続投与試験の４試験の安全性併合解析において、報告された１００人・年あたりの悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（９５％信頼区間）は、本剤合計で０．９（０．６，１．３）であった。また、投与期間別の発現状況は次記のとおりであった〔１．１、８．５参照〕。［投与期間別の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率］１）．投与期間全体：評価例数１０５２例、曝露期間２３３２．８人・年；１．９％（例数２０）；発現率０．９／１００人・年（９５％信頼区間：０．６，１．３）。２）．投与期間０～６カ月：評価例数１０５２例、曝露期間４９４．６人・年；０．４％（例数４）；発現率０．８／１００人・年（９５％信頼区間：０．３，２．２）。３）．投与期間６～１２カ月：評価例数９１８例、曝露期間４３７．３人・年；０．４％（例数４）；発現率０．９／１００人・年（９５％信頼区間：０．３，２．４）。４）．投与期間１２～１８カ月：評価例数８２６例、曝露期間３８８．２人・年；０．５％（例数４）；発現率１．０／１００人・年（９５％信頼区間：０．４，２．７）。５）．投与期間１８～２４カ月：評価例数７２４例、曝露期間３１９．４人・年；０．６％（例数４）；発現率１．３／１００人・年（９５％信頼区間：０．５，３．３）。６）．投与期間２４～３６カ月：評価例数５５５例、曝露期間３８４．３人・年；０．４％（例数２）；発現率０．５／１００人・年（９５％信頼区間：０．１，２．１）。７）．投与期間３６～４８カ月：評価例数２３７例、曝露期間１４９．０人・年；０．０％（例数０）；発現率０．０／１００人・年。８）．投与期間４８～６０カ月：評価例数１１０例、曝露期間１０１．７人・年；１．８％（例数２）；発現率２．０／１００人・年（９５％信頼区間：０．５，７．９）。９）．投与期間６０カ月～：評価例数９０例、曝露期間５８．４人・年；０．０％（例数０）；発現率０．０／１００人・年。１５．１．３．心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（ＭａｊｏｒＡｄｖｅｒｓｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている〔１．１、８．５参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤はＪＡＫ阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数減少及び赤血球数減少等に加え、免疫抑制に起因する二次的な作用（日和見感染）がみられ、また、その他に消化管への影響（消化管びらん、消化管潰瘍等）もみられた〔８．１、８．４、８．６参照〕。１５．２．２．ラットのがん原性試験（２４カ月間投与）において、良性胸腺腫の発生頻度の上昇が認められた。（取扱い上の注意）本品はアルミ袋、及びアルミ袋に封入している乾燥剤により品質保持をはかっているので、アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（１２．９％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎等を含む）（４．７％）、敗血症（０．２％）等の重篤な感染症があらわれることがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、１．２．２、２．１、２．２、７．２、８．１－８．４、８．９、９．１．１－９．１．３、９．１．１０、１５．１．１参照〕。１１．１．２．好中球減少症（０．５％）、リンパ球減少症（５．９％）、ヘモグロビン減少（２．７％）：本剤投与開始前及び投与中は、定期的に血液検査を行うこと。好中球数：本剤投与開始後、好中球数が継続して５００～１０００／ｍｍ３である場合は、好中球数が１０００／ｍｍ３を超えるまで本剤の投与を中断すること。リンパ球数：本剤投与開始後、リンパ球数が５００／ｍｍ３未満になった場合には、５００／ｍｍ３以上となるまで本剤の投与を中止すること。ヘモグロビン値：本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満になった場合には、正常化するまで本剤の投与を中止すること。〔２．４－２．６、８．６、９．１．５－９．１．７参照〕。１１．１．３．消化管穿孔（０．３％）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部レントゲン、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（０．６％）、ＡＬＴ上昇（０．８％）等を伴う肝機能障害、黄疸（５．０％）があらわれることがある〔２．３、７．１、８．８、９．３．１－９．３．３、１０．２、１６．６．２参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（０．３％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症（頻度不明）：肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある〔９．１．１１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（５％以上）咽頭炎、上咽頭炎、上気道感染、気管支炎、インフルエンザ、膀胱炎、（１～５％未満）扁桃炎、副鼻腔炎、胃腸炎、結膜炎、中耳炎、足部白癬、歯周炎、歯肉炎、口腔ヘルペス、単純ヘルペス、尿路感染。２）．神経系障害：（１～５％未満）頭痛。３）．血管障害：（１～５％未満）高血圧。４）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～５％未満）上気道炎症、咳嗽、口腔咽頭痛、喘息。５）．胃腸障害：（１～５％未満）悪心、嘔吐、口内炎、齲歯、下痢、便秘、胃炎、胃食道逆流性疾患、上腹部痛、腹部不快感。６）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）湿疹、発疹。７）．筋骨格系及び結合組織障害：（１～５％未満）筋痙縮、背部痛。８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１～５％未満）発熱、倦怠感。９）．臨床検査：（５％以上）血中ＣＫ増加、脂質増加、（１～５％未満）白血球数減少、肝機能検査値上昇、血中β－Ｄグルカン増加、血中コレステロール増加、（１％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、Ｂ型肝炎ＤＮＡ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＪＡＫファミリーは、免疫・炎症反応及び造血等に関与するサイトカインや成長因子の受容体の細胞内領域に会合しており、受容体下流の細胞内シグナル伝達において重要な役割を担っている。ペフィシチニブは、ＪＡＫファミリーを阻害し、炎症性サイトカインのシグナル伝達や細胞増殖を抑制する。１８．２ＪＡＫ阻害活性ペフィシチニブは、ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を阻害し、そのＩＣ５０値はそれぞれ、３．９２、５．０１、０．７１及び４．７９ｎｍｏｌ／Ｌである。１８．３サイトカインシグナル伝達に対する作用ペフィシチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３が介在するＩＬ‐２刺激によるヒト末梢血単核球からのＩＬ‐１３、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＦＮ‐γ、ＴＮＦ‐αの産生をそれぞれ、ＩＣ５０値２．４３、２．１１、０．２０３及び１５．７ｎｍｏｌ／Ｌで抑制する。また、本薬は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞において、ＩＬ‐６のシグナル伝達をそれぞれ、ＩＣ５０値４９．６及び３３．５ｎｍｏｌ／Ｌで抑制し、ＩＦＮ‐αのシグナル伝達をそれぞれ、ＩＣ５０値２３．４及び２５．４ｎｍｏｌ／Ｌで抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。１８．４細胞増殖に対する作用ペフィシチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３が介在するＩＬ‐２刺激によるヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を抑制し、そのＩＣ５０値は１８．２ｎｍｏｌ／Ｌである。一方で、ＪＡＫ２のみが介在するエリスロポエチン刺激によるヒト赤白血病細胞株の増殖も抑制するが、そのＩＣ５０値は２４８ｎｍｏｌ／Ｌである（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。１８．５関節炎モデルに対する作用ペフィシチニブは、ラット関節炎モデルにおいて、関節腫脹や骨破壊の進行を抑制する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第３相試験（国際共同、単剤若しくはＤＭＡＲＤ併用、ＣＬ‐ＲＡＪ３試験）メトトレキサート（ＭＴＸ）を含む従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃＤＭＡＲＤｓ）に対して効果不十分な関節リウマチ患者（目標例数５００例（本剤及びプラセボ群各群１００例、参照群２００例））を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を日本、韓国及び台湾で実施した。ｃＤＭＡＲＤｓ併用下若しくは単剤投与下で、本剤１００ｍｇ、１５０ｍｇ又はプラセボを１日１回朝食後に経口投与した。また参照群として、エタネルセプト５０ｍｇを非盲検下、１週間隔で皮下投与した。本剤１００ｍｇ及び１５０ｍｇ群の投与１２週後のＡＣＲ２０％改善率（主要評価項目）はプラセボ群に比べて高く、統計学的に有意な差が認められた。［７．１、９．３．２、９．３．３参照］投与１２週後のＡＣＲ２０、５０、７０％改善率（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１００ｍｇ群１５０ｍｇ群プラセボ群エタネルセプト群（参照群）全体集団ＡＣＲ２０％改善率５７．７（６０／１０４）７４．５（７６／１０２）３０．７（３１／１０１）８３．５（１６７／２００）プラセボ群との差［９５％信頼区間］オッズ比［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）、ｂ）２７．０［１２．９、４１．１］３．１３［１．７６、５．５８］＜０．００１４３．８［３０．５、５７．１］６．５９［３．５６、１２．２０］＜０．００１－５２．８［４１．７、６３．９］－ＡＣＲ５０％改善率３０．８（３２／１０４）４２．２（４３／１０２）８．９（９／１０１）５２．５（１０５／２００）ＡＣＲ７０％改善率１３．５（１４／１０４）２７．５（２８／１０２）１．０（１／１０１）３０．５（６１／２００）日本人部分集団ＡＣＲ２０％改善率６１．２（５２／８５）７４．７（６２／８３）２８．９（２４／８３）８４．８（１３９／１６４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］オッズ比［９５％信頼区間］ａ）３２．３［１６．８、４７．７］３．８９［２．０４、７．４３］４５．８［３１．１、６０．５］７．２６［３．６５、１４．４１］－５５．８［４３．７、６７．９］－ＡＣＲ５０％改善率３４．１（２９／８５）４３．４（３６／８３）８．４（７／８３）５５．５（９１／１６４）ＡＣＲ７０％改善率１４．１（１２／８５）２８．９（２４／８３）０（０／８３）３３．５（５５／１６４）％（例数）ａ）地域、過去に使用した生物製剤による治療反応性の有無、ｃＤＭＡＲＤｓ併用の有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル。ｂ）有意水準両側５％、多重性を考慮するため閉検定手順を用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１２週時までの副作用、重篤な副作用は、次のとおりであった。主な副作用は、１００ｍｇ群では鼻咽頭炎４．８％（５／１０４例）、１５０ｍｇ群では鼻咽頭炎７．８％（８／１０２例）であった。投与１２週時までの副作用の発現状況（ＳＡＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１００ｍｇ群１５０ｍｇ群プラセボ群エタネルセプト群副作用３１．７（３３／１０４）３７．３（３８／１０２）２８．７（２９／１０１）３７．５（７５／２００）重篤な副作用１．９（２／１０４）１．０（１／１０２）３．０（３／１０１）２．０（４／２００）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第３相試験（国内、ＭＴＸ併用、ＣＬ‐ＲＡＪ４試験）ＭＴＸで効果不十分な関節リウマチ患者（目標例数５１０例（各群１７０例））を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。ＭＴＸ併用下で、本剤１００ｍｇ、１５０ｍｇ又はプラセボを１日１回朝食後に経口投与した。主要評価項目は投与１２週後のＡＣＲ２０％改善率及び投与２８週後の手足のＸ線スコア（ｖａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅＭｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ；ｍＴＳＳ）のベースラインからの変化量のｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔとされた。本剤１００ｍｇ及び１５０ｍｇ群の投与１２週後のＡＣＲ２０％改善率はプラセボ群に比べ高く、統計学的に有意な差が認められた。また、本剤１００ｍｇ及び１５０ｍｇ群の投与２８週後のｍＴＳＳのベースラインからの平均変化量はプラセボ群に比べ小さく、統計学的に有意な差が認められた。［７．１、９．３．２、９．３．３参照］投与１２週後のＡＣＲ２０、５０、７０％改善率（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１００ｍｇ群１５０ｍｇ群プラセボ群ＡＣＲ２０％改善率５８．６（１０２／１７４）６４．４（１１２／１７４）２１．８（３７／１７０）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ｂ）３６．９［２６．７、４７．０］＜０．００１４２．６［３２．６、５２．６］＜０．００１－ＡＣＲ５０％改善率２９．９（５２／１７４）４６．０（８０／１７４）７．６（１３／１７０）ＡＣＲ７０％改善率１２．１（２１／１７４）２３．６（４１／１７４）２．４（４／１７０）％（例数）ａ）二項分布の正規近似（連続性補正）に基づく。ｂ）有意水準両側５％、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓｅｘａｃｔ検定、多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２８週後のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ、ＬＥＰ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１００ｍｇ群（１６４例）１５０ｍｇ群（１６４例）プラセボ群（１５３例）ｍＴＳＳの変化量１．６２±４．２３１．０３±２．８６３．３７±５．４６中央値（第一四分位点、第三四分位点）０．００（０．００、１．５０）０．００（０．００、１．００）１．１７（０．００、５．５０）ｐ値ａ）＜０．００１＜０．００１－平均値±標準偏差ａ）有意水準両側５％、順位変換したデータに対して投与群を因子、ベースラインのｍＴＳＳ値を順位変換したデータを共変量とした共分散分析モデル。多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた（投与１２週後のＡＣＲ２０％改善率で１００ｍｇ群及び１５０ｍｇ群とプラセボ群との対比較において共に統計学的に有意な差が認められた場合に投与２８週後のｍＴＳＳのベースラインからの変化量に関する各比較が閉検定手順で実施されるとした）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１２週時までの副作用、重篤な副作用は、次のとおりであった。主な副作用は、１００ｍｇ群では鼻咽頭炎６．３％（１１／１７４例）、１５０ｍｇ群では鼻咽頭炎６．９％（１２／１７４例）であった。投与１２週時までの副作用の発現状況（ＳＡＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１００ｍｇ群１５０ｍｇ群プラセボ群副作用３２．８（５７／１７４）４６．０（８０／１７４）２７．６（４７／１７０）重篤な副作用１．７（３／１７４）１．７（３／１７４）１．２（２／１７０）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３継続投与試験（国際共同、ＣＬ‐ＲＡＪ２試験）後期第２相試験又は第３相試験を完了した患者のうち、移行基準を満たした患者を対象として、本剤の長期の安全性及び有効性を非盲検下で検討した。開始用量として、後期第２相試験からの移行者は本剤５０ｍｇ、第３相試験からの移行者は本剤１００ｍｇを１日１回朝食後に経口投与した。その後、安全性に問題が無く、効果が不十分な患者に対しては本剤１５０ｍｇ１日１回に増量可とした。また、有害事象が発現した患者では、治験責任医師又は治験分担医師の判断で本剤５０ｍｇ１日１回への減量を可能とした。試験期間中のＡＣＲ２０％改善率の推移は、２４週時：８２．１％、４８週時：８５．７％、７２週時：８５．４％であった。副作用、重篤な副作用は６９．５％（５８６／８４３例）、９．０％（７６／８４３例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎２４．４％（２０６／８４３例）、帯状疱疹１１．５％（９７／８４３例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加５．５％（４６／８４３例）、気管支炎５．３％（４５／８４３例）、インフルエンザ５．２％（４４／８４３例）及び上気道感染５．１％（４３／８４３例）であった（データカットオフ：２０１８年５月３１日）。［７．１、９．３．２、９．３．３参照］１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人（５６例）を対象に、ＱＴ／ＱＴｃ評価試験を実施した結果、ペフィシチニブ１５０ｍｇ及び４５０ｍｇを食後単回投与したとき注）、プラセボと比較してＱＴｃＦ間隔の延長は認められなかった一方で、最大で１２．０～１４．７ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔の短縮が認められた（外国人データ）。［９．１．９参照］注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはペフィシチニブとして１５０ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、患者の状態に応じて１００ｍｇを１日１回投与できる。」である。