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ボナロン点滴静注バッグ９００μｇ
| 一般名 | アレンドロン酸ナトリウム水和物キット |
|---|---|
| YJコード | 3999419G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・９００μｇ１００ｍＬ１袋 |
| 薬価 | 3454.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
骨粗鬆症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。
用法・用量
通常、成人には４週に１回アレンドロン酸として９００μｇを３０分以上かけて点滴静脈内投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．低カルシウム血症の患者〔８．２、１１．１．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．患者には、食事等から十分なカルシウムを摂取させること〔１１．１．２参照〕。８．２．低カルシウム血症がある場合には、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること。また、ビタミンＤ欠乏症又はビタミンＤ代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合には、あらかじめ治療を行うこと〔２．２、１１．１．２参照〕。８．３．ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．４参照〕。８．４．ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．５参照〕。８．５．ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者（１）．重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。（２）．国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．本剤は点滴静脈内投与にのみ使用し、３０分以上かけてゆっくり投与すること。１４．１．２．カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して不溶性沈殿物を形成することがあるので、カルシウムを含有する点滴溶液又はマグネシウムを含有する点滴溶液とは混和しないこと。（取扱い上の注意）２０．１．製品の品質を保持するため、本品を包んでいる外袋は使用時まで開封しないこと。また、開封後は速やかに使用すること。２０．２．包装内に水滴が認められるものや内容液が着色又は混濁しているものは使用しないこと。２０．３．容器の液目盛りは、およその目安として使用すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。副作用の頻度は３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．２．低カルシウム血症（０．０９％）：痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること〔２．２、８．１、８．２、９．２．１参照〕。１１．１．３．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。１１．１．４．顎骨壊死・顎骨骨髄炎（０．０３％）〔８．３参照〕。１１．１．５．外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．４参照〕。１１．１．６．大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１～５％未満）胃痛・心窩部痛、胃不快感・胃重感・腹部不快感、（１％未満）腹痛、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、口内炎、胃酸逆流、咽喉頭痛、咽喉頭不快感、おくび、嘔気、便秘、下痢、胃炎、消化不良、（頻度不明）鼓腸放屁、口内乾燥、嚥下困難、歯肉腫脹。２）．皮膚・皮膚付属器：（１％未満）発疹、皮膚かゆみ、脱毛、蕁麻疹、（頻度不明）紅斑、湿疹。３）．血液：（頻度不明）貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等）、白血球数減少、血小板数減少。４）．肝臓：（１％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）。５）．腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）頻尿、排尿困難。６）．中枢・末梢神経系：（１％未満）浮動性めまい、頭痛、（頻度不明）回転性めまい、知覚減退。７）．筋・骨格系：（１％未満）関節痛、背痛（背部痛）、筋肉痛、骨痛［投与初日から数ヵ月後に、まれに、日常生活に支障を来たすような激しい関節痛、日常生活に支障を来たすような激しい背痛（日常生活に支障を来たすような激しい背部痛）、日常生活に支障を来たすような激しい筋肉痛、日常生活に支障を来たすような激しい骨痛を生じることが報告されており、なお、ほとんどが投与中止により軽快している］、筋痙攣。８）．精神・神経系：（頻度不明）不眠（不眠症）。９）．電解質代謝：（頻度不明）血清リン低下、血清カリウム上昇。１０）．眼：（１％未満）眼症状（眼のかすみ、眼異和感等）、強膜炎、（頻度不明）ぶどう膜炎、上強膜炎。１１）．その他：（１％未満）胸痛、倦怠（倦怠感）、味覚倒錯、末梢性浮腫、顔面浮腫、動悸、脱力（脱力感）、発熱、気分不良、ほてり（顔面紅潮、熱感等）、ＣＫ上昇、血圧上昇、（頻度不明）血管浮腫、ＬＤＨ上昇、総コレステロール値上昇、血清アルブミン低下、下肢痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ち、ラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布した。アレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより、骨吸収を減少させる。１８．２骨量減少に対する作用－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－動物種方法結果卵巣摘出ラットアレンドロン酸として０．０４～５ｍｇ／ｋｇ／日を卵巣摘出の翌日から２ヵ月間経口投与卵巣摘出による骨量減少をアレンドロン酸として１ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量で骨石灰化に障害を与えずに抑制した。卵巣摘出ラットアレンドロン酸として０．１、０．５ｍｇ／ｋｇ／日を卵巣摘出の翌日から１２ヵ月間経口投与アレンドロン酸として０．５ｍｇ／ｋｇ／日の１年間の経口投与により、卵巣摘出による腰椎の骨量の減少を抑制し、卵巣非摘出ラットと同様の骨強度を維持した。卵巣摘出ラットアレンドロン酸として０．２２４、１．１２、５．６、２８ｍｇ／ｋｇ／月（２８日間）を、それぞれ週２回、週１回又は２週に１回の投与頻度で、卵巣摘出の翌日から３ヵ月間皮下投与卵巣摘出による大腿骨及び脛骨の骨量の減少を投与頻度にかかわらず、同程度抑制した。また、骨形態により骨吸収亢進も同程度抑制した。卵巣摘出ヒヒアレンドロン酸として０．０４、０．１９ｍｇ／ｋｇを、卵巣摘出後２週に１回、２年間静脈内投与アレンドロン酸として０．０４ｍｇ／ｋｇ以上で骨代謝回転亢進が卵巣非摘出群レベルまで抑制されることが、生化学的マーカー及び骨形態により示された。また、海綿骨量を骨石灰化を障害せずに増加させ、皮質骨の粗鬆性の亢進を防止した。腰椎の海綿骨の強度はアレンドロン酸ナトリウム水和物投与により増加し、骨量と骨強度には正の相関が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１８．３骨石灰化に対する影響アレンドロン酸ナトリウム水和物は、前記の骨量減少モデルにおいて１年以上の投与（ラット：１年、ヒヒ：２年）を行ったとき、骨量減少を抑制する投与量では骨石灰化障害を示唆する結果が得られていない。成長過程のラット（Ｓｃｈｅｎｋ評価系）において、骨吸収を抑制する投与量は骨石灰化を障害する投与量の約１／６０００であり、広い安全域が示されている。１８．４骨強度、骨折治癒過程に対する影響－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－動物種方法結果正常イヌアレンドロン酸として０．２５～１ｍｇ／ｋｇを１日１回、３年間経口投与正常イヌに臨床用量の約１０倍量に相当するアレンドロン酸ナトリウム水和物を３年間経口投与したところ、骨強度に対する影響、微小骨折、骨軟化症を示す所見は認められなかった。骨折イヌアレンドロン酸として２ｍｇ／ｋｇを１日１回、骨折前９週間、骨折後１６週間経口投与臨床用量の約２０倍量に相当する投与によっても、骨折修復部位の骨強度に変化は認められず、骨折の治癒過程に対し影響を与えないことが示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１骨密度試験（１）国内第ＩＩＩ相試験退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象３２５例、うち男性患者は、本剤（９００μｇ／４週）７／１６２例、対照薬３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）１２／１６３例）における５２週間の二重盲検試験において、腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率の経時推移を添付文書の図１に示した。投与５２週後における腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、本剤（９００μｇ／４週）投与６．１±０．３％、対照薬の３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与５．５±０．３％であった。本剤（９００μｇ／４週）投与と３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．６０（－０．２２～１．４２）であり、本剤（９００μｇ／４週）投与は３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与に劣らないことが検証された。また、大腿骨骨密度増加率の経時推移を添付文書の図２に示した。投与５２週後における大腿骨骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、それぞれ２．４±０．２％（９００μｇ／４週）及び２．０±０．２％（３５ｍｇ／週）であった。本剤（９００μｇ／４週）投与と３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の大腿骨骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．４８（－０．０３～０．９９）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。本試験における本剤投与群（９００μｇ／４週）の安全性評価対象１６２例中２８例（１７．３％）に４４件の副作用が認められた。主な副作用は、背部痛８件（４．９％）、筋肉痛３件（１．９％）、発熱３件（１．９％）、白血球数減少２件（１．２％）であった。なお、安全性において、本剤（９００μｇ／４週）投与の副作用発現率は、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与と同程度であった。図１腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の経時推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞図２大腿骨骨密度の経時推移（平均値±標準誤差）＜＜図省略＞＞（２）国内第ＩＩＩ相試験（参考）退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象２９７例）における５２週間の二重盲検試験において、腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値±標準誤差は、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与６．３±０．４％、対照薬の５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与５．８±０．４％であった。３５ｍｇ錠投与と５ｍｇ錠投与の腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．５８（－０．３１～１．４８）であり、骨密度増加効果は同等であった。また、大腿骨骨密度（投与５２週）においても、それぞれ３．０±０．４％（３５ｍｇ／週）及び２．８±０．４％（５ｍｇ／日）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。３５ｍｇ錠投与と５ｍｇ錠投与の大腿骨骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．１５（－０．６５～０．９５）であった。なお、安全性において、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の副作用発現率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与と同程度であった。本試験における３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）の安全性評価対象１６８例中２２例（１３．１％）に２８件の副作用が認められた。主な症状は消化管障害であり、２４件［上腹部痛４件（２．４％）、胃不快感４件（２．４％）、胃潰瘍３件（１．８％）、胃炎３件（１．８％）等］であった。また、臨床検査値異常変動は１６８例中６例（３．６％）に１０件認められた。主なものはγ‐ＧＴＰ上昇４件（２．４％）、ＡＳＴ上昇２件（１．２％）、ＡＬＴ上昇２件（１．２％）であった。なお、５％を超える頻度の副作用は認められなかった。１７．１．２骨折試験（参考）（１）国内第ＩＩＩ相試験退行期骨粗鬆症患者３６５例における２年間の二重盲検比較試験（骨折発生頻度）において、胸腰椎の新規骨折発生率は５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与で１２．２％、対照薬（アルファカルシドール、１μｇ／日）で１６．７％であり、対照薬に対する５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）の非劣性が検証された。この試験において、投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して８．４％低く統計的に有意差を認めた（相対危険減少率６６％）。また、２年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して４．９％低かった（相対危険減少率６７％）。さらに、延長試験として実施された３年間の成績においても投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与で７．８％、対照薬で１８．８％であり、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）の有意な椎体骨折抑制効果が３年間にわたり確認された。（２）海外第ＩＩＩ相試験閉経後骨粗鬆症患者２，０２７例における錠剤３年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、最初の２年間は５ｍｇ／日、３年目は１０ｍｇ／日投与した結果は次表のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－骨折の種類骨折抑制率（％）胸腰椎の新規骨折♯４７％２個以上の胸腰椎の新規骨折♯９０％新規大腿骨近位部骨折５１％♯：Ｘ線像による判定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与後の平均腰椎骨密度増加率は、海外における１０ｍｇ／日投与１２ヵ月後の値と国内における５ｍｇ／日投与４８週後の値に類似性が認められた。また、骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている。（注）国内における錠剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週１回３５ｍｇ、あるいは１日１回５ｍｇである。