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https://www.carenet.com/series/nameorigin/cg004567_017.html
ジセレカ錠２００ｍｇ
| 一般名 | フィルゴチニブマレイン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999053F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4159.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/series/upgrade/cg004493_016.html
添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）。２）．中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈関節リウマチ〉過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。５．２．〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、少なくとも１剤の既存治療薬（ステロイド、免疫抑制剤等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。５．３．〈潰瘍性大腸炎〉本剤は生物製剤で効果不十分な潰瘍性大腸炎又は生物製剤で不耐容な潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験において、主要評価項目である投与１０週時に寛解を達成した被験者の割合で、プラセボ群との有意差が認められていないことから、「１７．臨床成績」の項の内容を十分理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．４参照〕。
用法・用量
〈関節リウマチ〉通常、成人にはフィルゴチニブとして２００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態に応じて１００ｍｇを１日１回投与できる。〈潰瘍性大腸炎〉通常、成人にはフィルゴチニブとして２００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、維持療法では、患者の状態に応じて１００ｍｇを１日１回投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉中等度又は重度の腎機能障害のある患者には、１００ｍｇを１日１回経口投与する〔２．４、９．２．１－９．２．３、１６．６．１参照〕。１）．〈効能共通〉正常又は軽度腎機能障害（ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：２００ｍｇを１日１回（患者の状態に応じて１００ｍｇを１日１回）。２）．〈効能共通〉中等度腎機能障害（３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：１００ｍｇを１日１回。３）．〈効能共通〉重度腎機能障害（１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：１００ｍｇを１日１回（投与の適否を慎重に判断すること）。４）．〈効能共通〉末期腎不全（ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：投与しないこと。ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。７．２．〈関節リウマチ〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と抗リウマチ生物製剤や他のヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤＜局所製剤以外＞、タクロリムス＜局所製剤以外＞、シクロスポリン＜局所製剤以外＞、アザチオプリン＜局所製剤以外＞、ミゾリビン＜局所製剤以外＞等の免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）〔８．１参照〕。７．３．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の投与開始後１０週を目安として効果の有無を判断し、臨床症状や内視鏡所見等による治療反応が得られない場合は、他の治療法への切り替えを考慮すること。７．４．〈潰瘍性大腸炎〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とＴＮＦα阻害剤、インテグリン阻害剤、インターロイキン阻害剤等の生物製剤＜感染症のリスクが増加＞や他のＪＡＫ阻害剤＜局所製剤以外＞、タクロリムス＜局所製剤以外＞、シクロスポリン＜局所製剤以外＞等の免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）〔８．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは重篤な感染症悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、２．２、２．３、８．１、８．２、８．７、９．１．１－９．１．３、１１．１．１、１５．１．１、１５．１．２、１５．１．４－１５．１．６参照〕。１．２．〈効能共通〉感染症１．２．１．〈効能共通〉重篤な感染症：肺炎、敗血症、日和見感染症等の致命的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること〔１．１、２．２、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１、１５．１．５参照〕。１．２．２．〈効能共通〉結核：肺外結核（結核性髄膜炎）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．３、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。１．３．〈関節リウマチ〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること）。１．４．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の既存治療薬（ステロイド、免疫抑制剤等）の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識と潰瘍性大腸炎治療の経験をもつ医師が使用すること）。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１、１５．１．５参照〕。２．３．活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。２．４．末期腎不全患者〔７．１、９．２．１、１６．６．１参照〕。２．５．重度肝機能障害を有する患者〔９．３．１、１１．１．４、１６．６．２参照〕。２．６．好中球数が１０００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．９、１１．１．３参照〕。２．７．リンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．６、９．１．１０、１１．１．３参照〕。２．８．ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．６、９．１．１１、１１．１．３参照〕。２．９．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、免疫反応に関与するＪＡＫファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．２、７．２、７．４、９．１．１、９．１．３、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．３、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．本剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．４参照〕。８．４．播種性帯状疱疹を含む帯状疱疹が報告されているので、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること（ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し、速やかに適切な処置を行うこと）。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチン接種は行わないこと。８．６．好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、投与前の検査値を測定するとともに本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．６－２．８、９．１．９－９．１．１１、１１．１．３参照〕。８．７．本剤との因果関係は確認されていないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている〔１．１、１５．１．２、１５．１．４、１５．１．６参照〕。８．８．総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＨＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。８．９．トランスアミナーゼ値上昇があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値のベースラインを測定するとともに、本剤投与中は観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、１．２．２、２．３、８．２、１１．１．１参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．３、８．２、１１．１．１参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが増加する〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値やＨＢＶＤＮＡモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるＢ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、活動性Ｂ型肝炎の患者は臨床試験では除外されている〔８．３参照〕。９．１．５．Ｃ型肝炎患者：活動性Ｃ型肝炎の患者は臨床試験では除外されている。９．１．６．腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．７．静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者〔１１．１．６参照〕。９．１．８．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎があらわれるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．９．好中球減少＜好中球数１０００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：好中球減少が更に悪化するおそれがある〔２．６、８．６、１１．１．３参照〕。９．１．１０．リンパ球減少＜リンパ球数５００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．７、８．６、１１．１．３参照〕。９．１．１１．ヘモグロビン値減少＜ヘモグロビン値８ｇ／ｄＬ未満を除く＞のある患者：ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある〔２．８、８．６、１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．末期腎不全患者（ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：投与しないこと（末期腎不全患者は臨床試験で除外されている；腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるＧＳ－８２９８４５の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．４、７．１、１６．６．１参照〕。９．２．２．重度腎機能障害患者（１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：本剤投与の適否を慎重に検討した上で、１００ｍｇを１日１回投与すること；また、本剤投与中は患者の状態を十分観察し、副作用の発現に注意すること（腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるＧＳ－８２９８４５の曝露量が有意に増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．１、１６．６．１参照〕。９．２．３．中等度腎機能障害患者（３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）：１００ｍｇを１日１回投与すること（腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるＧＳ－８２９８４５の曝露量が有意に増加する）〔７．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：投与しないこと（重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者は臨床試験で除外されている；肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．５、１１．１．４、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．生殖可能な男性：生殖可能な男性には、本剤投与による精子形成障害に伴う妊孕性低下の可能性について説明した上で、投与を開始すること（動物試験において、ラットではヒトにフィルゴチニブ２００ｍｇを１日１回投与したときの約７．３倍の曝露量（ＡＵＣ）で精子形成障害及び受胎能低下が認められ、イヌではヒトにフィルゴチニブ２００ｍｇを１日１回投与したときの約５．１倍の曝露量（ＡＵＣ）で精子形成障害が認められている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット及びウサギにおいて、ヒトにフィルゴチニブ２００ｍｇを１日１回投与したときと同程度の曝露量で胚致死作用及び催奇形性（内臓奇形及び骨格奇形）が認められている）〔２．９、９．４．１参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（動物実験では授乳中の仔ラットの血漿中に、乳汁由来と考えられるフィルゴチニブが検出されたが、ヒト母乳中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら、用量に留意して慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）〔１５．１．２参照〕。（相互作用）フィルゴチニブは主にカルボキシルエステラーゼ（ＣＥＳ）２及びＣＥＳ１により代謝される〔１６．４参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第２相試験２試験、二重盲検第３相試験３試験及び長期継続試験２試験の併合解析において、重篤な感染症の１００人・年あたりの発現率（９５％信頼区間）は、本剤２００ｍｇ投与群で１．７（１．３、２．１）、本剤１００ｍｇ投与群で２．５（１．９、３．３）であった〔１．１、１．２．１、２．２、１１．１．１参照〕。１５．１．２．〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第２相試験２試験、二重盲検第３相試験３試験及び長期継続試験２試験の併合解析において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の１００人・年あたりの発現率（９５％信頼区間）は、本剤２００ｍｇ投与群で０．５（０．３、０．８）、本剤１００ｍｇ投与群で０．５（０．３、１．０）であった。また投与期間別の１００人・年あたりの発現率は次のとおりであった〔１．１、８．７参照〕。［非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の投与期間別の発現率］１）．〈関節リウマチ〉投与期間全期間（例数３６９１／曝露期間６１６８．９人・年）（本剤２００ｍｇＱＤ投与群及び１００ｍｇＱＤ投与群）：０．９％（例数３３）；発現率０．５／１００人・年（９５％信頼区間：０．４，０．８）。２）．〈関節リウマチ〉投与期間０～６ヵ月（例数３６９１／曝露期間１７５６．３人・年）（本剤２００ｍｇＱＤ投与群及び１００ｍｇＱＤ投与群）：＜０．１％（例数３）；発現率０．２／１００人・年（９５％信頼区間：０．０，０．５）。３）．〈関節リウマチ〉投与期間７～１２ヵ月（例数３３２６／曝露期間１４７６．２人・年）（本剤２００ｍｇＱＤ投与群及び１００ｍｇＱＤ投与群）：０．４％（例数１３）；発現率０．９／１００人・年（９５％信頼区間：０．５，１．５）。４）．〈関節リウマチ〉投与期間１３～１８ヵ月（例数２７６８／曝露期間１２１３．２人・年）（本剤２００ｍｇＱＤ投与群及び１００ｍｇＱＤ投与群）：０．２％（例数６）；発現率０．５／１００人・年（９５％信頼区間：０．２，１．１）。５）．〈関節リウマチ〉投与期間１９ヵ月以上（例数２１３１／曝露期間１７２３．２人・年）（本剤２００ｍｇＱＤ投与群及び１００ｍｇＱＤ投与群）：０．５％（例数１１）；発現率０．６／１００人・年（９５％信頼区間：０．３，１．１）。ＱＤ：１日１回投与。〈関節リウマチ〉前記の長期継続試験２試験の追加データを用いた併合解析において、長期投与された６５歳以上の患者集団における非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の１００人・年あたりの発現率（９５％信頼区間）は、本剤２００ｍｇ投与群で２．０（１．３、３．０）、本剤１００ｍｇ投与群で１．０（０．５、２．０）であった〔１．１、８．７、９．８高齢者の項参照〕。１５．１．３．〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第２相試験２試験、二重盲検第３相試験３試験及び長期継続試験２試験の併合解析において、血清リン濃度が２．０ｍｇ／ｄＬ未満（ＣＴＣＡＥによる定義で血清リン濃度がＧｒａｄｅ３以上）に低下した患者の割合は、本剤２００ｍｇ投与群で２．２％、本剤１００ｍｇ投与群で１．６％、プラセボ／ＭＴＸ投与群で０．５％であった。１５．１．４．〈関節リウマチ〉心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（ＭａｊｏｒＡｄｖｅｒｓｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１、１．９４）及び１．４８（１．０４、２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている〔１．１、８．７参照〕。１５．１．５．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第２ｂ／３相寛解導入試験において、重篤な感染症の１００人・年あたりの発現率（９５％信頼区間）は本剤２００ｍｇ投与群で２．８（０．６、８．１）、本剤１００ｍｇ投与群で５．０（１．８、１０．９）、プラセボ投与群で５．１（１．０、１４．９）であった。また同寛解維持試験では本剤２００ｍｇ投与群で１．３（０．２、４．７）、本剤２００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で０．０（０．０、６．７）、本剤１００ｍｇ投与群で２．５（０．５、７．３）、本剤１００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で３．８（０．５、１３．９）であった〔１．１、１．２．１、２．２、１１．１．１参照〕。１５．１．６．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第２ｂ／３相寛解導入試験において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の１００人・年あたりの発現率（９５％信頼区間）は、本剤２００ｍｇ投与群で０．９（０．０、５．１）、本剤１００ｍｇ投与群で０．８（０．０、４．６）、プラセボ投与群で０．０（０．０、６．２）であった。また、同寛解維持試験では、本剤２００ｍｇ投与群で０．６（０．０、３．６）、本剤２００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で０．０（０．０、６．７）、本剤１００ｍｇ投与群で０．８（０．０、４．６）、本剤１００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で０．０（０．０、７．１）であった〔１．１、８．７参照〕。１５．１．７．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第２ｂ／３相寛解導入試験において、血清リン濃度が２．０ｍｇ／ｄＬ未満（ＣＴＣＡＥによる定義で血清リン濃度がＧｒａｄｅ３以上）に低下した患者の割合は、本剤２００ｍｇ投与群で３．６％、本剤１００ｍｇ投与群で３．４％、プラセボ投与群で２．２％であった。また、同寛解維持試験では、本剤２００ｍｇ投与群で２．５％、本剤２００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で３．１％、本剤１００ｍｇ投与群で３．４％、本剤１００ｍｇからプラセボへの切替え投与群で３．４％であった。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．がん原性：ラットを用いた２年間がん原性試験において、ヒトにフィルゴチニブ２００ｍｇを１日１回投与したときの約４．２倍の曝露量（ＡＵＣ）で良性ライディッヒ細胞腫瘍の発生率の増加及び良性ライディッヒ細胞腫瘍の発生時期早期化が認められた。ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスを用いた６カ月間がん原性試験では、ヒトにフィルゴチニブ２００ｍｇを１日１回投与したときの約１２倍の曝露量（ＡＵＣ）までがん原性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（０．２％）及び肺炎（０．３％）等の感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、１．２．２、２．２、２．３、８．１、８．２、８．４、９．１．１－９．１．３、１５．１．１、１５．１．５参照〕。１１．１．２．消化管穿孔（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．１．３．好中球減少（０．１％未満）、リンパ球減少（０．１％未満）、ヘモグロビン減少（０．１％未満）。好中球数：本剤投与開始後、好中球数が１０００／ｍｍ３未満になった場合には、１０００／ｍｍ３以上となるまでは本剤の投与を中断すること〔２．６、８．６、９．１．９参照〕。リンパ球数：本剤投与開始後、リンパ球数が５００／ｍｍ３未満になった場合には、５００／ｍｍ３以上となるまで本剤の投与を中断すること〔２．７、８．６、９．１．１０参照〕。ヘモグロビン値：本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満になった場合には、８ｇ／ｄＬ以上となるまで本剤の投与を中断すること〔２．８、８．６、９．１．１１参照〕。１１．１．４．肝機能障害：ＡＬＴ上昇（０．６％）、ＡＳＴ上昇（０．５％）等の肝機能障害があらわれるおそれがある〔２．５、８．９、９．３．１参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症（０．１％未満）：肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある〔９．１．７参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１％以上１０％未満）尿路感染、上気道感染。２）．血液およびリンパ系障害：（０．１％以上１％未満）好中球減少症。３）．神経系障害：（１％以上１０％未満）浮動性めまい。４）．胃腸障害：（１％以上１０％未満）悪心。５）．臨床検査：（０．１％以上１％未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序フィルゴチニブは、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）に対する選択的かつ可逆的なアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）競合的阻害剤である。ＪＡＫは、サイトカイン又は成長因子－受容体相互作用から生じるシグナルを細胞膜に伝達し、造血、サイトカインシグナル伝達、及び免疫細胞機能の細胞プロセスに影響を及ぼす細胞内酵素である。シグナル伝達経路内で、ＪＡＫは遺伝子発現を含む細胞内活性を調節するシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）をリン酸化し、活性化する。フィルゴチニブはＳＴＡＴのリン酸化と活性化を阻害することによってシグナル伝達経路を調節する。１８．２ＪＡＫ阻害活性生化学アッセイにおいて、フィルゴチニブはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を阻害し、ＩＣ５０はそれぞれ１０～５３ｎｍｏｌ／Ｌ、２８～７０ｎｍｏｌ／Ｌ、３１１～８１０ｎｍｏｌ／Ｌ及び１１６～１７７ｎｍｏｌ／Ｌであった。細胞アッセイにおいて、フィルゴチニブはＪＡＫ１を介した種々のＳＴＡＴのリン酸化を阻害し、ＩＣ５０は１７９～３３６４ｎｍｏｌ／Ｌであった。サイトカイン及び成長因子刺激全血アッセイにおいて、フィルゴチニブは、ＪＡＫ１依存性のＳＴＡＴ１のリン酸化及びＪＡＫ２依存性のＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のリン酸化を阻害し、ＩＣ５０はそれぞれ５０６～１１８０ｎｍｏｌ／Ｌ及び７１１８～１７４５３ｎｍｏｌ／Ｌであった。フィルゴチニブの主要代謝物であるＧＳ‐８２９８４５の活性は、ｉｎｖｉｔｒｏでフィルゴチニブの約１／１０であったが、同様のＪＡＫ選択性を示した。１８．３コラーゲン誘発関節炎モデルに対する抑制作用フィルゴチニブはラットのコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、炎症スコア、足蹠浮腫、Ｌａｒｓｅｎスコア及び踵骨浸食を用量依存的に抑制した。１８．４腸管炎症モデルに対する抑制作用フィルゴチニブはマウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発性腸管炎症モデル及びＴ細胞養子移入モデルにおいて、体重、便の硬さ、腸出血及び結腸炎症の病理組織学的炎症像を改善し、腸管炎症を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐４１７‐０３０１、ＦＩＮＣＨ１試験）メトトレキサート（ＭＴＸ）で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人１４７例を含む成人１７５５例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照比較試験を実施した。被験者には、ＭＴＸ併用下、本剤２００ｍｇ１日１回、本剤１００ｍｇ１日１回、アダリムマブ２週間に１回、又はプラセボの投与を行った。主要評価項目は、投与１２週時のＡＣＲ２０改善率及び投与２４週時の手、手首及び足のＸ線スコア（ｖａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅＭｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ；ｍＴＳＳ）のベースラインからの変化量であった。本剤２００ｍｇ群及び１００ｍｇ群の投与１２週時のＡＣＲ２０改善率は、プラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた。投与１２週時の改善率（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤２００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤１００ｍｇ＋ＭＴＸ群アダリムマブ＋ＭＴＸ群プラセボ＋ＭＴＸ群ＡＣＲ２０ａ）７６．６（３６４／４７５）６９．８（３３５／４８０）７０．５（２２９／３２５）４９．９（２３７／４７５）プラセボ＋ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）ｂ）Ｐ値ｃ）２６．７（２０．６、３２．８）＜０．００１１９．９（１３．６、２６．２）＜０．００１－－ＡＣＲ５０ａ）４７．２（２２４／４７５）３６．５（１７５／４８０）３５．１（１１４／３２５）１９．８（９４／４７５）ＡＣＲ７０ａ）２６．１（１２４／４７５）１８．５（８９／４８０）１４．２（４６／３２５）６．７（３２／４７５）データは評価項目を達成した被験者の割合（被験者数）を示す。ａ）ノンレスポンダー補完法ｂ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｃ）投与群、地域、ｂＤＭＡＲＤ前治療歴、ＲＦ又は抗ＣＣＰ抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇ群及び１００ｍｇ群の投与２４週時の全体集団におけるｍＴＳＳのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して小さく、構造的損傷の進展防止に統計学的有意差が認められた。投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤２００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤１００ｍｇ＋ＭＴＸ群アダリムマブ＋ＭＴＸ群プラセボ＋ＭＴＸ群ベースラインからの変化量ａ）０．１３±０．９４（４０５）０．１７±０．９１（４０４）０．１６±０．９５（２７１）０．３７±１．４２（３５１）プラセボ＋ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）ｂ、ｃ）Ｐ値ｂ）－０．２７（－０．４３、－０．１２）＜０．００１－０．２５（－０．４０、－０．１０）０．００１－－ａ）平均値±標準偏差（ベースライン及び投与２４週時の両方でデータがあった例数）ｂ）投与、来院（カテゴリカルとして）、来院別投与、地域、ｂＤＭＡＲＤ前治療歴、ＲＦ又は抗ＣＣＰ抗体の有無及びベースライン値を固定効果、被験者を変量効果とした反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）ｃ）ＭＭＲＭモデルでの最小二乗平均及び９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇ群で４７．３（１２．４１）週、本剤１００ｍｇ群で４７．１（１２．３９）週、アダリムマブ群で４６．６（１３．２０）週、プラセボ群で２１．８（５．３７）週であり、投与２４週時にプラセボから本剤２００ｍｇに再無作為化された群で２７．０（４．５９）週、プラセボから本剤１００ｍｇに再無作為化された群で２７．４（２．９７）週であった。各投与群の有害事象は本剤２００ｍｇ群で３５２例（７４．１％）、本剤１００ｍｇ群で３５０例（７２．９％）、アダリムマブ群で２３９例（７３．５％）、プラセボ群で２５４例（５３．５％）、プラセボから本剤２００ｍｇに投与２４週時に再無作為化された群で９２例（４８．４％）、プラセボから本剤１００ｍｇに再無作為化された群では９７例（５０．８％）であった。主な副作用（発現割合が２％以上）は、本剤２００ｍｇ群で、悪心（１２例、２．５％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び白血球減少症（各１１例、２．３％）、上気道感染及び気管支炎（各１０例、２．１％）、本剤１００ｍｇ群で、上気道感染及び上咽頭炎（各１５例、３．１％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（１２例、２．５％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（１１例、２．３％）、尿路感染（１０例、２．１％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐４１７‐０３０２、ＦＩＮＣＨ２試験）１剤以上の生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬で効果不十分又は不耐容な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人４０例を含む成人４４８例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）併用下、本剤２００ｍｇ１日１回投与、本剤１００ｍｇ１日１回投与、又はプラセボの投与を行った。主要評価項目は、投与１２週時のＡＣＲ２０改善率であった。本剤２００ｍｇ群及び１００ｍｇ群の投与１２週時のＡＣＲ２０改善率は、プラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた。投与１２週時の改善率（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤２００ｍｇ＋ｃｓＤＭＡＲＤ群本剤１００ｍｇ＋ｃｓＤＭＡＲＤ群プラセボ＋ｃｓＤＭＡＲＤ群ＡＣＲ２０ａ）６６．０（９７／１４７）５７．５（８８／１５３）３１．１（４６／１４８）プラセボ＋ｃｓＤＭＡＲＤ群との差（９５％信頼区間）ｂ）Ｐ値ｃ）３４．９（２３．５、４６．３）＜０．００１２６．４（１５．０、３７．９）＜０．００１－ＡＣＲ５０ａ）４２．９（６３／１４７）３２．０（４９／１５３）１４．９（２２／１４８）ＡＣＲ７０ａ）２１．８（３２／１４７）１４．４（２２／１５３）６．８（１０／１４８）データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。ａ）ノンレスポンダー補完法ｂ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｃ）投与群、地域、ｂＤＭＡＲＤ前治療数、ＲＦ又は抗ＣＣＰ抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇ群で２２．８（３．９２）週、本剤１００ｍｇ群で２１．５（５．４３）週、プラセボ群で１９．８（６．６０）週であった。有害事象を発現した患者の割合は各投与群で類似しており、本剤２００ｍｇ群で１０２例（６９．４％）、本剤１００ｍｇ群で９７例（６３．４％）、プラセボ群で１００例（６７．６％）であった。主な副作用（発現割合が２％以上）は、本剤２００ｍｇ群で、上咽頭炎（６例、４．１％）、悪心（５例、３．４％）、リンパ球減少症及び頭痛（各４例、２．７％）、便秘（３例、２．０％）、本剤１００ｍｇ群で、咽頭炎（３例、２．０％）であった。１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐４１７‐０３０３、ＦＩＮＣＨ３試験）ＭＴＸによる治療経験のない中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人７１例を含む成人１２４９例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照比較試験を実施した。被験者には、本剤２００ｍｇ１日１回とＭＴＸの併用投与、本剤１００ｍｇ１日１回とＭＴＸの併用投与、本剤２００ｍｇ１日１回単独投与、又はＭＴＸ単独投与を行った。主要評価項目は、投与２４週時のＡＣＲ２０改善率及び投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量であった。本剤２００ｍｇとＭＴＸの併用群及び本剤１００ｍｇとＭＴＸの併用群の投与２４週時のＡＣＲ２０改善率は、ＭＴＸ単独群と比較して高く、統計学的有意差が認められた。投与２４週時の改善率（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤２００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤１００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤２００ｍｇ群ＭＴＸ群ＡＣＲ２０ａ）８１．０（３３７／４１６）８０．２（１６６／２０７）７８．１（１６４／２１０）７１．４（２９７／４１６）ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）ｂ）Ｐ値ｃ）９．６（３．６、１５．６）＜０．００１８．８（１．５、１６．１）０．０１７６．７（－０．７、１４．１）－－ＡＣＲ５０ａ）６１．５（２５６／４１６）５７．０（１１８／２０７）５８．１（１２２／２１０）４５．７（１９０／４１６）ＡＣＲ７０ａ）４３．８（１８２／４１６）４０．１（８３／２０７）４０．０（８４／２１０）２６．０（１０８／４１６）データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。ａ）ノンレスポンダー補完法ｂ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｃ）地域、ＲＦ又は抗ＣＣＰ抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇとＭＴＸの併用群及び本剤１００ｍｇとＭＴＸの併用群の投与２４週時におけるｍＴＳＳのベースラインからの変化量は、ＭＴＸ単独群と比較して統計学的有意差は認められなかった。投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤２００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤１００ｍｇ＋ＭＴＸ群本剤２００ｍｇ群ＭＴＸ群ベースラインからの変化量ａ）０．２１±１．６８（３５５）０．２２±１．５３（１８４）－０．０４±１．７１（１７３）０．５１±２．８９（３５６）ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）ｂ、ｃ）Ｐ値ｂ）－０．２９（－０．６１、０．０２）０．０６８－０．２９（－０．６７、０．１０）－－０．５５（－０．９４、－０．１６）－－ａ）平均値±標準偏差（ベースライン及び投与２４週時の両方でデータがあった例数）ｂ）投与、来院（カテゴリカルとして）、来院別投与、地域、ｂＤＭＡＲＤ前治療歴、ＲＦ又は抗ＣＣＰ抗体の有無及びベースライン値を固定効果、被験者を変量効果とした反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）ｃ）ＭＭＲＭモデルでの最小二乗平均及び９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇとＭＴＸの併用群で４６．４（１３．２９）週、本剤１００ｍｇとＭＴＸの併用群で４７．４（１２．１４）週、本剤２００ｍｇ単独群で４６．３（１３．９２）週、ＭＴＸ単独群で４４．７（１４．４２）週であった。各投与群の有害事象は本剤２００ｍｇとＭＴＸの併用群で３１８例（７６．４％）、本剤１００ｍｇとＭＴＸの併用群で１６４例（７９．２％）、本剤２００ｍｇ単独群で１４３例（６８．１％）、ＭＴＸ単独群で３０５例（７３．３％）であった。主な副作用（発現割合が２％以上）は、本剤２００ｍｇとＭＴＸの併用群で、悪心（３４例、８．２％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（１９例、４．６％）、上気道感染及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（各１４例、３．４％）、脱毛症（１３例、３．１％）、白血球減少症（１２例、２．９％）、上腹部痛（９例、２．２％）、本剤１００ｍｇとＭＴＸの併用群で、悪心（２６例、１２．６％）、脱毛症（１４例、６．８％）、上咽頭炎、下痢及び頭痛（各６例、２．９％）、尿路感染及びアフタ性潰瘍（各５例、２．４％）、本剤２００ｍｇ単独群で、悪心（１０例、４．８％）、上咽頭炎（６例、２．９％）、上腹部痛（５例、２．４％）であった。１７．１．４国際共同第ＩＩｂ／ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐４１８‐３８９８、ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ試験）（１）生物製剤による治療経験のない潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験生物製剤による治療経験のない中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者（日本人３７例を含む成人６５９例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。被験者には、本剤２００ｍｇ１日１回投与、本剤１００ｍｇ１日１回投与、又はプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与１０週時に内視鏡所見／直腸出血／排便回数（ＥＢＳ）寛解（Ｍａｙｏスコアの内視鏡サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０、及び排便回数サブスコアがベースラインから１ポイント以上減少して０又は１である場合と定義した）を達成した被験者の割合は、本剤２００ｍｇ群がプラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた。投与１０週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇ群プラセボ群プラセボ群との差（９５％信頼区間）ａ）Ｐ値ｂ、ｃ）２６．１（６４／２４５）１５．３（２１／１３７）１０．８（２．１、１９．５）０．０１５７データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。ａ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｂ）初回投与時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無により層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定ｃ）仮説検定は、多重性を調整し、有意水準（両側）０．０２４９９にて実施した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇ群で１１．０（１．０５）週、プラセボ群で１０．８（１．５６）週であった。各投与群の有害事象は、本剤２００ｍｇ群で１０３例（４２．０％）、プラセボ群で５７例（４１．６％）であった。主な副作用（発現例数が２例以上）は、本剤２００ｍｇ群で、貧血、好中球減少症、白血球減少症、潰瘍性大腸炎、悪心及び頭痛（各２例、０．８％）であった。（２）生物製剤で効果不十分又は不耐容な潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験生物製剤で効果不十分又は不耐容な中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者（日本人７２例を含む成人６８９例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。被験者には、本剤２００ｍｇ１日１回投与、本剤１００ｍｇ１日１回投与、又はプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与１０週時にＥＢＳ寛解を達成した被験者の割合は、本剤２００ｍｇ群とプラセボ群との間に統計学的有意差は認められなかった。投与１０週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇ群プラセボ群ａ）プラセボ群との差（９５％信頼区間）ｂ）Ｐ値ｃ、ｄ）１１．５（３０／２６２）４．７（６／１２８）６．８（０．９、１２．７）０．０２６１データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。ａ）前治療としての２種類以上の生物製剤（ＴＮＦα阻害剤及びベドリズマブ）で治療不成功と判断されなかった米国及び韓国で組み入れられた男性被験者は、本剤１００ｍｇ群又はプラセボ群に割り付けされたため、本剤２００ｍｇ群とプラセボ群との比較はプラセボ群からこれらの被験者を除外して行った。ｂ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｃ）初回投与時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無、及び前治療の生物製剤の数（１剤以下又は２剤以上）により層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定ｄ）仮説検定は、多重性を調整し、有意水準（両側）０．０２４９９にて実施した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇ群で１０．６（１．９３）週、プラセボ群で１０．５（２．２２）週であった。各投与群の有害事象は、本剤２００ｍｇ群で１６９例（６４．５％）、プラセボ群で１００例（７０．４％）であった。主な副作用（発現割合が２％以上）は、本剤２００ｍｇ群で、頭痛（７例、２．７％）及び潰瘍性大腸炎（６例、２．３％）であった。（３）潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解維持試験寛解導入試験において投与１０週時にＥＢＳ寛解又はＭａｙｏスコア改善（ベースラインからのＭａｙｏスコアの３ポイント以上かつ３０％以上の減少、うち直腸出血サブスコアについては１ポイント以上の減少もしくはそのサブスコアが０又は１である場合と定義した）のいずれかを達成した潰瘍性大腸炎患者（日本人５４例を含む成人６６４例）を対象として、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。寛解導入試験で本剤２００ｍｇ群、本剤１００ｍｇ群及びプラセボ群であった被験者には、それぞれ本剤２００ｍｇ１日１回投与又はプラセボ投与、本剤１００ｍｇ１日１回投与又はプラセボ投与、及びプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与５８週時にＥＢＳ寛解を達成した被験者の割合は、本剤２００ｍｇ群及び本剤１００ｍｇ群が、それぞれのプラセボへの切替え群（寛解導入試験での本剤２００ｍｇ投与又は本剤１００ｍｇ投与から寛解維持試験開始時にプラセボ投与へ切替えられた被験者）と比較して高く、統計学的有意差が認められた。投与５８週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－寛解維持試験投与群（投与１１～５８週）本剤２００ｍｇ群プラセボへの切替え群プラセボへの切替え群との差（９５％信頼区間）ａ）Ｐ値ｂ）生物製剤未治療及び既治療ｃ）３７．２（７４／１９９）１１．２（１１／９８）２６．０（１６．０、３５．９）＜０．０００１生物製剤未治療４８．６（５２／１０７）１６．７（９／５４）－生物製剤既治療ｃ）２３．９（２２／９２）４．５（２／４４）－寛解維持試験投与群（投与１１～５８週）本剤１００ｍｇ群プラセボへの切替え群プラセボへの切替え群との差（９５％信頼区間）ａ）Ｐ値ｂ）生物製剤未治療及び既治療ｃ）２３．８（４１／１７２）１３．５（１２／８９）１０．４（－０．０、２０．７）０．０４２０生物製剤未治療２６．７（２８／１０５）１６．７（９／５４）－生物製剤既治療ｃ）１９．４（１３／６７）８．６（３／３５）－データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。ａ）正規近似（連続性補正）に基づく９５％信頼区間ｂ）寛解維持試験ベースライン時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無、及び寛解導入試験における参加コホートにより層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定ｃ）生物製剤で効果不十分又は不耐容な中等症又は重症の活動性潰瘍性大腸炎患者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤２００ｍｇ群で３９．４（１４．３３）週、本剤２００ｍｇからプラセボへの切替え群で２８．８（１７．６８）週、本剤１００ｍｇ群で３４．５（１６．８４）週、本剤１００ｍｇからプラセボへの切替え群で２９．２（１８．５７）週であった。各投与群の有害事象は、本剤２００ｍｇ群で１３５例（６６．８％）、本剤２００ｍｇからプラセボへの切替え群で５９例（５９．６％）、本剤１００ｍｇ群で１０８例（６０．３％）、本剤１００ｍｇからプラセボへの切替え群で６０例（６５．９％）であった。主な副作用（発現割合が２％以上）は、本剤２００ｍｇ群で、潰瘍性大腸炎及び好中球減少症（各４例、２．０％）本剤１００ｍｇ群で潰瘍性大腸炎（４例、２．２％）であった。１７．３その他１７．３．１心電図への影響外国人健康被験者を対象としたＱＴ／ＱＴｃ評価試験において、フィルゴチニブ及びＧＳ‐８２９８４５は、臨床曝露量を超える曝露量（関節リウマチ患者にフィルゴチニブ２００ｍｇを投与したときの定常状態におけるＣｍａｘのそれぞれ約４．４倍及び２．１倍）でＱＴ／ＱＴｃ間隔に影響を及ぼさなかった。