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バフセオ錠３００ｍｇ
| 一般名 | バダデュスタット錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999050F2026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・３００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 340.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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効能・効果
腎性貧血。（効能又は効果に関連する注意）赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合の本剤投与開始の目安は、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で１１ｇ／ｄＬ未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ未満とする。
用法・用量
通常、成人にはバダデュスタットとして、１回３００ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回６００ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．増量する場合は、増量幅は１５０ｍｇとし、増量の間隔は４週間以上とすること。７．２．休薬した場合は、１段階低い用量で投与を再開すること。
使用上の注意情報
（警告）本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与開始後は、ヘモグロビン濃度が目標範囲で安定するまでは、２週に１回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。８．２．本剤投与中は、ヘモグロビン濃度等を４週に１回程度確認し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること（赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある）。８．３．４週以内にヘモグロビン濃度が２．０ｇ／ｄＬを超える急激な上昇等した場合は速やかに減量又は休薬する等、適切な処置を行うこと。８．４．血液透析患者において、赤血球造血刺激因子製剤から本剤への切替え後にヘモグロビン濃度が低下する傾向が認められていることから、切替え後のヘモグロビン濃度の低下に注意すること。８．５．本剤投与により肝機能障害があらわれるおそれがあるので、定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。８．６．本剤投与により血圧上昇するおそれがあるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること。８．７．造血には鉄が必要であることから、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者：本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。９．１．２．高血圧症を合併する患者：血圧が上昇するおそれがある。９．１．３．悪性腫瘍を合併する患者：本剤の血管新生促進作用により悪性腫瘍を増悪させるおそれがある。９．１．４．増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者：本剤の血管新生促進作用により網膜出血があらわれるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において本剤又はその代謝物の胎盤通過性が認められており、ラットにおいて本剤の最大臨床用量の１．７倍の曝露量で、母動物体重増加抑制及び母動物摂餌量低値に伴う胎仔体重低値及び胎仔骨化不全が認められている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、本剤又はその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている、また、ラットの母動物において本剤の最大臨床用量の１．２倍の曝露量で、出生時から離乳後初期まで有意な出生仔体重低値が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）バダデュスタットは主としてグルクロン酸抱合代謝を受ける〔１６．４．１、１６．４．２参照〕。バダデュスタットは、ＯＡＴ１及びＯＡＴ３の基質であり、ＢＣＲＰ及びＯＡＴ３に対して阻害作用を有する。また、バダデュスタットの代謝物Ｏ－グルクロン酸抱合体は、ＯＡＴ３の基質であり、ＯＡＴ３に対して阻害作用を有する〔１６．７．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．多価陽イオンを含有する経口薬剤（カルシウムを含む製剤＜経口＞、鉄を含む製剤＜経口＞、マグネシウムを含む製剤＜経口＞、アルミニウムを含む製剤＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［本剤と併用した場合、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の服用前後２時間以上あけて投与すること（本剤を鉄含有剤と同時投与したところ、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞が低下した；本剤とこれらの薬剤がキレートを形成し、本剤の吸収を抑制すると考えられている）］。２）．プロベネシド〔１６．７．２参照〕［本剤と併用した場合、本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（本剤をプロベネシドと併用したところ、本剤の未変化体及び代謝物Ｏ－グルクロン酸抱合体のＡＵＣ０－∞が上昇した；プロベネシドのＯＡＴ１及びＯＡＴ３阻害作用により、本剤の血漿中濃度が上昇する）］。３）．ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、サラゾスルファピリジン等）〔１６．７．３参照〕［本剤と併用した場合、これらの薬剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること（本剤をこれらの薬剤と併用したところ、これらの薬剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞が上昇した；本剤のＢＣＲＰ阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。４）．ＯＡＴ３の基質となる薬剤（フロセミド、メトトレキサート等）〔１６．７．３参照〕［本剤と併用した場合、これらの薬剤の作用を増強するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること（本剤をフロセミドと併用したところ、フロセミドのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞が上昇した；本剤のＯＡＴ３阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与によりヘモグロビン濃度が必要以上に増加するおそれがある。１３．２．処置過量投与時には、本剤の減量・休薬等の適切な処置を行うこと（本剤は透析で除去されない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する等、適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．＊血栓塞栓症（４．２％）：脳梗塞（０．４％）、シャント閉塞（１．０％）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔１．警告の項参照〕。＊）有害事象に基づく発現頻度。１１．１．２．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、総ビリルビン上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（１％未満）睡眠障害、傾眠。２）．眼：（１％未満）網膜出血。３）．耳：（１％未満）回転性めまい。４）．循環器：（１％以上５％未満）高血圧、（１％未満）動悸。５）．血液：（１％未満）赤血球増加症。６）．消化器：（１％以上５％未満）下痢、悪心、（１％未満）腹部不快感、嘔吐、軟便、胃炎、胃腸炎、口内炎、（頻度不明）食欲減退。７）．皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、湿疹、紅斑、脱毛症、冷汗。８）．泌尿器：（１％未満）頻尿。９）．臨床検査：（１％未満）血清フェリチン減少、トランスフェリン飽和度低下、血中クレアチニン増加。１０）．その他：（１％未満）倦怠感、胸部不快感、乳頭痛、末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序バダデュスタットは、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）‐αの分解に関わるプロリン水酸化酵素（ＰＨＤ）活性を阻害することでＨＩＦ‐αを安定化する。その結果、内因性エリスロポエチンの産生が亢進し、ヘモグロビン及び赤血球産生亢進作用を発揮する。１８．２ＰＨＤ阻害作用バダデュスタットは、ＰＨＤアイソフォームであるヒトＰＨＤ１、ＰＨＤ２及びＰＨＤ３をいずれも阻害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３造血作用バダデュスタットは正常ラットへの単回経口投与により、血中エリスロポエチン濃度を上昇させた。また、バダデュスタットは正常ラットへの１４日間反復経口投与により、ヘモグロビン濃度及び赤血球数増加作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈保存期慢性腎臓病患者〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（実薬対照非盲検試験：検証的試験）保存期慢性腎臓病患者を対象に、バダデュスタットを１日１回５２週間経口投与した。バダデュスタットの投与量は、開始用量は１日１回３００ｍｇとし、その後はヘモグロビン濃度が目標範囲（１１～１３ｇ／ｄＬ）に維持されるように、１日１回１５０ｍｇ～６００ｍｇの間で調整した。対照薬はダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）とした。投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度は次表のとおりであり、バダデュスタットのダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）に対する非劣性が示された。表２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与後バダデュスタット群（例数＝１５１）１０．４４±０．９１１１．６６±０．０９［１１．４９、１１．８４］ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群（例数＝１５３）１０．５２±０．８８１１．９３±０．０９［１１．７６、１２．１０］両群の差－－０．２６±０．１２［－０．５０、－０．０２］投与前：平均値±標準偏差、投与後：調整済み平均値±標準誤差、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、ＥＳＡを使用中の患者では、投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（最小二乗平均値±標準誤差）は、バダデュスタット群１１．４１±０．０９ｇ／ｄＬ（８０例）及びダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群１１．７７±０．０８ｇ／ｄＬ（８２例）であった。投与４８週及び５２週の平均ヘモグロビン濃度が目標範囲内の被験者の割合は、バダデュスタット群６０．０％（４８／８０例）及びダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群７９．３％（６５／８２例）であった。ＥＳＡ未使用の患者では、投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（最小二乗平均値±標準誤差）は、バダデュスタット群１１．８８±０．０９ｇ／ｄＬ（７１例）及びダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群１２．０４±０．０９ｇ／ｄＬ（７１例）であった。投与４８週及び５２週の平均ヘモグロビン濃度が目標範囲内の被験者の割合は、バダデュスタット群７１．８％（５１／７１例）及びダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群７７．５％（５５／７１例）であった。投与開始から５２週までの副作用発現頻度は、１３．２％（２０／１５１例）であった。主な副作用は下痢４．０％（６／１５１例）、悪心２．０％（３／１５１例）であった。〈腹膜透析患者〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（非盲検試験）腹膜透析患者を対象に、バダデュスタットを１日１回２４週間経口投与した。バダデュスタットの投与量は、開始用量は１日１回３００ｍｇとし、その後はヘモグロビン濃度が目標範囲（１１～１３ｇ／ｄＬ）に維持されるように、１日１回１５０ｍｇ～６００ｍｇの間で調整した。投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度は次表のとおりであった。表２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与後バダデュスタット群（例数＝４１）１０．８９±１．１２１１．３５±０．１７［１０．９９、１１．７０］投与前：平均値±標準偏差、投与後：調整済み平均値±標準誤差、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度が目標範囲内の被験者の割合は、６４．３％（２７／４２例）であった。投与開始から２４週までの副作用発現頻度は、１１．９％（５／４２例）であった。主な副作用は下痢４．８％（２／４２例）であった。〈血液透析患者〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（実薬対照二重盲検試験：検証的試験）ＥＳＡを使用中の血液透析患者を対象に、バダデュスタットを１日１回５２週間経口投与した。バダデュスタットの投与量は、開始用量は１日１回３００ｍｇとし、その後はヘモグロビン濃度が目標範囲（１０～１２ｇ／ｄＬ）に維持されるように、１日１回１５０ｍｇ～６００ｍｇの間で調整した。対照薬はダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）とした。投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度は次表のとおりであり、バダデュスタットのダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）に対する非劣性が示された。表２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与後バダデュスタット群（例数＝１６０）１０．７４±０．７２１０．６１±０．０８［１０．４５、１０．７６］ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群（例数＝１６０）１０．７４±０．７２１０．６５±０．０８［１０．５０、１０．８０］両群の差－－０．０５±０．１１［－０．２６、０．１７］投与前：平均値±標準偏差、投与後：調整済み平均値±標準誤差、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与４８週及び５２週の平均ヘモグロビン濃度が目標範囲内の被験者の割合は、バダデュスタット群６４．２％（１０４／１６２例）及びダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）群８３．９％（１３５／１６１例）であった。投与開始から５２週までの副作用発現頻度は、１１．１％（１８／１６２例）であった。主な副作用は下痢２．５％（４／１６２例）、悪心１．９％（３／１６２例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（非盲検試験）ＥＳＡを未使用の血液透析患者を対象に、バダデュスタットを１日１回２４週間経口投与した。バダデュスタットの投与量は、開始用量は１日１回３００ｍｇとし、その後はヘモグロビン濃度が目標範囲（１０～１２ｇ／ｄＬ）に維持されるように、１日１回１５０ｍｇ～６００ｍｇの間で調整した。投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度は次表のとおりであった。表２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼投与前投与後バダデュスタット群（例数＝２３）９．３０±０．６７１０．７５±０．１９［１０．３５、１１．１４］投与前：平均値±標準偏差、投与後：調整済み平均値±標準誤差、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２０週及び２４週の平均ヘモグロビン濃度が目標範囲内の被験者の割合は、５８．３％（１４／２４例）であった。投与開始から２４週までの副作用発現頻度は、８．３％（２／２４例）であった。副作用は下痢４．２％（１／２４例）、嘔吐４．２％（１／２４例）であった。