ファビハルタカプセル２００ｍｇ

先発品（後発品なし）

一般名	イプタコパン塩酸塩水和物カプセル
YJコード	3999064M1020
剤型・規格	カプセル剤・２００ｍｇ１カプセル
薬価	73218.10円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

発作性夜間ヘモグロビン尿症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．補体（Ｃ５）阻害剤による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与すること〔１７．１．１参照〕。
５．２．本剤は、補体Ｂ因子に結合して第二経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌ｂ型ワクチン接種歴を確認し未接種又は追加接種が必要な場合、原則本剤投与開始少なくとも２週間前迄にそれらのワクチンを接種し必要に応じ本剤投与中のワクチン追加接種を考慮すること〔１．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはイプタコパンとして１回２００ｍｇを１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．補体（Ｃ５）阻害剤から本剤に切り替える際は、補体（Ｃ５）阻害剤の中止に伴う溶血のリスクを低減するため、前治療薬との投与間隔を考慮すること〔１７．１．１参照〕。
・エクリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、エクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与１週間後を目安に本剤の投与を開始すること。
・ラブリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、ラブリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与６週間後を目安に本剤の投与を開始すること。

使用上の注意情報

（警告）
１．１．本剤は補体経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症を発症することがあり、特に髄膜炎菌感染症は急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるため、次の点に十分注意すること〔５．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
１．１．１．本剤の投与に際しては、髄膜炎菌等による感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌等の重篤な感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１．１．２．髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌ｂ型に対するワクチンの接種歴を確認し、未接種の場合又は追加接種が必要な場合は、原則、本剤投与前にワクチンを接種すること（必要に応じて、本剤投与中のワクチンの追加接種を考慮すること）。
１．１．３．髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で本剤を投与すること。
１．１．４．髄膜炎菌等の莢膜形成細菌による感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
１．２．発作性夜間ヘモグロビン尿症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。
（禁忌）
２．１．髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１１．１．１参照〕。
２．２．肺炎球菌感染症、インフルエンザ菌感染症等の重篤な莢膜形成細菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
（重要な基本的注意）
８．１．本剤を中止した場合に溶血が認められるおそれがある（本剤の投与を中止した患者では本剤の最終投与から最低２週間は溶血に付随する臨床症状及びその徴候［ＬＤＨ値の上昇を伴うヘモグロビン（Ｈｂ）値の急激な減少、疲労、ヘモグロビン尿、腹痛、呼吸困難、主要血管事象（血栓症）、嚥下障害又は勃起不全等］の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと）。
８．２．本剤投与により、総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質異常症があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に血液検査を実施すること。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．髄膜炎菌感染症の既往のある患者：髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある〔１．１、５．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．感染症の患者又は感染症が疑われる患者：特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症が悪化するおそれがある〔１．１、５．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
（腎機能障害患者）
９．２．１．重度腎機能障害（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
（肝機能障害患者）
肝機能障害患者：患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（非結合型の血中イプタコパン濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
（妊婦）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（雌ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生試験において、臨床用量の５．４倍の曝露（ＡＵＣ）で、着床前胚死亡率高値及び着床後胚死亡率高値、並びに生存胎仔数低値が認められている）。
（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行は不明である）。
（小児等）
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（相互作用）
本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。また、本剤は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する。
１０．２．併用注意：
１）．ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬剤（クロピドグレル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬剤（シクロスポリン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（ミダゾラム等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤交付時の注意
ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
（保険給付上の注意）
本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付）に基づき、２０２５年８月末日までは、投薬期間は１回１４日分を限度とされている。
（保管上の注意）
室温保存。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．髄膜炎菌感染症（頻度不明）：髄膜炎又は敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至るおそれがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと（髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔１．１、２．１、５．２、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．重篤な感染症（頻度不明）：肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な莢膜形成細菌感染症があらわれることがある〔１．１、２．２、５．２、９．１．２参照〕。
１１．２．その他の副作用
１）．血液およびリンパ系障害：（５％以上）血小板数減少。
２）．胃腸障害：（５％未満）下痢、腹痛、悪心。
３）．感染症および寄生虫症：（５％未満）上気道感染、尿路感染、気管支炎、（頻度不明）細菌性肺炎。
４）．筋骨格系および結合組織障害：（５％未満）関節痛。
５）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
６）．皮膚および皮下組織障害：（頻度不明）蕁麻疹。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

１８．１作用機序
イプタコパンは補体Ｂ因子に結合してその活性を阻害することで、Ｃ３転換酵素の活性を阻害して補体第二経路の活性化を阻害し、下流のＣ５転換酵素形成を含むカスケード反応を阻止する。発作性夜間ヘモグロビン尿症患者において、イプタコパンは膜侵襲複合体形成を阻害して血管内溶血を抑制するとともに、Ｃ３フラグメントのオプソニン化を阻害して血管外溶血を抑制する。
１８．２補体Ｂ因子への結合作用
イプタコパンは競合結合アッセイでレポーター分子の補体Ｂ因子触媒ドメインへの結合を阻害した（ＩＣ５０値：９．６ｎＭ）（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３補体第二経路活性化の阻害作用
１８．３．１イプタコパンはマウス血清でＣ３フラグメント沈着を阻害し、ヒト血清で膜侵襲複合体の形成を阻害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２イプタコパンは発作性夜間ヘモグロビン尿症患者由来赤血球の溶血及び赤血球表面へのＣ３フラグメント沈着を阻害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３．３イプタコパンは、関節炎を自然発症するマウス血清を移入することにより作製した関節炎モデルマウス、及びラット尿細管上皮タンパク質Ｆｘ１Ａに対する抗体を含有したヒツジ血清を投与して作製した受動的ヘイマン腎炎モデルラットに対し、疾患の進行又は発症を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。

臨床成績

１７．１有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＰＰＬＹ‐ＰＮＨ試験）
補体Ｃ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）による治療を行ってもヘモグロビン（Ｈｂ）値が１０ｇ／ｄＬ未満である発作性夜間ヘモグロビン尿症患者９７例（日本人９例を含む）を対象として、多施設共同ランダム化非盲検実薬対照並行群間比較試験を実施した。なお、治験薬初回投与２週間前までの髄膜炎菌ワクチン接種を必須とし、肺炎球菌及びインフルエンザ菌に対するワクチンも、実施国又は地域で使用可能であれば接種することとした。また、接種から２週間以内に本剤の投与を開始する必要がある場合は、抗菌剤を予防投与することとした。試験は２４週間の主要評価期（本剤又は補体Ｃ５阻害剤を投与）、及び２４週間の継続投与期（本剤を投与）で構成された。本剤は、１回２００ｍｇを１日２回経口投与した。
主要評価項目である「無輸血でＤａｙ１２６～１６８にＨｂ値のベースラインから２ｇ／ｄＬ以上の増加」及び「無輸血でＤａｙ１２６～１６８にＨｂ値１２ｇ／ｄＬ以上」と定義する奏効の有無について、奏効患者数及び調整群間差は次のとおりであり、いずれにおいても補体Ｃ５阻害剤に対する本剤の優越性が検証された。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤群（６２例、うち日本人６例）補体Ｃ５阻害剤群（３５例、うち日本人３例）
無輸血でＨｂ値２ｇ／ｄＬ以上の増加
奏効患者数ａ）５１／６０例０／３５例
調整群間差（本剤群－補体Ｃ５阻害剤群）［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）ｃ）８０．２％［７１．２、８７．６］＜０．０００１
無輸血でＨｂ値１２ｇ／ｄＬ以上
奏効患者数ａ）４２／６０例０／３５例
調整群間差（本剤群－補体Ｃ５阻害剤群）［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）ｃ）６７．０％［５６．４、７６．９］＜０．０００１
ａ）観察データに基づく評価可能症例のうちの奏効患者数
ｂ）投与群を独立変数とし、前治療の補体Ｃ５阻害剤の種類、無作為化前６ヵ月の輸血歴の有無、性、年齢（４５歳以上／未満）、ベースラインのヘモグロビン値（９ｇ／ｄＬ以上／未満）を共変量とするＦｉｒｔｈ補正を用いた共通の切片を持つロジスティック回帰モデルにより算出。調整群間差はモデルから算出した各被験者の予測奏効確率に対する群ごとの平均値の差であり、９５％信頼区間はｂｏｏｔｓｔｒａｐ法を用いた。
ｃ）有意水準は片側０．０１２５
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
継続投与期終了時の本剤投与による副作用発現割合は、２１．９％（２１／９６例）であった。主な副作用は頭痛５．２％（５／９６例）、血小板数減少及び悪心４．２％（４／９６例）、下痢及び関節痛３．１％（３／９６例）であった。［５．１、５．２、７．１参照］