シベレスタットＮａ点滴静注用１００ｍｇ「ニプロ」

後発品（加算対象）

一般名	シベレスタットナトリウム水和物注射用
YJコード	3999422D1054
剤型・規格	散剤・１００ｍｇ１瓶
薬価	1320.00円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．本剤は次記の５．１．１及び５．１．２の両基準を満たす患者に投与すること。
５．１．１．全身性炎症反応症候群に関しては、次の項目のうち、２つ以上を満たすものとする。
・体温＞３８℃又は＜３６℃。
・心拍数＞９０回／分。
・呼吸数＞２０回／分又はＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ。
・白血球数＞１２０００／μＬ、＜４０００／μＬ又は桿状球＞１０％。
５．１．２．急性肺障害に関しては、次の全項目を満たすものとする。
・肺機能低下（機械的人工呼吸管理下でＰａＯ２／ＦＩＯ２が３００ｍｍＨｇ以下）が認められる。
・胸部Ｘ線所見で両側性に浸潤陰影が認められる。
・肺動脈楔入圧が測定された場合には、肺動脈楔入圧≦１８ｍｍＨｇ、測定されない場合には、左房圧上昇の臨床所見を認めない。
５．２．４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者には投与しないことが望ましい（４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施された外国臨床試験において、本剤投与群ではプラセボ群と比較し、ＶｅｎｔｉｌａｔｏｒＦｒｅｅＤａｙｓ［ＶＦＤ：２８日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］及び２８日死亡率で差は認められず、１８０日死亡率ではプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かったとの報告がある）〔１７．１．６参照〕。
５．３．高度慢性呼吸器疾患を合併する患者については、有効性及び安全性は確立していない〔１７．２．１参照〕。

用法・用量

通常、本剤を生理食塩液に溶解した後、１日量（シベレスタットナトリウム水和物として４．８ｍｇ／ｋｇ）を２５０～５００ｍＬの輸液で希釈し、２４時間（１時間当たり０．２ｍｇ／ｋｇ）かけて静脈内に持続投与する。投与期間は１４日以内とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．本剤の投与は肺障害発症後７２時間以内に開始することが望ましい〔１７．１．２参照〕。
７．２．症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮すること。なお、本剤投与５日後の改善度が低い場合には、その後の改善度（１４日後）も低いことが示されている。

使用上の注意情報

（禁忌）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
（重要な基本的注意）
本剤の投与は一般的な急性肺障害の治療法（呼吸管理、循環血液量の補正、抗菌剤等）に代わるものではないので、原疾患に対する適切な治療を実施すること。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（妊婦）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
（授乳婦）
授乳しないことが望ましい（動物実験において乳汁中への移行が認められている）。
（小児等）
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（高齢者）
一般に生理機能が低下している。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤調製時の注意
１４．１．１．カルシウムを含む輸液を用いるときは、本剤の濃度を１ｍｇ／ｍＬ以下として使用すること（本剤の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以上では沈殿が生じることがある）。
１４．１．２．輸液で希釈することによりｐＨが６．０以下となる場合には、沈殿が生じることがあるので注意すること。
１４．１．３．アミノ酸輸液を用いると分解が生じることがあるので、アミノ酸輸液との混注は避けること。
（取扱い上の注意）
外箱開封後は遮光して保存すること。
（保管上の注意）
室温保存。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．呼吸困難（０．３％）。
１１．１．２．白血球減少（０．７％）、血小板減少（頻度不明）。
１１．１．３．肝機能障害（１．０％）、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇・著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．２．その他の副作用
１）．過敏症：（１％未満）発疹等。
２）．肝臓：（１～１０％未満）ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、アルカリホスファターゼ上昇、（１％未満）ウロビリノーゲン陽性、ＬＤＨ上昇。
３）．血液：（１～１０％未満）好酸球増加、（１％未満）血小板減少、血小板増多、貧血、出血傾向。
４）．腎臓：（１％未満）多尿、尿蛋白増加、ＢＵＮ上昇、（頻度不明）クレアチニン上昇。
５）．その他：（１％未満）高カリウム血症、総蛋白減少、注射部静脈炎。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

１８．１作用機序
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害において、シベレスタットナトリウム水和物は、好中球から放出されたエラスターゼを選択的に阻害することにより、エラスターゼによる肺血管内皮細胞や肺胞上皮細胞のタンパク透過性亢進および血管基底膜の破綻を抑制し、肺胞内出血やタンパク漏出及び肺血管透過性亢進等の急性肺障害に特徴的な病態を改善すると考えられる。また、エラスターゼを阻害することにより組織への好中球浸潤を抑制すると考えられる。
１８．２好中球エラスターゼ阻害作用
１８．２．１シベレスタットナトリウム水和物はヒト及び各種動物由来の好中球エラスターゼ活性を強力に阻害し、その阻害様式は拮抗型阻害であった。また、他のセリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼにほとんど阻害作用を示さず、好中球エラスターゼを選択的に阻害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２生体内のエラスターゼ阻害因子であるα１プロテアーゼインヒビターは好中球より産生される活性酸素種により容易にエラスターゼ阻害作用を失うが、シベレスタットナトリウム水和物のエラスターゼ阻害作用は活性酸素種による影響を受けなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３急性肺傷害モデルにおける効果
１８．３．１ヒト好中球エラスターゼにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により気管支肺胞洗浄液中への出血を用量依存的に抑制した。
１８．３．２コブラ毒あるいはエンドトキシンにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により血漿中あるいは気管支肺胞洗浄液中のエラスターゼ活性の上昇を用量依存的に抑制し、その抑制効果に相関した肺傷害抑制効果を示した。
１８．４肺機能の改善作用
塩酸により惹起したハムスター誤嚥性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により肺機能（動脈血酸素分圧）の低下を抑制し、生存率の改善効果を示した。

臨床成績

１７．１有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験及びＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験）
二重盲検比較試験及び国際的な試験方法であるＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験において（いずれも投与前の臓器障害数が肺を含め３臓器以下の患者にシベレスタットナトリウム水和物を１４日間投与した）、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に対するシベレスタットナトリウム水和物の有用性が確認されている。
肺以外の臓器障害の診断基準
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
障害臓器診断基準
心臓循環血液量が適正で通常量のｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔｓに反応しない血圧低下（ＳＢＰ＜１００ｍｍＨｇ）
肝臓血清ビリルビン＞５ｍｇ／ｄＬ又はｓ‐ＡＬＴ＞２００ＩＵ／Ｌ
腎臓ＢＵＮ＞５０ｍｇ／ｄＬ又は血清クレアチニン＞３ｍｇ／ｄＬ
消化管出血輸血を要する消化管出血
中枢神経系３、３、９度方式による意識レベルで２桁以上
血液凝固系厚生省ＤＩＣ基準に基づくＤＩＣ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者１１６例を対象に、１時間あたり０．２ｍｇ／ｋｇを盲検下で１４日間静脈内に持続投与した。肺機能改善度の「中等度改善」以上は、シベレスタットナトリウム水和物の投与開始が肺障害発症後７２時間以内の患者で７２．５％（６６／９１例）、７２時間を超える患者で５４．５％（１２／２２例）であった。副作用発現率は１８．６％（２１／１１３例）であり、主な副作用はγ‐ＧＴＰ上昇１１．５％（１３／１１３例）、ＡＬＰ上昇１１．５％（１３／１１３例）、ＡＬＴ上昇８．０％（９／１１３例）、ＡＳＴ上昇５．３％（６／１１３例）であった。［７．１参照］
１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験）
投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施したＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験（２０例、１時間あたり０．２ｍｇ／ｋｇを１４日間静脈内に持続投与）において、ＶｅｎｔｉｌａｔｏｒＦｒｅｅＤａｙｓ［ＶＦＤ：２８日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］（平均±標準偏差）は、１４．３±８．６日であった。副作用発現率は２５．０％（５／２０例）であり、主な副作用は、γ‐ＧＴＰ上昇２５．０％（５／２０例）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇及びＡＬＰ上昇がそれぞれ１５．０％（３／２０例）であった。
なお、国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）に組み入れられた患者のうち、前記ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験の選択基準に合致した患者１０７例でのサブグループ解析において、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、対照群（６１例、０．００４ｍｇ／ｋｇ）では１０．７±１０．８日、至適用量群（４６例、０．２ｍｇ／ｋｇ）では１３．１±１０．９日であった。
１７．１．４国内第ＩＩ相試験
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者５７例を対象に、１時間あたり０．２ｍｇ／ｋｇを盲検下で５日間静脈内に持続投与した。全般改善度の「中等度改善」以上は、投与前の臓器障害数が肺を含め３臓器以下の患者で６３．２％（２４／３８例）、４臓器以上の患者で３３．３％（５／１５例）であった（なお、本試験では肺以外の臓器障害の診断基準を定めていない）。副作用発現率は７．３％（４／５５例）であり、主な副作用は肝機能障害７．３％（４／５５例）であった。また、関連性が否定できない臨床検査値の異常変動発現率は１４．８％（８／５４例）であり、γ‐ＧＴＰ上昇１３．９％（５／３６例）、ＡＬＰ上昇１１．４％（５／４４例）、ＬＤＨ上昇８．９％（４／４５例）であった。
１７．１．５国内臨床試験（全般改善度の評価）
二重盲検比較試験を含む臨床試験２３４例において、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に効果がみられ、全般改善度の「中等度改善」以上は７０．５％（１６５／２３４例）であった。
１７．１．６海外第ＩＩ相試験（ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した外国臨床試験）
急性肺障害患者４８７例（プラセボ群２４６例、シベレスタットナトリウム水和物投与群２４１例）を対象に、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して、海外第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ比較臨床試験（高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者は除外し、投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに実施）において、シベレスタットナトリウム水和物を０．１６ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの投与速度注）で最大１４日間の持続静脈内投与を行った。その結果、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、プラセボ群１１．９±１０．１日、シベレスタットナトリウム水和物投与群１１．４±１０．３日であり、２８日死亡率は、プラセボ群２６．０％（６４／２４６例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群２６．６％（６４／２４１例）であった。１８０日死亡率は、プラセボ群３１．３％（７７／２４６例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群４０．２％（９７／２４１例）であり、プラセボ群と比較してシベレスタットナトリウム水和物投与群で１８０日死亡率は統計学的に有意に高かった※。［５．２参照］
※なお、国内臨床試験の組み入れ基準に合致した患者（投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外）で、かつ肺障害の重症度が国内二重盲検比較試験と同程度の患者１００例での事後のサブグループ解析では、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、プラセボ群１２．０±１０．３日、シベレスタットナトリウム水和物投与群１５．９±１０．４日、２８日死亡率は、プラセボ群３４．０％（１８／５３例）、シベレスタットナトリウム水和物剤投与群１２．８％（６／４７例）、１８０日死亡率は、プラセボ群４５．３％（２４／５３例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群３４．０％（１６／４７例）であった。
注）本剤の承認された用量は、１時間当たり０．２ｍｇ／ｋｇである。
１７．２製造販売後調査等
１７．２．１ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した国内市販後臨床試験
（１）全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者５５６例を対象に、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した製造販売後臨床試験※（投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施）において、ＶＦＤ（調整平均±標準誤差）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群１２．１±１．０日、シベレスタットナトリウム水和物投与群１５．７±０．５日であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群でＶＦＤは長かった。２８日生存率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群７３．８％、シベレスタットナトリウム水和物投与群８７．５％であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群で２８日生存率は高かった。１８０日生存率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群５６．３％、シベレスタットナトリウム水和物投与群７１．８％であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群で１８０日生存率は高かった。ＶＦＤ、２８日生存率、１８０日生存率のいずれも統計学的に有意差が認められている。
※独立した２つの多施設共同試験からシベレスタットナトリウム水和物投与群３８４例とシベレスタットナトリウム水和物非投与群１７２例を集積し、成績は両群間の患者背景の偏りを調整。
（２）高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者を対象に実施した製造販売後臨床試験において、シベレスタットナトリウム水和物の使用経験は９例と少なく、有効性及び安全性は確立されていない。［５．３参照］