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ダーブロック錠２ｍｇ
| 一般名 | ダプロデュスタット錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999049F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 165.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
腎性貧血。（効能又は効果に関連する注意）赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合の本剤投与開始の目安は、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で１１ｇ／ｄＬ未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ未満とする。
用法・用量
６．１．保存期慢性腎臓病患者赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合通常、成人にはダプロデュスタットとして１回２ｍｇ又は４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合通常、成人にはダプロデュスタットとして１回４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。６．２．透析患者通常、成人にはダプロデュスタットとして１回４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者の開始用量投与開始時のヘモグロビン濃度に応じて、次の用量で投与を開始すること。１）．赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度９．０ｇ／ｄＬ未満：本剤開始用量１日１回４ｍｇ。２）．赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度９．０ｇ／ｄＬ以上：本剤開始用量１日１回２ｍｇ。７．２．投与量調節投与量調節が必要な場合には、次を参考に１段階ずつ増量又は減量を行うこと。また、休薬した場合には、休薬前より少なくとも１段階低い用量で投与を再開すること。なお、用量調節を行った場合には、少なくとも４週間は同一用量を維持することとするが、ヘモグロビン濃度が急激に（４週以内に２．０ｇ／ｄＬを超える）上昇した場合には、速やかに減量又は休薬すること〔８．３参照〕。１）．段階１：本剤投与量１ｍｇ。２）．段階２：本剤投与量２ｍｇ。３）．段階３：本剤投与量４ｍｇ。４）．段階４：本剤投与量６ｍｇ。５）．段階５：本剤投与量８ｍｇ。６）．段階６：本剤投与量１２ｍｇ。７）．段階７：本剤投与量１８ｍｇ。８）．段階８：本剤投与量２４ｍｇ。
使用上の注意情報
（警告）本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔９．１．１、１１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与開始後は、ヘモグロビン濃度が目標範囲で安定するまでは、２週に１回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。８．２．本剤投与中は、ヘモグロビン濃度等を４週に１回程度確認し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること（赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある）。８．３．４週以内にヘモグロビン濃度が２．０ｇ／ｄＬを超える急激な上昇等した場合は速やかに減量または休薬する等、適切な処置を行うこと〔７．２参照〕。８．４．血液透析患者及び腹膜透析患者において、赤血球造血刺激因子製剤の投与量が高い患者では、本剤への切替え後にヘモグロビン濃度が低下する傾向が認められていることから、本剤への切替えの必要性を十分検討すること（本剤へ切り替えた場合は、切替え後のヘモグロビン濃度の低下に注意すること）。８．５．本剤投与により血圧上昇するおそれがあるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること〔９．１．２、１１．２参照〕。８．６．造血には鉄が必要であることから、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者：本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある〔１．警告の項、１１．１参照〕。９．１．２．高血圧症を合併する患者：血圧上昇があらわれるおそれがある〔８．５、１１．２参照〕。９．１．３．悪性腫瘍を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、悪性腫瘍が増悪するおそれがある。９．１．４．増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、網膜出血があらわれるおそれがある〔１１．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（本剤６ｍｇを軽度及び中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類：Ａ及びＢ）に単回投与した時、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞が上昇し、重度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類：Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は胎児に移行する可能性がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットの授乳期に本剤を経口投与した時、生後１０日の出生仔血漿中に本剤が認められたことから、本剤は乳汁に移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（クロピドグレル、トリメトプリム等）〔１６．４、１６．７．２参照〕［本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（本剤をゲムフィブロジル（国内未承認）と併用したところ、本剤の血中濃度が上昇した；クロピドグレル等のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。２）．リファンピシン〔１６．４、１６．７．３参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること（リファンピシンのＣＹＰ２Ｃ８誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤＊５００ｍｇを単回投与した時に、頭痛や胃腸障害（悪心、腹痛等）が認められた。本剤の過量投与によりヘモグロビン濃度が必要以上に増加するおそれがある。＊）本剤の承認された最高用量は、１日１回２４ｍｇである。１３．２．処置過量投与時には、本剤の減量・休薬等の適切な処置を行うこと（本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透析により除去できる可能性は低い）〔１６．３．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用血栓塞栓症（０．８％）：脳梗塞（０．３％）、肺塞栓症（０．３％）、網膜静脈閉塞（０．３％）、深部静脈血栓症（０．３％）、バスキュラーアクセス血栓症（シャント閉塞等）（頻度不明）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔１．警告の項、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．眼：（１％未満）網膜出血。２）．過敏症：（１％未満）過敏症（発疹、皮膚炎、蕁麻疹）。３）．循環器：（１％未満）高血圧。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダプロデュスタットはＨＩＦプロリン水酸化酵素（ＰＨＤ１～ＰＨＤ３）を阻害することにより、転写因子であるＨＩＦαを安定化させる。その結果、ＨＩＦ応答性であるエリスロポエチン遺伝子の転写を促進させることによって赤血球産生を誘導すると考えられる。１８．２造血作用ダプロデュスタットは正常マウスへの単回経口投与により、血漿中エリスロポエチン濃度を一過性に上昇させた。また、正常マウスへの反復経口投与により、ヘモグロビン濃度、赤血球数及び網状赤血球数を上昇させた。１８．３鉄代謝に対する作用国内試験において腎性貧血を有する保存期慢性腎臓病患者、血液透析患者、及び腹膜透析患者に本剤を５２週間経口投与した時、フェリチン及びトランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）が低下し、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が上昇した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（２０１７５３試験）（１）腎性貧血を有する保存期慢性腎臓病患者２９９例（安全性解析対象集団：本剤１４９例、エポエチンベータペゴル１５０例、有効性解析対象集団：本剤１０８例、エポエチンベータペゴル１０９例）を対象に、赤血球造血刺激因子製剤（以下、ＥＳＡ）を使用していない患者には、ベースラインのヘモグロビン濃度に応じて本剤２ｍｇ又は４ｍｇ、ＥＳＡを使用中の患者には本剤４ｍｇから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内（１１．０～１３．０ｇ／ｄＬ）に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を１～２４ｍｇの間で調整し、１日１回５２週間経口投与した。また、実薬対照としてエポエチンベータペゴルを設定した。その結果、有効性主要評価期間（投与４０～５２週）における平均ヘモグロビン濃度において、群間差の推定値（本剤群－エポエチンベータペゴル群）の９５％信頼区間の下限は事前に設定した非劣性マージン（－１．０ｇ／ｄＬ）を上回ったことから、本剤のエポエチンベータペゴルに対する非劣性が示された。表１有効性主要評価期間（投与４０～５２週）における平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）（保存期慢性腎臓病患者、ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（１０８例）エポエチンベータペゴル（１０９例）平均値［９５％信頼区間］１１．９７［１１．８４、１２．０９］１１．８６［１１．７４、１１．９９］群間差［９５％信頼区間］０．１０［－０．０７、０．２８］平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２有効性主要評価期間（投与４０～５２週）における平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）：前治療としての赤血球造血刺激因子製剤使用の有無別（保存期慢性腎臓病患者、ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－赤血球造血刺激因子製剤非使用者赤血球造血刺激因子製剤使用者本剤（５０例）エポエチンベータペゴル（５０例）本剤（５８例）エポエチンベータペゴル（５９例）平均値［９５％信頼区間］１１．９０［１１．７５、１２．０４］１１．６６［１１．５０、１１．８３］１２．００［１１．８２、１２．１９］１２．０１［１１．８４、１２．１９］平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期間中の副作用発現頻度は６％（９／１４９例）であり、その内訳はヘモグロビン増加、血圧上昇、好酸球数増加、高血圧、腹部膨満、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、網膜出血及び脳梗塞がそれぞれ１％未満（１／１４９例）であった。（２）腎性貧血を有する腹膜透析患者５６例（ＥＳＡ非使用者３例、ＥＳＡ使用者５３例、安全性解析対象集団：５６例、有効性解析対象集団：５５例）を対象に、本剤４ｍｇから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内（１１．０～１３．０ｇ／ｄＬ）に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を１～２４ｍｇの間で調整し、１日１回５２週間経口投与した。その結果、有効性主要評価期間（投与４０～５２週）の平均ヘモグロビン濃度は１２．０９ｇ／ｄＬ（９５％信頼区間：１１．９６～１２．２１ｇ／ｄＬ）であり、目標範囲内（１１．０～１３．０ｇ／ｄＬ）であった。治療期間中の副作用発現頻度は１４％（８／５６例）であり、その内訳は悪心が４％（２／５６例）、下痢、咳嗽、肺塞栓症、肺高血圧症、網膜出血、肝機能異常、ヘモグロビン減少、ざ瘡様皮膚炎及び深部静脈血栓症がそれぞれ２％（１／５６例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（２０１７５４試験）ＥＳＡを使用中の腎性貧血を有する血液透析患者２７１例（安全性解析対象集団：本剤１３６例、ダルベポエチンアルファ１３５例、有効性解析対象集団：本剤１３３例、ダルベポエチンアルファ１３４例）を対象に、本剤４ｍｇより開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）を維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を１～２４ｍｇの間で調整し、１日１回５２週間経口投与した。また、実薬対照としてダルベポエチンアルファを設定した。その結果、有効性主要評価期間（投与４０～５２週）における平均ヘモグロビン濃度において、群間差の推定値（本剤群－ダルベポエチンアルファ群）の９５％信頼区間の下限は事前に設定した非劣性マージン（－１．０ｇ／ｄＬ）を上回ったことから、本剤のダルベポエチンアルファに対する非劣性が示された。表３有効性主要評価期間（投与４０～５２週）における平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）（血液透析患者、ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（１３３例）ダルベポエチンアルファ（１３４例）平均値［９５％信頼区間］１０．８９［１０．７７、１１．０１］１０．８３［１０．７１、１０．９５］群間差［９５％信頼区間］０．０６［－０．１１、０．２３］平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期間中の副作用発現頻度は６％（８／１３６例）であり、その内訳は前房隅角血管新生、網膜出血、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、異常感、異物感、好酸球数増加、貧血、腹部不快感、嘔吐、食欲減退及び高血圧がそれぞれ１％未満（１／１３６例）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（２０４７１６試験）ＥＳＡを使用していない腎性貧血を有する血液透析患者２８例（安全性解析対象集団及び有効性解析対象集団：２８例）を対象に、本剤４ｍｇから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を１～２４ｍｇの間で調整し、１日１回２４週間経口投与した。その結果、投与４週時のベースラインからの平均ヘモグロビン濃度の変化量は０．７９ｇ／ｄＬであった。投与２４週時の平均ヘモグロビン濃度は１１．１２ｇ／ｄＬであり、目標範囲内（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）であった。治療期間中の副作用発現頻度は７％（２／２８例）であり、その内訳は血中コレステロール減少及び紅斑がそれぞれ４％（１／２８例）であった。