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サンディミュン点滴静注用２５０ｍｇ
| 一般名 | シクロスポリン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3999406A1032 |
| 剤型・規格 | 液剤・５％５ｍＬ１管 |
| 薬価 | 2381.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。２）．骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制。
用法・用量
本剤は日局生理食塩液又は日局ブドウ糖注射液で１００倍に希釈して点滴静注する。〈腎移植、骨髄移植、心移植、肺移植、膵移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量３～５ｍｇ／ｋｇを投与する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。〈肝移植、小腸移植〉通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量４～６ｍｇ／ｋｇを投与する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。（用法及び用量に関連する注意）７．１．過量投与による副作用の発現及び低用量投与による拒絶反応の発現等を防ぐため、血中トラフ値（ｔｒｏｕｇｈｌｅｖｅｌ）の測定を頻回に行い、投与量を調節すること。７．２．臓器移植において、３剤あるいは４剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して投与量を調節すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．タクロリムス＜外用剤を除く＞投与中、ピタバスタチン投与中、ロスバスタチン投与中、ボセンタン投与中、アリスキレン投与中、グラゾプレビル投与中、ペマフィブラート投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．肝臓障害又は腎臓障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者〔９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１０．２参照〕。２．４．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．腎機能障害・肝機能障害・膵機能障害等の副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血球数算定、クレアチニン、ＢＵＮ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アミラーゼ、尿検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２、１１．１．３、１１．１．８参照〕。８．２．感染症の発現又は感染症増悪に十分注意すること〔１１．１．５参照〕。８．３．他の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること〔１０．２、１１．１．１２参照〕。８．４．本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分に行うこと。８．５．血圧上昇があらわれることがあり、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症に至ることがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．６．低マグネシウム血症により中枢神経系障害があらわれることがあるので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行うこと。８．７．まれにショック等の重篤な過敏反応の発現がみられるので、ショック等の発現を予測するため、投与に際してはアレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと（少量注入開始後は、患者の状態をよく観察し、異常が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置をとること）〔１１．１．１参照〕。８．７．１．投与に際しては０．１％アドレナリン注射液及び酸素吸入の用意をし、少なくとも投与開始後３０分間は継続して十分に観察し、その後も頻回に観察すること。８．７．２．本剤の添加剤であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する医薬品でショックの発現が報告されているので、留意すること。また、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する他の製剤で高脂血症がみられたとの報告がある。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギーを起こしやすい体質を持つ患者〔１１．１．１参照〕。９．１．２．薬物過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．１参照〕。９．１．３．膵機能障害のある患者：膵機能が悪化するおそれがある。９．１．４．高血圧症の患者：血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている。９．１．５．感染症のある患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。９．１．６．悪性腫瘍又はその既往歴のある患者：免疫抑制により進行又は再発するおそれがある。９．１．７．肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能が悪化するおそれがあるため、慎重に投与すること。また、コルヒチンを服用中の腎機能障害患者には投与しないこと〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能が悪化し、本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延するおそれがあるため、慎重に投与すること。また、コルヒチンを服用中の肝機能障害患者には投与しないこと〔２．３、１０．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で催奇形作用、また、難産及び周産期死亡が報告されており、ヒトで胎盤を通過することが報告されている（妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形）の報告がある））。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（母乳中へ移行するとの報告がある）。（小児等）適応患者の選択を慎重に行い、投与する際には患者の状態を十分に観察すること（低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。（相互作用）多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること。本剤は代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、また、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の阻害作用を有する。本剤はＰ糖蛋白の基質であるため、Ｐ糖蛋白阻害剤又はＰ糖蛋白誘導剤により、本剤の血中濃度が変化する可能性がある。したがって、チトクロームＰ４５０３Ａ４＜ＣＹＰ３Ａ４＞酵素に影響する医薬品・チトクロームＰ４５０３Ａ４＜ＣＹＰ３Ａ４＞酵素に影響する食品、Ｐ糖蛋白に影響する医薬品・Ｐ糖蛋白に影響する食品と併用する場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること。１０．１．併用禁忌：１）．生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．４参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。２）．タクロリムス＜外用剤を除く＞＜プログラフ、グラセプター＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあり、また、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので併用しないこと（本剤の代謝が阻害されること及び副作用が相互に増強されると考えられる）］。３）．ピタバスタチン＜リバロ＞、ロスバスタチン＜クレストール＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇（ピタバスタチン：Ｃｍａｘ６．６倍・ＡＵＣ４．６倍、ロスバスタチン：Ｃｍａｘ１０．６倍・ＡＵＣ７．１倍）し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある（本剤により、これらの薬剤の血漿中の濃度が上昇する）］。４）．ボセンタン：①．ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［ボセンタンの血中濃度が急激に上昇したとの報告があり副作用が発現するおそれがある（本剤が、ボセンタンのＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、ボセンタンの血中濃度が上昇すると考えられる）］。②．ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が約５０％低下したとの報告がある（ボセンタンはＣＹＰ３Ａ４を誘導するため、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下すると考えられる）］。５）．アリスキレン：①．アリスキレン＜ラジレス＞〔２．２参照〕［アリスキレンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりアリスキレンのＰ糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる）］。②．アリスキレン＜ラジレス＞〔２．２参照〕［空腹時の併用投与によりアリスキレンのＣｍａｘが約２．５倍・ＡＵＣが約５倍に上昇した（本剤のＰ糖蛋白阻害によりアリスキレンのＰ糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる）］。６）．グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害により、これらの薬剤の肝取込みが抑制されると考えられる）］。７）．ペマフィブラート＜パルモディア＞〔２．２参照〕［ペマフィブラートの血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤の有機アニオントランスポーター及びＣＹＰ３Ａ阻害により、ペマフィブラートの血中濃度が上昇すると考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．免疫抑制剤（抗胸腺細胞免疫グロブリン＜ＡＴＧ＞製剤等）〔８．３参照〕［過度の免疫抑制が起こることがある（共に免疫抑制作用を有するため）］。２）．ホスカルネット、アムホテリシンＢ、アミノ糖系抗生物質（ゲンタマイシン、トブラマイシン等）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ガンシクロビル、フィブラート系薬剤（ベザフィブラート、フェノフィブラート等）［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３）．メルファラン注射剤［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（機序は不明である）］。４）．非ステロイド性消炎鎮痛剤：①．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）［腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。②．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。５）．アミオダロン、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、ジョサマイシン等）、クロラムフェニコール、アゾール系抗真菌剤（フルコナゾール、イトラコナゾール等）、ノルフロキサシン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）、コビシスタットを含有する製剤、卵胞・黄体ホルモン剤、ダナゾール、ブロモクリプチン、アロプリノール、フルボキサミン、イマチニブ、ダサチニブ、スチリペントール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。６）．カルベジロール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（カルベジロールのＰ糖蛋白阻害により本剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。７）．メトクロプラミド［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（胃腸運動が亢進し、胃内容排出時間が短縮されるため、本剤の吸収が増加すると考えられる）］。８）．胆汁酸製剤［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（本剤は脂溶性薬剤であるため、胆汁酸と混和することにより吸収が増加すると考えられる）］。９）．アセタゾラミド、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること（機序は不明である）］。１０）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい（グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。１１）．リファンピシン、チクロピジン、抗てんかん剤（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン）、モダフィニル、デフェラシロクス［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。１２）．オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、プロブコール［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（これらの薬剤が本剤の吸収を阻害すると考えられる）］。１３）．テルビナフィン［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（機序は不明である）］。１４）．エトラビリン［本剤の血中濃度に影響を与える可能性があるため、注意して投与すること（エトラビリンの代謝酵素誘導作用により、本剤の血中濃度に変化が起こることがある）］。１５）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された代謝酵素が本剤の代謝を促進すると考えられる）］。１６）．副腎皮質ホルモン剤［高用量メチルプレドニゾロンとの併用により本剤の血中濃度上昇及び痙攣の報告があり、また、プレドニゾロンのクリアランスを低下させるとの報告もある（相互に代謝を阻害すると考えられる）］。１７）．ドセタキセル、パクリタキセル［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（代謝酵素を競合することにより、本剤又はこれらの薬剤の代謝が阻害される可能性がある）］。１８）．レテルモビル［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（レテルモビルのＣＹＰ３Ａ阻害により本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりレテルモビルの血中濃度が上昇する可能性がある）］。１９）．エゼチミブ［本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。２０）．コルヒチン：①．コルヒチン〔２．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。②．コルヒチン〔２．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項参照〕［コルヒチンの血中濃度が上昇し、コルヒチンの作用が増強するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察すること（本剤のＰ糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある）。なお、肝臓又は腎臓に障害のある患者にはコルヒチンを投与しないこと（本剤のＰ糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある）］。２１）．トルバプタン、チカグレロル、レンバチニブ［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。２２）．ダビガトラン、エドキサバン［これらの薬剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。２３）．リファキシミン［リファキシミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤のＰ糖蛋白、ＣＹＰ３Ａ４、有機アニオントランスポーター阻害によりリファキシミンの血中濃度が上昇することがある）］。２４）．リオシグアト［リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害によりリオシグアトの血中濃度が上昇することがある）］。２５）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［これらの薬剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤の有機アニオントランスポーター、Ｐ糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害により、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。２６）．レパグリニド［レパグリニドの血中濃度が上昇し血糖降下作用が増強するおそれがある（本剤が、レパグリニドのＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、レパグリニドの血中濃度が上昇すると考えられる）］。２７）．カスポファンギン［カスポファンギンのＡＵＣが増加したとの報告があり、また、併用により一過性のＡＳＴ及びＡＬＴの増加が認められたとの報告があるので、本剤が投与されている患者へのカスポファンギンの投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとし、併用する場合は、肝酵素の綿密なモニタリングを考慮すること（本剤がカスポファンギンの肝細胞への取り込みを抑制することによると考えられる）］。２８）．ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（シンバスタチン、プラバスタチン等）［筋肉痛、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とした急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察すること（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の血中からの消失が遅延すると考えられる）］。２９）．ジゴキシン：①．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシンの血中濃度を参考に投与量を調節するなどジギタリス中毒に注意すること（ジゴキシンの腎からの排泄を抑制すると考えられる）］。②．ジゴキシン［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３０）．アンブリセンタン［本剤との併用によりアンブリセンタンの血中濃度が上昇しＡＵＣが約２倍になるとの報告がある（機序は不明である）］。３１）．テオフィリン［テオフィリンの血中濃度が上昇するとの報告があるので、テオフィリンの血中濃度を参考に投与量を調節すること（機序は不明である）］。３２）．不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。３３）．ニフェジピン［歯肉肥厚があらわれやすい（歯肉肥厚の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３４）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン等）、エプレレノン、カリウム製剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン２受容体拮抗剤、β－遮断剤、ヘパリン、サクビトリルバルサルタン［高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３５）．利尿剤（チアジド系利尿剤、フロセミド等）［高尿酸血症及びこれに伴う痛風があらわれやすいので、血中尿酸値に注意すること（高尿酸血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。３６）．ブロナンセリン、ナルフラフィン［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（代謝酵素の競合により、これらの薬剤の代謝が阻害されると考えられる）］。３７）．シロリムス［シロリムスの血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用する場合には、シロリムスの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（代謝酵素の競合により、シロリムスの代謝が阻害されると考えられる）］。３８）．エベロリムス：①．エベロリムス［エベロリムスのバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があるので、本剤の用量を変更する際には、エベロリムスの用量調節も行うこと（代謝酵素の競合により、エベロリムスの代謝が阻害されると考えられる）］。②．エベロリムス［エベロリムスが本剤の腎毒性を増強するおそれがある（機序は不明である）］。３９）．サクビトリルバルサルタン［サクビトリルの活性代謝物＜Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ＞又はバルサルタンの曝露量が増加し、サクビトリルバルサルタンの副作用が増強するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりＳａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ又はバルサルタンの血中濃度が上昇すると考えられる）］。４０）．レムデシビル［レムデシビル及び中間代謝物＜ＧＳ－７０４２７７＞の血漿中濃度が上昇するおそれがある（本剤の有機アニオントランスポーター阻害によりレムデシビル及び中間代謝物（ＧＳ－７０４２７７）の血中濃度が上昇すると考えられる）］。４１）．ミコフェノール酸モフェチル［ミコフェノール酸モフェチルの血中濃度が低下したとの報告がある（ミコフェノール酸モフェチルの腸肝循環が阻害され血中濃度が低下すると考えられる）］。４２）．アメナメビル［アメナメビルの血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（機序は不明である）］。４３）．外用活性型ビタミンＤ３製剤（タカルシトール＜外用＞、カルシポトリオール＜外用＞）［血清カルシウム値が上昇する可能性がある（本剤による腎機能低下があらわれた場合に、活性型ビタミンＤ３による血清カルシウム値上昇がよりあらわれやすくなると考えられる）］。４４）．エルトロンボパグ［エルトロンボパグの血中濃度が低下したとの報告及び血中濃度が高値を示したとの報告がある（機序は不明である）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、悪心・嘔吐、傾眠、頭痛、頻脈、血圧上昇、腎機能低下等。１３．２．処置過量投与時、シクロスポリンの血中濃度と症状の程度に相関性がみられるので、血中濃度をモニターし、必要により対症療法を行うが、シクロスポリンは透析によりほとんど除去されない。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．輸液容器・輸液セットの使用時（１）．ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の輸液容器・輸液セットの使用は避けること（シクロスポリンはポリ塩化ビニル製の容器・器具に吸着し、また、本剤に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油によってポリ塩化ビニルの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）が溶出する）。（２）．ポリカーボネート製の輸液セットの使用はできるだけ避け、使用する場合には、三方活栓や延長チューブ等のコネクター部の監視を十分に行い、ひび割れが確認された場合は、直ちに新しい製品と交換すること（本剤はポリオキシエチレンヒマシ油及びエタノールを含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、通常の１００倍希釈で、１日目よりそのコネクター部にひび割れが生じるおそれがあり、これにより液漏れ等が発生し、必要な投与量が確保されない可能性がある（なお、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、濃度が高いほどひび割れは発生しやすく、また過度な締め付け及び増し締め等は、ひび割れの発生を助長する要因となる））。１４．１．２．シリンジポンプ使用時：本剤をシリコンオイルが塗布されたシリンジ内で希釈しないこと（本剤の希釈液がシリコンオイルと接することで浮遊物がみられたとの報告がある）。１４．１．３．滴下制御方式の輸液ポンプ使用時：滴下制御方式の輸液ポンプを使用すると、ポンプの設定値より実際の液量が少なくなるので、正確な投与を行うには、適正な流量に補正する必要がある（本剤の添加物であるポリオキシエチレンヒマシ油の界面活性作用により、点滴筒内の一滴の大きさが小さくなると考えられる）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．循環器障害：本剤との因果関係は確立されていないが、心不全等の重篤な循環器障害があらわれたとの報告がある。１５．１．２．血中濃度測定用採血：血中濃度測定のための血液採取は末梢血を用いる（骨髄移植で中心静脈カテーテルによるルート採血を行った場合、その全血中シクロスポリン濃度は、末梢血中の濃度に比べて高いとの報告がある）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットで、精細管障害を示す組織像（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、精子運動能低下（２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、精子数減少、精子運動能及び妊孕性低下（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．７参照〕。１１．１．２．腎障害（５％以上）：腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられ、主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値低下がみられる。尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる）。また、器質的腎障害（尿細管萎縮、細動脈病変、間質線維化等）があらわれることがある（移植後の大量投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤との併用〔１０．１、１０．２参照〕により起こりやすい）。なお、腎移植後にクレアチニン、ＢＵＮの上昇がみられた場合は、本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある〔８．１参照〕。１１．１．３．肝障害、肝不全（１％～５％未満）：肝機能障害、黄疸等の肝障害、肝不全があらわれることがあるので、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇等の異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．４．可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害（１％未満）：全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状があらわれた場合には、ＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと〔８．５参照〕。１１．１．５．感染症（１％～５％未満）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等）を併発することがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあり、強力な免疫抑制下では急激に重症化することがある〔８．２参照〕。１１．１．６．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．７．ＢＫウイルス腎症（頻度不明）。１１．１．８．急性膵炎（１％未満）：初期症状として上腹部激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ上昇等があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．９．血栓性微小血管障害：溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）（１％未満）、血栓性血小板減少性紫斑病様症状（ＴＴＰ様症状）（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする）（頻度不明）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。１１．１．１０．溶血性貧血、血小板減少（各１％未満）。１１．１．１１．横紋筋融解症（１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１２．悪性腫瘍（１％未満）：他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）の発現の可能性が高まることがある〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹。２）．循環器：（１％～５％未満）血圧上昇。３）．血液：（１％未満）貧血、白血球減少。４）．消化器：（１％～５％未満）悪心・嘔吐、（１％未満）消化管潰瘍、腹痛、胃部不快感、食欲不振、下痢、腹部膨満感。５）．皮膚：（５％以上）多毛、（１％未満）脱毛、ざ瘡。６）．精神神経系：（１％～５％未満）振戦、（１％未満）頭痛、しびれ、めまい、眠気、異常感覚、末梢神経障害、（頻度不明）片頭痛。７）．代謝異常：（１％～５％未満）糖尿・高血糖、高尿酸血症、高脂血症、（１％未満）高カリウム血症、低マグネシウム血症、体液貯留。８）．感覚器：（１％未満）耳鳴、難聴、（頻度不明）視力障害。９）．筋骨格系：（１％未満）ミオパシー、筋痛、筋脱力、筋痙攣、関節痛、（頻度不明）下肢痛。１０）．その他：（１％～５％未満）歯肉肥厚、（１％未満）出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）、熱感、のぼせ、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加、女性化乳房、（頻度不明）月経障害、良性頭蓋内圧亢進症。ネオーラル内用液・カプセル、サンディミュン内用液・カプセル・注射液に関する使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の作用機序は直接的な細胞障害性によるものではなく、リンパ球に対し特異的かつ可逆的に作用し、強力な免疫抑制作用を示す。本剤は主にヘルパーＴ細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーＴ細胞の活性化を阻害しないことが示されている。本剤はＴ細胞においてシクロフィリンと複合体を形成し、Ｔ細胞活性化のシグナル伝達において重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、カルシニューリンの活性化を阻害する。これによって脱リン酸化による転写因子ＮＦＡＴの細胞質成分の核内移行が阻止され、インターロイキン‐２に代表されるサイトカインの産生が抑制される。１８．２マイトジェン刺激によるリンパ球増殖抑制作用本剤は種々のマイトジェンにより刺激活性化されたリンパ球の増殖反応を抑制する（マウス脾細胞ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３インターロイキン‐２等のサイトカイン産生抑制作用本剤はＴ細胞増殖因子であるインターロイキン‐２等のサイトカインの産生を抑制することが示されている（マウス脾細胞ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏ）。１８．４ヘルパーＴ細胞に対する選択的抑制作用本剤は主として、ヘルパーＴ細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーＴ細胞の活性化を阻害しないことが示されている（ヒト末梢血リンパ球ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．５移植モデルへの作用本剤は動物において、腎（ウサギ、イヌ）、肝（イヌ）、骨髄（ウサギ、ラット）、心（ブタ）、肺（イヌ）、膵（イヌ）、小腸（イヌ）の同種移植片の生着又は生存期間を延長させ、骨髄移植における移植片対宿主反応の予防（ウサギ）及び治療（ラット）効果を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈腎移植〉１７．１．１国内臨床試験腎移植患者において本剤投与群２３８例（生体腎１４５例、死体腎９３例・９４移植腎）に対し、他の免疫抑制剤の投与を受けた既存対照群２８３例（生体腎１９９例、死体腎８４例）と比較検討した結果、本剤投与群の１年生着率は死体腎（７９．２％）、生体腎（９３．２％）共に既存対照群に比し有意に高い成績が得られた。また、本剤投与により副腎皮質ホルモン剤の減量及び入院日数の短縮等がみられ本剤の有用性が示された。〈肝移植〉１７．１．２国内臨床試験海外で肝移植を受け帰国した患者２４例に対し有効性と安全性について評価を行った結果、１年及び２年生存率は共に９５．７％、３年生存率は８２．０％であった。〈心移植〉１７．１．３外国臨床試験ネオーラルとサンディミュンの新規心移植患者を対象とした多施設二重盲検群間比較試験における移植後６ヵ月までの成績では、国際心肺移植学会（ＩＳＨＬＴ）の重症度基準でグレード３Ａ以上の拒絶反応発現率は、ネオーラル群４２．６％（８０例／１８８例）、サンディミュン群４１．７％（８０例／１９２例）であった。また、生存率はネオーラル群９３．１％（１７５例／１８８例）、サンディミュン群９２．７％（１７８例／１９２例）であった。移植後６ヵ月までに７．１％（２７例／３８０例）の患者が死亡したが、その主な原因は移植臓器廃絶（１２例）、敗血症（４例）、悪性腫瘍（２例）であった。１７．１．４外国臨床試験心移植患者１３９例の３剤併用療法（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）による長期成績では、急性拒絶反応は２１例に２５回（患者当たり０．１８回）と従来の治療法（シクロスポリン＋ステロイド、患者当たり０．８４回）に比べ発現頻度の減少がみられた。また、１年生存率は９２％、３年生存率は８５％、５年生存率は７８％であった。一方、長期の安全性については従来の治療法に比べ、感染症、悪性腫瘍の発現率の低下を認めた。〈肺移植〉１７．１．５外国臨床試験片肺移植患者７３例及び両肺移植患者５８例の計１３１例における１年生存率は、それぞれ８７％及び７６％、２年生存率はそれぞれ８７％及び７３％であった。入院中に８％（１１例／１３１例）の患者が死亡したが、その原因は敗血症（３例）、心臓病（３例）、アスペルギルス感染（２例）、原因不明の成人呼吸窮迫症候群（２例）、気道合併症（１例）であった。１７．１．６外国臨床試験片肺又は両肺移植患者４４例をＡＴＧ（抗胸腺細胞免疫グロブリン）群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド＋ＡＴＧ）と非ＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）に無作為に割り付け比較検討した結果、肺生検によるグレードＩＩ以上の急性拒絶反応の発現率は、ＡＴＧ群で２３％（５例／２２例）、非ＡＴＧ群で５５％（１２例／２２例）とＡＴＧ群で有意（ｐ＝０．０３）に少なかった。また、１年及び２年生存率はＡＴＧ群で６８％及び６４％、非ＡＴＧ群では７３％及び６８％であった。一方、移植後の感染症あるいは悪性腫瘍の発現率は両群で同様であった。〈膵移植〉１７．１．７外国臨床試験膵腎同時移植患者４７６例の１年、５年及び１０年生存率は、それぞれ９６．５％、８８．９％及び７９．５％であった。また、移植膵の１年、５年及び１０年生着率は、それぞれ８７．９％、７８．９％及び６８．４％、移植腎では、それぞれ８８．４％、８１．０％及び６３．５％であった。移植後の死亡の主な原因は、心又は脳血管障害（４６％）、敗血症（１６％）、悪性腫瘍（１３％）であった。１７．１．８外国臨床試験膵腎同時移植患者５０例をＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド＋ＡＴＧ）と非ＡＴＧ群（シクロスポリン＋アザチオプリン＋ステロイド）に無作為に割り付け比較検討した結果、移植後１年までの移植膵に対する急性拒絶反応は両群ともなく、移植腎に対する急性拒絶反応はＡＴＧ群３６％（９例／２５例）、非ＡＴＧ群７６％（１９例／２５例）とＡＴＧ群で有意（ｐ＜０．０１）に少なかった。〈小腸移植〉１７．１．９外国臨床試験海外において、小腸移植におけるシクロスポリンの拒絶反応の抑制効果に関して報告されている。〈骨髄移植〉１７．１．１０国内臨床試験骨髄移植患者２１例に対し予防的投与を行い検討を行った結果、生着は全例にみられ、急性ＧＶＨＤのみられなかったものは５２．４％（１１例／２１例）、グレード１以下では８１．０％（１７例／２１例）、グレード３以上のものはなかった。ＧＶＨＤ患者１１例（急性４例、慢性７例）に対し治療的投与を行い検討した結果、有効率６３．６％（７例／１１例）であり、やや有効を含めると７２．７％（８例／１１例）であった。