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エドルミズ錠５０ｍｇ
| 一般名 | アナモレリン塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999054F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 244.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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効能・効果
次記の悪性腫瘍におけるがん悪液質：非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、大腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、大腸癌のがん悪液質患者に使用すること。５．２．栄養療法等で効果不十分ながん悪液質の患者に使用すること。５．３．６ヵ月以内に５％以上の体重減少と食欲不振があり、かつ次の①～③のうち２つ以上を認める患者に使用すること。①．疲労又は倦怠感。②．全身の筋力低下。③．ＣＲＰ値０．５ｍｇ／ｄＬ超、ヘモグロビン値１２ｇ／ｄＬ未満又はアルブミン値３．２ｇ／ｄＬ未満のいずれか１つ以上。５．４．食事の経口摂取が困難又は食事の消化吸収不良の患者には使用しないこと〔２．７参照〕。５．５．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。（参考）①疲労又は倦怠感、②全身の筋力低下については、ＮＣＩＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）日本語版ＪＣＯＧ訳を参考に評価を行い、Ｇｒａｄｅ１以上を症状の目安とする。なお、筋力低下については、握力や歩行速度、椅子立ち上がりなどの指標も参考に評価を行うこと。
用法・用量
通常、成人にはアナモレリン塩酸塩として１００ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．食事の影響を避けるため本剤は空腹時に服用し、本剤服用後１時間は食事をしないこと〔１６．２．２参照〕。７．２．本剤投与により体重増加が認められない又は食欲改善が認められない場合、投与開始３週後を目途に原則中止すること。７．３．１２週間を超える本剤の投与経験はないので、体重、問診により食欲を確認する等、定期的に投与継続の必要性を検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤はがん悪液質の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、患者又はその家族に本剤のベネフィット及びリスクを十分説明し、理解したことを確認した上で投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．うっ血性心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。２．３．心筋梗塞又は狭心症のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。２．４．高度刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者［本剤はナトリウムチャネル阻害作用を有するため、刺激伝導系に対し抑制的に作用し、悪化させるおそれがある］。２．５．次の薬剤を投与中の患者：クラリスロマイシン投与中、イトラコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、リトナビル含有製剤投与中、コビシスタット含有製剤投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中〔１０．１参照〕。２．６．中等度以上の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ及びＣ＞のある患者［本剤の体内からの消失には主に肝臓が寄与しているため、血中濃度が上昇し、刺激伝導系抑制があらわれるおそれがある］〔１１．１．１、１６．７．２参照〕。２．７．消化管閉塞等、消化管器質的異常による食事の経口摂取が困難な患者〔５．４参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はナトリウムチャネル阻害作用を有するため刺激伝導系に抑制的に作用し、本剤投与により心電図異常（顕著なＰＲ間隔延長又は顕著なＱＲＳ幅延長、ＱＴ間隔延長等）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は、心電図、脈拍、血圧、心胸比、電解質等を定期的に測定し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（なお、本剤投与初期には特に注意すること）〔９．１．３－９．１．５、１１．１．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。８．２．高血糖があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血糖値や尿糖の測定を行うこと〔９．１．７、１１．１．２参照〕。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．基礎心疾患（弁膜症、心筋症等）のある患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。９．１．２．心筋梗塞又は狭心症の既往のある患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。９．１．３．刺激伝導系障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者：本剤はナトリウムチャネル阻害作用を有するため、刺激伝導系に抑制的に作用し、悪化させるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．５．電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）のある患者：刺激伝導系抑制があらわれるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．６．アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者：アントラサイクリン系薬剤には、蓄積性の心毒性があるため重篤な副作用を起こすおそれがある。９．１．７．糖尿病患者：血糖値を上昇させることがある〔８．２、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．軽度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ＞のある患者：中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併用する場合は、特に注意すること（本剤の体内からの消失には主に肝臓が寄与しているため、血中濃度が上昇し、刺激伝導系抑制があらわれるおそれがある）。また、軽度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ＞のある患者は中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用により、本剤の代謝が阻害され、更に血中濃度が上昇するおそれがある〔１０．２、１１．１．１、１６．７．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（マウスへのグレリンあるいはグレリンアナログの投与により胚発生遅延、胎仔体重低値、妊娠率低下、胎仔数減少が認められており、また、本剤の胎盤通過性は不明であるが、脂溶性が高いこと、弱塩基性であること等を考慮すると、胎盤を通過する可能性がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行は不明であるが、脂溶性が高いこと、弱塩基性であること等を考慮すると、乳汁中に移行する可能性がある）。（小児等）小児等に対する臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：クラリスロマイシン＜クラリシッド＞、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、リトナビル含有製剤＜ノービア＞、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強されるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する強い阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。１０．２．併用注意：１）．抗不整脈薬（ピルシカイニド塩酸塩水和物等）［これらの薬剤の催不整脈作用が増強されるおそれがある（本剤はナトリウムチャネル阻害作用を有するため、これらの薬剤との併用により、催不整脈作用が増強される可能性がある）］。２）．β遮断剤（アテノロール等）［過度の心機能抑制作用があらわれることがある（両剤の陰性変力作用と変伝導作用により相互に心機能抑制作用を増強するおそれがある）］。３）．心毒性を有する抗悪性腫瘍剤（アントラサイクリン系薬剤等）［これらの薬剤の心毒性が増強されるおそれがある（本剤はナトリウムチャネル阻害作用を有するため、これらの薬剤との併用により、心毒性が増強される可能性がある）］。４）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン等）［ＱＴ間隔延長、心室性不整脈＜Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤の刺激伝導系抑制作用により、これらの薬剤のＱＴ間隔延長作用が増強するおそれがある）］。５）．中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、ホスアンプレナビル、イマチニブ等）〔９．３．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強されるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。６）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強されるおそれがある（グレープフルーツジュースに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。７）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．刺激伝導系抑制（１０．７％）：心電図異常（顕著なＰＲ間隔延長又は顕著なＱＲＳ幅延長、ＱＴ間隔延長等）、房室ブロック、頻脈、徐脈、動悸、血圧低下、上室性期外収縮等があらわれることがある〔２．６、８．１、９．１．３－９．１．５、９．３．１参照〕。１１．１．２．高血糖（４．３％）、糖尿病悪化（４．３％）：口渇、頻尿等の症状の発現に注意し、必要に応じてインスリン、経口血糖降下薬の投与や本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．７参照〕。１１．１．３．肝機能障害（６．４％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、血中ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％未満）リンパ球減少。２）．耳及び迷路障害：（１％未満）突発性難聴。３）．内分泌障害：（１％未満）ＡＣＴＨ増加。４）．眼障害：（１％未満）眼充血、霧視、眼球乾燥症。５）．胃腸障害：（１～５％未満）悪心、下痢、腹痛、（１％未満）齲歯、胃腸出血、口内炎、嘔吐、腹部膨満、口唇炎、食道痛。６）．全身障害：（１～５％未満）倦怠感、浮腫、発熱、（１％未満）無力症、胸痛、顔面浮腫、口渇、異常感、熱感。７）．感染症：（１％未満）歯肉炎、咽頭炎。８）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）耐糖能障害、尿中ブドウ糖陽性、（１％未満）高トリグリセリド血症、クロール減少、コレステロール増加、カリウム増加、ナトリウム減少、トリグリセリド増加。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）筋力低下、脊柱管狭窄症、筋痙縮。１０）．精神・神経系障害：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）意識消失、譫妄、浮動性めまい、味覚異常、末梢性ニューロパチー、傾眠、不眠症。１１）．腎及び尿路障害：（１～５％未満）尿蛋白、（１％未満）尿中血陽性。１２）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）呼吸困難、胸水。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）発疹、多汗症、（１％未満）皮膚そう痒症、冷汗、皮膚剥脱。１４）．血管障害：（１～５％未満）高血圧、ほてり、（１％未満）血圧上昇。１５）．その他：（５％以上）グリコヘモグロビン増加、（１～５％未満）血中ブドウ糖増加、ＬＤＨ増加、（１％未満）女性化乳房、前立腺炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、グレリン受容体であるＧＨＳ‐Ｒ１ａ（成長ホルモン放出促進因子受容体タイプ１ａ）に対する作動作用を有する。本剤は、ＧＨＳ‐Ｒ１ａの活性化を介して成長ホルモン（ＧＨ）の分泌を促進し食欲を亢進することで、体重を増加させる。１８．２薬理作用１８．２．１本剤は、組換え型ヒトＧＨＳ‐Ｒ１ａに結合し、ラット下垂体細胞に作用してＧＨの分泌を促進した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２本剤は、ラットへの単回経口投与で血漿中ＧＨ濃度を増加させた。１８．２．３本剤は、ラットへの反復経口投与で摂餌量及び体重を増加させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内臨床試験（ＯＮＯ‐７６４３‐０４試験）日本人非小細胞肺癌注１）のがん悪液質患者注２）１７３例（本剤８３例、プラセボ９０例）を対象に、本剤１００ｍｇ又はプラセボを１日１回空腹時に１２週間経口投与した。主要評価項目である除脂肪体重（ＬＢＭ）のベースラインからの１２週間の平均変化量は次のとおりであり、本剤のプラセボに対する有意差が示された（ｐ＜０．０００１）。また、安全性評価対象となった８３例中３４例（４１．０％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、第一度房室ブロック５例（６．０％）、発疹５例（６．０％）であった。注１）化学放射線療法の適応となるＩＩＩ期又は根治照射不能なＩＩＩ／ＩＶ期又は術後再発、かつＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓが２以下の患者注２）６ヵ月以内に５％以上の体重減少と食欲不振が認められ、かつ次の４項目のうち２つ以上を満たす患者①疲労又は倦怠感、②全身筋力低下、③上腕筋囲（ｃｍ）＜１０パーセンタイル、④ＣＲＰ値０．５ｍｇ／ｄＬ超、Ｈｂ値１２ｇ／ｄＬ未満、アルブミン値３．２ｇ／ｄＬ未満のいずれか－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群（９０例）本剤１００ｍｇ群（８２例）ベースラインのＬＢＭ値（ｋｇ）（平均値±標準偏差）３７．０６±６．３４３８．７７±７．０４ベースラインからの１２週間の平均変化量（ｋｇ）（最小二乗平均値±標準誤差）－０．１７±０．１７ｂ）１．３８±０．１８ｃ）プラセボ群との群間差ａ）（ｋｇ）［９５％信頼区間］－１．５６ｃ）［１．１１、２．００］ｐ値ｄ）－＜０．０００１ａ）投与群、時点（週）及び体重減少の程度（５％以上１０％以下、１０％超）を因子とし、ベースライン値を共変量とした共分散分析ｂ）ベースライン及び治験薬投与後の値がない７例を除いた８３例のデータｃ）ベースライン及び治験薬投与後の値がない９例を除いた７３例のデータｄ）有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、心機能に関する中止基準、休薬基準及び注意喚起基準は次のとおりであり、本剤投与群で中止基準に該当したのは１．２％（１／８３例、理由⑦）、休薬基準に該当したのは３．６％（３／８３例、理由②が２例及び④が１例）及び注意喚起基準に該当したのは１６．９％（１４／８３例、理由①が６例、②が２例及び③が６例）であった。［７．３、８．１参照］（心機能に関する中止基準）次のいずれかの基準に該当した患者①狭心症又は心筋梗塞を発症した患者②第ＩＩ度又はＩＩＩ度の房室ブロックが認められた患者③心拍数４０回／分未満の洞性徐脈、洞房ブロック、洞不全症候群が認められた患者④完全左脚ブロック、高度な軸偏位を伴う完全右脚ブロック、重度の心室期外収縮（多源性、２連発以上又はＲｏｎＴ現象）が認められた患者⑤うっ血性心不全が認められた患者、又は心機能の低下が認められた患者⑥前ショック状態など高度の血圧低下が認められた患者⑦ＣＴＣＡＥｖ４．０ＪのＧｒａｄｅ３以上かつコントロール不良の胸水貯留、若しくは心嚢液貯留が認められた患者⑧心機能に関する休薬基準に該当して休薬し、投与再開時に再度休薬基準に該当した患者（心機能に関する休薬基準）次のいずれかの基準に該当した患者①ＰＲ間隔が２８０ｍｓを超え、投与開始日の投与前値と比較して２５％以上延長した場合②ＱＲＳ幅が１２０ｍｓを超え、投与開始日の投与前値と比較して２５％以上延長した場合③院内測定収縮期血圧あるいは自己測定収縮期血圧がそれぞれのベースライン値から２０％以上低下し、強いめまいや動悸などの症状を自覚した場合④不整脈に伴うと考えられる強いめまいや動悸などの症状を自覚した場合（心機能に関する注意喚起基準）次のいずれかの基準に該当した患者①ＰＲ間隔が２００ｍｓを超え、投与開始日の投与前値と比較して２５％以上延長した場合②ＱＲＳ幅が１００ｍｓを超え、投与開始日の投与前値と比較して２５％以上延長した場合③ＱＴｃＢ若しくはＱＴｃＦが４８０ｍｓ以上となった場合（心電図等の測定頻度）心電図等の測定頻度は次のとおりである。①心電図、脈拍、血圧：本剤の投与開始前、投与開始１週及び投与開始３週毎②電解質：本剤の投与開始前及び投与開始３週毎１７．１．２国内臨床試験（ＯＮＯ‐７６４３‐０５試験）日本人大腸癌、胃癌又は膵癌注３）のがん悪液質患者注４）４９例を対象に、本剤１００ｍｇを１日１回空腹時に１２週間経口投与した。主要評価項目である除脂肪体重のベースラインからの変化量が一度も０ｋｇ未満にならなかった被験者の割合［９５％信頼区間］は、６３．３％（３１／４９例）［４８．３％、７６．６％］であった。また、安全性評価対象となった４９例中２１例（４２．９％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、γ‐ＧＴＰ増加４例（８．２％）、心電図ＱＲＳ群延長３例（６．１％）、高血糖３例（６．１％）であった。注３）根治切除不能、根治照射不能な進行癌又は術後再発、かつＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓが２以下（膵癌においてはＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓが１以下）の患者注４）６ヵ月以内に５％以上の体重減少と食欲不振が認められ、かつ次の４項目のうち２つ以上を満たす患者①疲労又は倦怠感、②全身筋力低下、③上腕筋囲（ｃｍ）＜１０パーセンタイル、④ＣＲＰ値０．５ｍｇ／ｄＬ超、Ｈｂ値１２ｇ／ｄＬ未満、アルブミン値３．２ｇ／ｄＬ未満のいずれかなお、心機能に関する中止基準、休薬基準及び注意喚起基準は「国内臨床試験（ＯＮＯ‐７６４３‐０４試験）」と同様であり、本剤投与群で中止基準に該当した症例はおらず、休薬基準に該当したのは６．１％（３／４９例、理由①及び②が１例、②が２例）及び注意喚起基準に該当したのは１２．２％（６／４９例、理由①が３例、②及び③が１例、③が２例）であった。また、心電図の測定頻度についても「国内臨床試験（ＯＮＯ‐７６４３‐０４試験）」と同様であった。［７．３、８．１参照］１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に及ぼす影響健康成人（７例）に本剤４００ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したとき、１例でＱＲＳ幅延長が認められた。健康成人（６０例）に心電図の中央判定を行った結果、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量のプラセボ群との差（ΔΔＱＴｃＦ）の最大値（９５％片側信頼区間の上限値）は、本剤１００ｍｇ群で６．１６（７．７３）ｍｓ及び本剤３００ｍｇ群で７．３８（１０．３１）ｍｓであった（外国人データ）。注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはアナモレリン塩酸塩として１００ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与する。」である。