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一般名 | ダプロデュスタット錠 |
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YJコード | 3999049F4026 |
剤型・規格 | 錠剤・6mg1錠 |
薬価 | 397.80円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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腎性貧血。(効能又は効果に関連する注意)赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合の本剤投与開始の目安は、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で11g/dL未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で10g/dL未満とする。
6.1.保存期慢性腎臓病患者赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合通常、成人にはダプロデュスタットとして1回2mg又は4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。6.2.透析患者通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。(用法及び用量に関連する注意)7.1.赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者の開始用量投与開始時のヘモグロビン濃度に応じて、次の用量で投与を開始すること。1).赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度9.0g/dL未満:本剤開始用量1日1回4mg。2).赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度9.0g/dL以上:本剤開始用量1日1回2mg。7.2.投与量調節投与量調節が必要な場合には、次を参考に1段階ずつ増量又は減量を行うこと。また、休薬した場合には、休薬前より少なくとも1段階低い用量で投与を再開すること。なお、用量調節を行った場合には、少なくとも4週間は同一用量を維持することとするが、ヘモグロビン濃度が急激に(4週以内に2.0g/dLを超える)上昇した場合には、速やかに減量又は休薬すること〔8.3参照〕。1).段階1:本剤投与量1mg。2).段階2:本剤投与量2mg。3).段階3:本剤投与量4mg。4).段階4:本剤投与量6mg。5).段階5:本剤投与量8mg。6).段階6:本剤投与量12mg。7).段階7:本剤投与量18mg。8).段階8:本剤投与量24mg。
(警告)本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔9.1.1、11.1参照〕。(禁忌)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.本剤投与開始後は、ヘモグロビン濃度が目標範囲で安定するまでは、2週に1回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。8.2.本剤投与中は、ヘモグロビン濃度等を4週に1回程度確認し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること(赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある)。8.3.4週以内にヘモグロビン濃度が2.0g/dLを超える急激な上昇等した場合は速やかに減量または休薬する等、適切な処置を行うこと〔7.2参照〕。8.4.血液透析患者及び腹膜透析患者において、赤血球造血刺激因子製剤の投与量が高い患者では、本剤への切替え後にヘモグロビン濃度が低下する傾向が認められていることから、本剤への切替えの必要性を十分検討すること(本剤へ切り替えた場合は、切替え後のヘモグロビン濃度の低下に注意すること)。8.5.本剤投与により血圧上昇するおそれがあるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること〔9.1.2、11.2参照〕。8.6.造血には鉄が必要であることから、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者:本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある〔1.警告の項、11.1参照〕。9.1.2.高血圧症を合併する患者:血圧上昇があらわれるおそれがある〔8.5、11.2参照〕。9.1.3.悪性腫瘍を合併する患者:本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、悪性腫瘍が増悪するおそれがある。9.1.4.増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者:本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、網膜出血があらわれるおそれがある〔11.2参照〕。(肝機能障害患者)肝機能障害患者:本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること(本剤6mgを軽度及び中等度の肝機能低下者(Child-Pugh分類:A及びB)に単回投与した時、本剤のCmax及びAUC0-∞が上昇し、重度の肝機能低下者(Child-Pugh分類:C)を対象とした臨床試験は実施していない)〔16.6.2参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(本剤は胎児に移行する可能性がある)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ラットの授乳期に本剤を経口投与した時、生後10日の出生仔血漿中に本剤が認められたことから、本剤は乳汁に移行する可能性がある)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(相互作用)本剤は主にCYP2C8により代謝される〔16.4参照〕。10.2.併用注意:1).CYP2C8阻害剤(クロピドグレル、トリメトプリム等)〔16.4、16.7.2参照〕[本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること(本剤をゲムフィブロジル(国内未承認)と併用したところ、本剤の血中濃度が上昇した;クロピドグレル等のCYP2C8阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する)]。2).リファンピシン〔16.4、16.7.3参照〕[本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること(リファンピシンのCYP2C8誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。(過量投与)13.1.症状本剤*500mgを単回投与した時に、頭痛や胃腸障害(悪心、腹痛等)が認められた。本剤の過量投与によりヘモグロビン濃度が必要以上に増加するおそれがある。*)本剤の承認された最高用量は、1日1回24mgである。13.2.処置過量投与時には、本剤の減量・休薬等の適切な処置を行うこと(本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透析により除去できる可能性は低い)〔16.3.2参照〕。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用血栓塞栓症(0.8%):脳梗塞(0.3%)、肺塞栓症(0.3%)、網膜静脈閉塞(0.3%)、深部静脈血栓症(0.3%)、バスキュラーアクセス血栓症(シャント閉塞等)(頻度不明)等の血栓塞栓症があらわれることがある〔1.警告の項、9.1.1参照〕。11.2.その他の副作用1).眼:(1%未満)網膜出血。2).過敏症:(1%未満)過敏症(発疹、皮膚炎、蕁麻疹)。3).循環器:(1%未満)高血圧。
18.1作用機序ダプロデュスタットはHIFプロリン水酸化酵素(PHD1~PHD3)を阻害することにより、転写因子であるHIFαを安定化させる。その結果、HIF応答性であるエリスロポエチン遺伝子の転写を促進させることによって赤血球産生を誘導すると考えられる。18.2造血作用ダプロデュスタットは正常マウスへの単回経口投与により、血漿中エリスロポエチン濃度を一過性に上昇させた。また、正常マウスへの反復経口投与により、ヘモグロビン濃度、赤血球数及び網状赤血球数を上昇させた。18.3鉄代謝に対する作用国内試験において腎性貧血を有する保存期慢性腎臓病患者、血液透析患者、及び腹膜透析患者に本剤を52週間経口投与した時、フェリチン及びトランスフェリン飽和度(TSAT)が低下し、総鉄結合能(TIBC)が上昇した。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1国内第III相試験(201753試験)(1)腎性貧血を有する保存期慢性腎臓病患者299例(安全性解析対象集団:本剤149例、エポエチンベータペゴル150例、有効性解析対象集団:本剤108例、エポエチンベータペゴル109例)を対象に、赤血球造血刺激因子製剤(以下、ESA)を使用していない患者には、ベースラインのヘモグロビン濃度に応じて本剤2mg又は4mg、ESAを使用中の患者には本剤4mgから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内(11.0~13.0g/dL)に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を1~24mgの間で調整し、1日1回52週間経口投与した。また、実薬対照としてエポエチンベータペゴルを設定した。その結果、有効性主要評価期間(投与40~52週)における平均ヘモグロビン濃度において、群間差の推定値(本剤群-エポエチンベータペゴル群)の95%信頼区間の下限は事前に設定した非劣性マージン(-1.0g/dL)を上回ったことから、本剤のエポエチンベータペゴルに対する非劣性が示された。表1有効性主要評価期間(投与40~52週)における平均ヘモグロビン濃度(g/dL)(保存期慢性腎臓病患者、ITT集団)--------------------------表開始--------------------------本剤(108例)エポエチンベータペゴル(109例)平均値[95%信頼区間]11.97[11.84、12.09]11.86[11.74、11.99]群間差[95%信頼区間]0.10[-0.07、0.28]平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。--------------------------表終了--------------------------表2有効性主要評価期間(投与40~52週)における平均ヘモグロビン濃度(g/dL):前治療としての赤血球造血刺激因子製剤使用の有無別(保存期慢性腎臓病患者、ITT集団)--------------------------表開始--------------------------赤血球造血刺激因子製剤非使用者赤血球造血刺激因子製剤使用者本剤(50例)エポエチンベータペゴル(50例)本剤(58例)エポエチンベータペゴル(59例)平均値[95%信頼区間]11.90[11.75、12.04]11.66[11.50、11.83]12.00[11.82、12.19]12.01[11.84、12.19]平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。--------------------------表終了--------------------------治療期間中の副作用発現頻度は6%(9/149例)であり、その内訳はヘモグロビン増加、血圧上昇、好酸球数増加、高血圧、腹部膨満、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、網膜出血及び脳梗塞がそれぞれ1%未満(1/149例)であった。(2)腎性貧血を有する腹膜透析患者56例(ESA非使用者3例、ESA使用者53例、安全性解析対象集団:56例、有効性解析対象集団:55例)を対象に、本剤4mgから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内(11.0~13.0g/dL)に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を1~24mgの間で調整し、1日1回52週間経口投与した。その結果、有効性主要評価期間(投与40~52週)の平均ヘモグロビン濃度は12.09g/dL(95%信頼区間:11.96~12.21g/dL)であり、目標範囲内(11.0~13.0g/dL)であった。治療期間中の副作用発現頻度は14%(8/56例)であり、その内訳は悪心が4%(2/56例)、下痢、咳嗽、肺塞栓症、肺高血圧症、網膜出血、肝機能異常、ヘモグロビン減少、ざ瘡様皮膚炎及び深部静脈血栓症がそれぞれ2%(1/56例)であった。17.1.2国内第III相試験(201754試験)ESAを使用中の腎性貧血を有する血液透析患者271例(安全性解析対象集団:本剤136例、ダルベポエチンアルファ135例、有効性解析対象集団:本剤133例、ダルベポエチンアルファ134例)を対象に、本剤4mgより開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内(10.0~12.0g/dL)を維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を1~24mgの間で調整し、1日1回52週間経口投与した。また、実薬対照としてダルベポエチンアルファを設定した。その結果、有効性主要評価期間(投与40~52週)における平均ヘモグロビン濃度において、群間差の推定値(本剤群-ダルベポエチンアルファ群)の95%信頼区間の下限は事前に設定した非劣性マージン(-1.0g/dL)を上回ったことから、本剤のダルベポエチンアルファに対する非劣性が示された。表3有効性主要評価期間(投与40~52週)における平均ヘモグロビン濃度(g/dL)(血液透析患者、ITT集団)--------------------------表開始--------------------------本剤(133例)ダルベポエチンアルファ(134例)平均値[95%信頼区間]10.89[10.77、11.01]10.83[10.71、10.95]群間差[95%信頼区間]0.06[-0.11、0.23]平均ヘモグロビン濃度の解析には、投与群、ベースラインのヘモグロビン濃度、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインのヘモグロビン濃度と時点の交互作用を含んだ反復測定の混合効果モデルを用いた。--------------------------表終了--------------------------治療期間中の副作用発現頻度は6%(8/136例)であり、その内訳は前房隅角血管新生、網膜出血、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、異常感、異物感、好酸球数増加、貧血、腹部不快感、嘔吐、食欲減退及び高血圧がそれぞれ1%未満(1/136例)であった。17.1.3国内第III相試験(204716試験)ESAを使用していない腎性貧血を有する血液透析患者28例(安全性解析対象集団及び有効性解析対象集団:28例)を対象に、本剤4mgから開始し、ヘモグロビン濃度が目標範囲内(10.0~12.0g/dL)に到達・維持するようヘモグロビン濃度に応じて用量を1~24mgの間で調整し、1日1回24週間経口投与した。その結果、投与4週時のベースラインからの平均ヘモグロビン濃度の変化量は0.79g/dLであった。投与24週時の平均ヘモグロビン濃度は11.12g/dLであり、目標範囲内(10.0~12.0g/dL)であった。治療期間中の副作用発現頻度は7%(2/28例)であり、その内訳は血中コレステロール減少及び紅斑がそれぞれ4%(1/28例)であった。