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ソーティクツ錠６ｍｇ
| 一般名 | デュークラバシチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999057F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2533.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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効能・効果
既存治療で効果不十分な次記疾患：尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症。（効能又は効果に関連する注意）次のいずれかを満たす尋常性乾癬、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症の患者に投与すること［１）光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）等で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の１０％以上に及ぶ患者、２）難治性の皮疹又は膿疱を有する患者］〔１．３参照〕。
用法・用量
通常、成人にはデュークラバシチニブとして１回６ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤による治療反応は、通常投与開始から２４週以内に得られるため、２４週以内に治療反応が得られない場合は本剤の治療計画の継続を慎重に判断すること。７．２．本剤と適応疾患＜尋常性乾癬＞の生物製剤、適応疾患＜膿疱性乾癬＞の生物製剤、適応疾患＜乾癬性紅皮症＞の生物製剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設、あるいは当該医療施設との連携下において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．６、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。１．２．重篤な感染症ウイルス、細菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の治療を開始する前に、光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）の適用を十分に勘案すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。（禁忌）２．１．重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、感染のリスクを増大させる可能性があるので、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加えてインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。８．３．帯状疱疹等のウイルス再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること。８．４．本剤投与によるＢ型肝炎ウイルス再活性化のおそれがあるので、投与に先立ってＢ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。８．５．本剤投与中は生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種を行わないこと。８．６．臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症又は活動性結核を除く＞の患者、感染症が疑われる患者又は再発性感染症の既往歴のある患者：感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある〔１．１、１．２、２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者〔１．１、２．２、８．２参照〕。（１）．結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。（２）．結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次記のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値やＨＢＶＤＮＡのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：可能な限り投与を避けること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤非結合形の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットで単回投与後にデュークラバシチニブ又はその代謝物は母動物の胎盤及び羊膜嚢に移行したが、胎仔では検出されなかった。胚・胎仔発生に関する試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約２６６倍（ラット）及び約２０倍（遊離血清中濃度、ウサギ）に相当する最高投与量まで、胚致死作用及び催奇形性は認められていない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、デュークラバシチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている（乳汁中濃度／血漿中濃度比：２．７～３０．９）。動物実験（ラット）における妊娠及び哺育期間中の投与により、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約１１０倍に相当する投与量で、離乳前の期間に出生仔一過性体重減少が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、循環血液中のデュークラバシチニブは透析によりほとんど除去されない〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。１５．１．２．国際共同第３相臨床試験（ＩＭ０１１－０４６試験）と海外第３相臨床試験（ＩＭ０１１－０４７試験）の統合解析において投与０～５２週に本剤投与群（９６９人・年）でリンパ腫１例を含む悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞が０．２％（０．３／１００人・年）に報告された。この発現率は、一般的な乾癬患者やレジストリで報告されている悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（０．４～２．３／１００人・年）と同程度であった。悪性腫瘍の発現における本剤との関連性は明らかではない〔１．１、８．６参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な感染症（０．２％）：ウイルス、細菌等による重篤な感染症があらわれることがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症が消失するまで本剤の投与を中止すること〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（５％以上）上気道感染、（１～５％未満）単純ヘルペス、（１％未満）帯状疱疹。２）．胃腸障害：（１～５％未満）口腔潰瘍。３）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）ざ瘡様皮疹、（１％未満）毛包炎。４）．臨床検査：（１～５％未満）血中ＣＫ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序デュークラバシチニブは、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）阻害薬である。ＴＹＫ２の機能制御部位に結合し、この部位と触媒部位の間の相互作用を安定化することで、インターロイキン（ＩＬ）‐２３、ＩＬ‐１２、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）などで誘導されるＴＹＫ２の活性化が阻害され、ＴＹＫ２が介在する炎症や免疫応答が抑制される。１８．２ＩｎｖｉｔｒｏでのＴＹＫ２依存性シグナルに対する作用デュークラバシチニブは、免疫系細胞においてＩＬ‐２３、ＩＬ‐１２、Ｉ型ＩＦＮなどのサイトカインにより誘導されるＴＹＫ２依存性シグナル伝達経路を抑制する。デュークラバシチニブのＴＹＫ２依存性シグナル伝達経路に対する全血アッセイでの５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、他のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３に依存するシグナル伝達経路に対するＩＣ５０に比べて約４１分の１～２０８分の１以下であり、高い選択性が示されている。１８．３乾癬患者でのＴＹＫ２依存性シグナルに対する作用乾癬患者を対象とした第ＩＩ相試験では、デュークラバシチニブにより乾癬皮膚における乾癬関連遺伝子の発現が用量依存的に減少し、特にＩＬ‐２３経路及びＩ型ＩＦＮ経路で調節される遺伝子の減少が認められた。また、第ＩＩＩ相試験では、ＩＬ‐１７Ａ、ＩＬ‐１９及びβデフェンシンの中央値は、ベースラインと比較してそれぞれ約４８％～５０％、７２％及び８１％～８４％低下した。１８．４マウス耳介炎症モデルに対する作用デュークラバシチニブは、マウスでＩＬ‐２３により誘発される耳介での表皮肥厚、表皮過形成及び炎症性細胞の浸潤並びに炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（ＩＭ０１１‐０４６試験）局面型皮疹の病変が体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上、ＰＡＳＩ（ＰｓｏｒｉａｓｉｓＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ）スコアが１２以上、かつｓＰＧＡ（医師による静的総合評価）スコアが３（中等度）以上の中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者６６６例（日本人６６例含む）を対象とした５２週間ランダム化プラセボ及びアプレミラスト対照並行群間比較試験を実施した。プラセボ、アプレミラスト（承認用法・用量に従い漸増後、３０ｍｇ１日２回）又は本剤（６ｍｇ１日１回）を経口投与した。本剤投与群における投与１６週後のＰＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上改善した患者の割合（以下、ＰＡＳＩ７５）及びｓＰＧＡが０又は１［ｓＰＧＡが０（病変消失）又は１（病変軽快）］かつベースラインから２ポイント以上改善した割合（以下、ｓＰＧＡ０／１）は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。投与１６週又は２４週後のＰＡＳＩ７５、ｓＰＧＡ０／１及びＰＡＳＩスコアがベースラインから９０％以上改善した患者の割合（以下、ＰＡＳＩ９０）を表１に示す。表１．投与１６週又は２４週のＰＡＳＩ７５、ｓＰＧＡ０／１及びＰＡＳＩ９０ａ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６週２４週本剤プラセボアプレミラスト本剤アプレミラストＰＡＳＩ７５５８．４ｂ（１９４／３３２）１２．７（２１／１６６）３５．１（５９／１６８）６９．３（２３０／３３２）３８．１（６４／１６８）ｓＰＧＡ０／１５３．６ｂ（１７８／３３２）７．２（１２／１６６）３２．１（５４／１６８）５８．７（１９５／３３２）３１．０（５２／１６８）ＰＡＳＩ９０３５．５（１１８／３３２）４．２（７／１６６）１９．６（３３／１６８）４２．２（１４０／３３２）２２．０（３７／１６８）％（例数）ａ：ノンレスポンダー補完法（ＮＲＩ）ｂ：プラセボ群に対するｐ＜０．０００１（地域、生物製剤使用歴の有無及び体重を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週時までの副作用発現頻度は、本剤投与群で２２．０％（１１７／５３１例）であった。主な副作用は、下痢２．６％（１４／５３１例）、上咽頭炎２．４％（１３／５３１例）、上気道感染２．３％（１２／５３１例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＩＭ０１１‐０４７試験）中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者１０２０例（ＢＳＡ１０％以上、ＰＡＳＩスコアが１２以上、かつｓＰＧＡスコアが３以上）を対象とした５２週間ランダム化プラセボ及びアプレミラスト対照並行群間比較試験を実施した。プラセボ、アプレミラスト（承認用法・用量に従い漸増後、３０ｍｇ１日２回）又は本剤（６ｍｇ１日１回）を経口投与した。本剤投与群における投与１６週後のＰＡＳＩ７５及びｓＰＧＡ０／１は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。投与１６週又は２４週のＰＡＳＩ７５、ｓＰＧＡ０／１及びＰＡＳＩ９０を表２に示す。表２．投与１６週又は２４週のＰＡＳＩ７５、ｓＰＧＡ０／１及びＰＡＳＩ９０ａ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６週２４週本剤プラセボアプレミラスト本剤アプレミラストＰＡＳＩ７５５３．０ｂ（２７１／５１１）９．４（２４／２５５）３９．８（１０１／２５４）５８．７（２９６／５０４）３７．８（９６／２５４）ｓＰＧＡ０／１４９．５ｂ（２５３／５１１）８．６（２２／２５５）３３．９（８６／２５４）４９．８（２５１／５０４）２９．５（７５／２５４）ＰＡＳＩ９０２７．０（１３８／５１１）２．７（７／２５５）１８．１（４６／２５４）３２．５（１６４／５０４）１９．７（５０／２５４）％（例数）ａ：ＮＲＩｂ：プラセボ群に対するｐ＜０．０００１（地域、生物製剤使用歴の有無及び体重を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週時までの副作用発現頻度は、本剤投与群で２２．４％（１８７／８３３例）であった。主な副作用は、上咽頭炎２．４％（２０／８３３例）、上気道感染２．２％（１８／８３３例）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相臨床試験（ＩＭ０１１‐０６６試験）中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（ＢＳＡ１０％以上、ＰＡＳＩスコアが１２以上、かつｓＰＧＡスコアが３以上）６３例、膿疱性乾癬（膿疱を伴う紅斑面積がＢＳＡの１０％以上）３例及び乾癬性紅皮症（炎症性紅斑面積がＢＳＡの８０％以上）８例を対象にした単一群、オープンラベル試験で、本剤６ｍｇを１日１回５２週まで投与した。主要評価項目（ＮＲＩ）である投与１６週後のＰＡＳＩ７５及びｓＰＧＡ０／１は７１．６％（５３／７４例）及び７５．７％（５６／７４例）であった。また、投与１６週のＰＡＳＩ９０は４３．１％（３１／７２例）、投与５２週後のＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０及びｓＰＧＡ０／１は８２．６％（５７／６９例）、６０．９％（４２／６９例）及び８１．２％（５６／６９例）であった（ｏｂｓｅｒｖｅｄｃａｓｅｓ）。また、１６週後において膿疱性乾癬患者３例全例に日本皮膚科学会の膿疱性乾癬の重症度基準に基づいた総スコアの改善が、乾癬性紅皮症患者８例中６例及び膿疱性乾癬患者３例全例にＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔＳｃｏｒｅの寛解又は改善が認められた。５２週時までの副作用発現頻度は、２５．７％（１９／７４例）であった。主な副作用は、口内炎５．４％（４［尋常性乾癬患者３例及び膿疱性乾癬患者１例］／７４例）、上咽頭炎４．１％（３［尋常性乾癬患者３例］／７４例）、ざ瘡２．７％（２［乾癬性紅皮症患者及び膿疱性乾癬患者各１例］／７４例）であった。