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レズロック錠２００ｍｇ
| 一般名 | ベルモスジルメシル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999063F1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 30525.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）。
用法・用量
通常、成人及び１２歳以上の小児にはベルモスジルとして２００ｍｇを１日１回食後に経口投与する。併用薬に応じて、効果不十分な場合に１回２００ｍｇ１日２回投与に増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．食後投与に比べて空腹時投与で本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣが低下するため、本剤は食後に服用すること〔１６．２．１参照〕。７．２．プロトンポンプ阻害剤又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用により、本剤の血中濃度が低下する可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合は患者の状態に注意し、本剤の効果が不十分な場合には、本剤を１回２００ｍｇ１日２回投与に増量することを考慮すること〔１０．２、１６．７．１－１６．７．３参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．肺炎が発現又は肺炎悪化等の重篤な感染症が発現又は重篤な感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化、帯状疱疹再活性化等するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を実施すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：症状を増悪させるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害患者：可能な限り投与を避けること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後１週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．男性に投与する場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること（動物実験（ラット）で回復性のある雄受胎能への影響（授胎率低下及び妊娠率低下）が臨床曝露量の約８．４倍で報告されている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胚毒性・胎仔毒性（ウサギ及びラット）及び催奇形性（ウサギ：短尾、肋骨分岐などの骨格異常）が臨床曝露量付近で報告されている）〔２．２、９．４．１、９．４．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。（小児等）１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４により代謝され、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１に対する阻害作用を示す。また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔７．２、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合は患者の状態に注意し、本剤の効果が不十分な場合には、本剤を１回２００ｍｇ１日２回投与に増量することを考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがある）］。２）．中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤（エファビレンツ、エトラビリン、プリミドン等）〔１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性がある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがある）］。３）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下する可能性があるため、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないように注意すること（セイヨウオトギリソウのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがある）］。４）．プロトンポンプ阻害剤（ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール等）〔７．２、１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下する可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合は患者の状態に注意し、本剤の効果が不十分な場合には、本剤を１回２００ｍｇ１日２回投与に増量することを考慮すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が抑制されるおそれがある）］。５）．ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質となる薬剤（ロスバスタチン等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。６）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、シクロスポリン、アトルバスタチン等）〔１６．７．７参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。７）．Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ダビガトランエテキシラート、タクロリムス、シロリムス等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ボトル包装のふたはチャイルドロックを施しているため、ふたを強く押しながらねじって開封すること。１４．１．２．ボトル開封後は、湿気を避けて保存すること。１４．１．３．小分けをする場合には、専用小分けボトル等の湿気を避けられる容器を用いること。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２５年５月末日までは、投薬量は１回１４日分を限度とする。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：肺炎（２．０％）、帯状疱疹（１．３％）等の感染症があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（２．５～５％未満）上気道感染。２）．血液：（２．５％未満）貧血、好中球減少症。３）．内分泌系：（２．５％未満）甲状腺機能低下症。４）．精神神経系：（５％以上）頭痛、（２．５～５％未満）末梢性ニューロパチー、（２．５％未満）不眠症、浮動性めまい、味覚不全、神経痛、錯感覚。５）．血管：（２．５～５％未満）高血圧、（２．５％未満）深部静脈血栓症。６）．呼吸器：（２．５～５％未満）咳嗽、呼吸困難、（２．５％未満）労作性呼吸困難。７）．消化器：（５％以上）悪心、下痢、（２．５～５％未満）嘔吐、便秘、（２．５％未満）腹痛、腹部不快感、腹部膨満、口内乾燥。８）．心臓：（２．５％未満）頻脈。９）．皮膚：（２．５～５％未満）皮膚そう痒症。１０）．筋骨格系：（２．５～５％未満）筋痙縮、関節痛、（２．５％未満）背部痛、筋肉痛。１１）．腎臓：（２．５％未満）急性腎障害。１２）．臨床検査：（５％以上）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（２．５～５％未満）γ－ＧＴＰ増加、血中クレアチニン増加、体重減少、リンパ球数減少、血小板数減少、血中Ａｌ－Ｐ増加、（２．５％未満）血中ＣＫ増加、白血球数減少、血中リン減少。１３）．その他：（５％以上）疲労（２０．３％）、（２．５～５％未満）食欲減退、高血糖、末梢性浮腫、無力症、（２．５％未満）倦怠感、発熱、脱水、高カリウム血症、低アルブミン血症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｒｈｏ‐ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｉｌｅｄ‐ｃｏｉｌ‐ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）２は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を含むＴ細胞免疫応答の調整、細胞骨格系再構築及びエフェクターＴ細胞の機能獲得において中心的な役割を果たすＲｈｏＧＴＰａｓｅシグナル伝達経路の下流に存在する分子である。ベルモスジルはＲＯＣＫ２に選択的に結合し、ＲＯＣＫ２のキナーゼ活性を阻害した。１８．２薬理作用１８．２．１Ｔ細胞免疫応答の調整作用ヒト末梢血単核細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ベルモスジルは、ＣＤ４陽性ナイーブＴ細胞の自己免疫応答に関与するヘルパーＴ１７細胞（Ｔｈ１７細胞）への分化及び濾胞性ヘルパーＴ細胞（Ｔｆｈ細胞）への分化を抑制し、免疫抑制に関与する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）への分化を亢進した。また、ベルモスジルは、炎症性サイトカイン産生を抑制し、抗炎症性サイトカイン産生を亢進した。１８．２．２抗線維化作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ベルモスジルは、ＬＬ‐２４ヒト肺線維芽細胞株の線維化形成に関与するコラーゲン産生を阻害した。また、ＷＩ‐３８ヒト肺線維芽細胞株及びＨＴ‐１０８０ヒト結合組織線維肉腫細胞株のコラーゲン産生に関与する線維化促進シグナル伝達を阻害した。Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ベルモスジルは、ＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞株の増殖を抑制した。Ｉｎｖｉｖｏ試験において、ベルモスジルは、ブレオマイシン誘発肺線維症モデル（Ｃ５７ＢＬ／６マウスにブレオマイシンを気管内投与）での肺線維化を抑制した。１８．２．３慢性移植片対宿主病に対する作用Ｉｎｖｉｖｏ試験において、ベルモスジルは、Ｔ細胞及びＢ細胞が発症に関与するマウス慢性移植片対宿主病モデル（Ｃ５７ＢＬ／６マウスの骨髄細胞をＢ１０．ＢＲマウスに移植、又はＢ１０．Ｄ２マウスの骨髄細胞とＴ細胞をＢＡＬＢ／ｃマウスに移植）での慢性移植片対宿主病症状（細気管支閉塞に伴う肺機能低下、肺線維化又は皮膚スコア）を改善した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外臨床試験（第ＩＩ相試験：ＫＤ０２５‐２１３試験）１２歳以上の２～５種類の全身治療歴を有する慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤２００ｍｇを１日１回又は１日２回投与した。主要評価項目であるＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔＣｒｉｔｅｒｉａ（２０１４）に基づく最終被験者登録後６カ月経過時点の最良奏効率［９５％信頼区間］は、２００ｍｇ１日１回投与群では７２．７［６０．４、８３．０］％（４８／６６例）、２００ｍｇ１日２回投与群では７４．２［６２．０、８４．２］％（４９／６６例）であり、いずれの投与群も、９５％信頼区間の下限値は事前に設定された閾値（３０％）を上回った。副作用発現頻度は、２００ｍｇ１日１回投与群では７４．２％（４９／６６例）、２００ｍｇ１日２回投与群では６０．６％（４０／６６例）であった。主な副作用は、２００ｍｇ１日１回投与群では疲労２５．８％（１７／６６例）及び悪心１３．６％（９／６６例）、２００ｍｇ１日２回投与群では疲労２１．２％（１４／６６例）及び悪心１０．６％（７／６６例）であった。１７．１．２国内臨床試験（第ＩＩＩ相試験：ＭＥ３２０８‐２試験）１２歳以上のステロイド依存性／抵抗性の慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤２００ｍｇを１日１回投与した。主要評価項目であるＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔＣｒｉｔｅｒｉａ（２０１４）に基づく最終被験者登録後２４週経過時点の最良奏効率［９５％信頼区間］は８５．７［６３．７、９７．０］％（１８／２１例）であり、９５％信頼区間の下限値は事前に設定された閾値（２５％）を上回った。副作用発現頻度は３８．１％（８／２１例）であった。主な副作用は、帯状疱疹９．５％（２／２１例）、筋痙縮９．５％（２／２１例）であった。