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https://www.carenet.com/series/nameorigin/cg004567_017.html
イラリス皮下注射液１５０ｍｇ
| 一般名 | カナキヌマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3999434A1026 |
| 剤型・規格 | 液剤・１５０ｍｇ１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 1526075.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．次のクリオピリン関連周期性症候群。・家族性寒冷自己炎症症候群。・マックル・ウェルズ症候群。・新生児期発症多臓器系炎症性疾患。２）．高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）。３）．ＴＮＦ受容体関連周期性症候群。４）．既存治療で効果不十分な次記疾患：家族性地中海熱、全身型若年性特発性関節炎。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈家族性地中海熱〉コルヒチンによる適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。５．２．〈全身型若年性特発性関節炎〉副腎皮質ステロイド薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。５．３．〈全身型若年性特発性関節炎〉重篤な合併症としてマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）を発症することがあるので、ＭＡＳを合併している患者ではＭＡＳに対する治療を優先させ本剤の投与を開始しないこと（また、本剤投与中にＭＡＳが発現した場合は、休薬を考慮し、速やかにＭＡＳに対する適切な治療を行うこと）。
用法・用量
〈クリオピリン関連周期性症候群〉通常、体重４０ｋｇ以下の患者にはカナキヌマブ（遺伝子組換え）として１回２ｍｇ／ｋｇを、体重４０ｋｇを超える患者には１回１５０ｍｇを８週毎に皮下投与する。十分な臨床的効果（皮疹及び炎症症状の寛解）がみられない場合には適宜漸増するが、１回最高用量は体重４０ｋｇ以下の患者では８ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者では６００ｍｇとする。最高用量まで増量し、８週以内に再燃がみられた場合には、投与間隔を４週間まで短縮できる。なお、症状に応じて１回投与量の増減を検討すること。〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉通常、体重４０ｋｇ以下の患者にはカナキヌマブ（遺伝子組換え）として１回２ｍｇ／ｋｇを、体重４０ｋｇを超える患者には１回１５０ｍｇを、４週毎に皮下投与する。十分な臨床的効果がみられない場合には追加投与又は適宜漸増するが、１回最高用量は体重４０ｋｇ以下の患者では６ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者では４５０ｍｇとする。〈ＴＮＦ受容体関連周期性症候群及び家族性地中海熱〉通常、体重４０ｋｇ以下の患者にはカナキヌマブ（遺伝子組換え）として１回２ｍｇ／ｋｇを、体重４０ｋｇを超える患者には１回１５０ｍｇを、４週毎に皮下投与する。十分な臨床的効果がみられない場合には追加投与又は適宜漸増するが、１回最高用量は体重４０ｋｇ以下の患者では４ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者では３００ｍｇとする。〈全身型若年性特発性関節炎〉通常、カナキヌマブ（遺伝子組換え）として１回４ｍｇ／ｋｇを、４週毎に皮下投与する。１回最高用量は３００ｍｇとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤の至適用量は患者の体重及び臨床症状によって異なり、投与量は患者毎に設定する必要がある。７．２．〈効能共通〉本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。７．３．〈クリオピリン関連周期性症候群、高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱〉投与は１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇの低用量から開始し、十分な効果がみられない、もしくは再燃がみられた場合に限り、添付文書の図を参考に投与量の増量を行うこと〔１７．１．１、１７．１．５参照〕。［十分な臨床的効果がみられない場合の漸増方法］〈クリオピリン関連周期性症候群〉１）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、初回投与後に臨床症状が寛解した場合：維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを８週毎に皮下投与＊。２）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを８週毎に皮下投与し、投与後８週以内に再燃※した場合：維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを８週毎に皮下投与。３）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、初回投与後に臨床症状が寛解しない場合：初回投与後７日以内に追加投与（４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを１回皮下投与）し、追加投与後に臨床症状が寛解した場合は、維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを８週毎に皮下投与＊。４）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを８週毎に皮下投与し、投与後８週以内に再燃※した場合：維持用量１回６ｍｇ／ｋｇ又は４５０ｍｇを８週毎に皮下投与。５）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉維持用量１回６ｍｇ／ｋｇ又は４５０ｍｇを８週毎に皮下投与し、投与後８週以内に再燃※した場合：維持用量１回８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇを８週毎に皮下投与＜最高用量＞。６）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、初回投与後に臨床症状が寛解せず初回投与後７日以内に追加投与（４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを１回皮下投与）し、追加投与後に臨床症状が寛解しない場合：追加投与後７日以内に追加投与（４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇを８週毎に皮下投与＜最高用量＞＊。７）．〈クリオピリン関連周期性症候群〉維持用量１回８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇを８週毎に皮下投与＜最高用量＞し、投与後８週以内に再燃※した場合：４週間まで投与間隔を短縮できるが、１回投与量は２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇから８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇまでの間で適宜調節する。＊）国内臨床試験における寛解の基準（次をすべて満たす場合）。＜臨床的寛解＞１．医師による自己炎症性疾患活動性の総合評価が軽微以下。２．皮膚疾患の評価が軽微以下。＜血清学的寛解＞３．ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ（＝１ｍｇ／ｄＬ）未満又はＳＡＡが１０ｍｇ／Ｌ（＝１０μｇ／ｍＬ）未満。※）国内臨床試験における再燃の基準（次をすべて満たす場合）。＜臨床的再燃＞１．医師による自己炎症性疾患活動性の総合評価が軽度以上、又は医師による自己炎症性疾患活動性の総合評価が軽微かつ皮膚疾患の評価が軽度以上。＜血清学的再燃＞２．ＣＲＰが３０ｍｇ／Ｌ（＝３ｍｇ／ｄＬ）超又はＳＡＡが３０ｍｇ／Ｌ（＝３０μｇ／ｍＬ）超。評価基準：なし、軽微、軽度、中等度、重度の５段階。〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉１）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解した場合：維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを４週毎に皮下投与※※。２）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを４週毎に皮下投与し、投与後４週以内に再燃※※※した場合：必要に応じて投与後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与。３）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解しない※※場合：必要に応じて投与後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与。４）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解した場合：維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与※※。５）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与し、投与後４週以内に再燃※※※した場合：必要に応じて増量後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回６ｍｇ／ｋｇ又は４５０ｍｇを４週毎に皮下投与＜最高用量＞。６）．〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）〉維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解しない※※場合：必要に応じて増量後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回６ｍｇ／ｋｇ又は４５０ｍｇを４週毎に皮下投与＜最高用量＞。〈ＴＮＦ受容体関連周期性症候群及び家族性地中海熱〉１）．〈ＴＮＦ受容体関連周期性症候群及び家族性地中海熱〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解した場合：維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを４週毎に皮下投与※※。２）．〈ＴＮＦ受容体関連周期性症候群及び家族性地中海熱〉維持用量１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを４週毎に皮下投与し、投与後４週以内に再燃※※※した場合：必要に応じて投与後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与＜最高用量＞。３）．〈ＴＮＦ受容体関連周期性症候群及び家族性地中海熱〉初回投与２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与し、臨床症状の確認を行い、寛解しない※※場合：必要に応じて投与後７日以降に追加投与（２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇを１回皮下投与）し、維持用量１回４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇを４週毎に皮下投与＜最高用量＞。※※）臨床試験における寛解の基準（次をすべて満たす場合）。＜臨床的寛解＞１．医師による自己炎症性疾患活動性の総合評価が軽微以下。＜血清学的寛解＞２．ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以下又はベースラインと比べ７０％以上の減少。※※※）臨床試験における再燃の基準（次をすべて満たす場合）。＜臨床的再燃＞１．医師による自己炎症性疾患活動性の総合評価が軽度以上。＜血清学的再燃＞２．ＣＲＰが３０ｍｇ／Ｌ（＝３ｍｇ／ｄＬ）以上。評価基準：なし、軽微、軽度、中等度、重度の５段階。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤投与により、敗血症を含む重篤な感染症等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、敗血症を含む重篤な感染症等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。また、本剤の投与において、重篤な感染症等の副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで投与し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２、２．１、８．１、８．２、８．６、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。１．２．敗血症等の致命的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること〔１．１、２．１、８．１、８．２、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。１．３．本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。（禁忌）２．１．重篤な感染症の患者［感染症が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、８．２、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある］〔８．３、９．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．臨床試験において、上気道感染等の感染症が高頻度に報告されており、重篤な感染症も報告されているため、本剤投与中は感染症の発現、感染症再発及び感染症増悪に十分注意すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。８．２．本剤により感染に対する炎症反応が抑制される可能性があるため、本剤投与中は患者の状態を十分に観察すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。８．３．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線（レントゲン）検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔２．２、９．１．２参照〕。８．４．本剤投与により好中球減少があらわれることがあるので、初回投与前、概ね投与１ヵ月後、及びその後本剤投与中は定期的に好中球数を測定すること〔１１．１．２参照〕。８．５．臨床試験において、アナフィラキシー又はアナフィラキシーショックは報告されていないが、本剤の投与に対する過敏症反応が報告されているため、重篤な過敏症反応のリスクを除外することはできない。本剤を投与する際には過敏症反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。８．６．本剤を投与された患者において、悪性腫瘍が報告されている。本剤を含む抗ＩＬ－１製剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること〔１．１参照〕。８．７．本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。本剤投与前に、必要なワクチンを接種しておくことが望ましい。８．８．抗リウマチ生物製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．５参照〕。８．９．他の生物製剤から変更する場合は、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。８．１０．本剤は、マスターセルバンク作製時において、培地成分の一部としてヒト血清アルブミン及びヒト血清トランスフェリンを使用しているが、最終製品の成分としては含まれていない。これらヒト血液由来成分のうち、ヒト血清アルブミンの原血漿に対してＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する核酸増幅検査を実施している。原血漿を対象としたその他の核酸増幅検査は実施していないが、血清学的検査によりウイルスの抗原又はウイルスに対する抗体が陰性であることを確認している。更に、これらヒト血液由来成分及びカナキヌマブ（遺伝子組換え）の製造において、複数の工程によりウイルスの除去・不活化をしており、最終製品へのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）混入の可能性は極めて低い。また、ヒト血清アルブミンの製造にオランダで採血したヒト血液を用いているが、本剤の投与により伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）がヒトに伝播したとの報告はなく、ＴＳＥに関する理論的なリスク評価値は、一定の安全性を確保する目安に達しており、本剤によるＴＳＥ伝播のリスクは極めて低い。本剤の投与に際しては、その旨の患者又はその保護者への説明を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者：結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合、結核の診療経験がある医師に相談すること（結核を活動化させるおそれがある）。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］〔２．２、８．３参照〕。９．１．３．再発性感染症の既往歴のある患者：感染症が再発するおそれがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．易感染性の状態にある患者：感染症を誘発するおそれがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。９．１．５．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：最新のＢ型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．８参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（マーモセット）で胎仔への移行が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（マウス）でマウス抗マウスＩＬ－１β抗体を母動物に授乳期まで投与した際、マウス新生仔に同抗体が移行したとの報告がある）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児に対する安全性及び有効性を検討することを目的とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下しているので注意すること。（相互作用）本剤と他の薬剤との相互作用を検討した臨床試験は実施されていない。代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）の発現は、ＩＬ－１β等の炎症性サイトカインにより抑制されているとの報告があり、本剤のＩＬ－１β阻害作用によりＣＹＰ４５０の発現が増加する可能性があるので、ＣＹＰ４５０により代謝され治療域が狭い薬剤と併用する場合には、併用薬剤の効果や血中濃度に関するモニタリングを行い、必要に応じて投与量を調節すること。１０．２．併用注意：抗ＴＮＦ製剤［重篤な感染症発現のリスクが増大するおそれがあり、また、抗ＴＮＦ製剤と他の抗ＩＬ－１製剤との併用により重篤な感染症の発現頻度増加が認められているため、本剤との併用は行わないことが望ましい（共に免疫抑制作用を有するため）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．投与前の準備（１）．添付文書巻末の投与液量一覧表を参考に、必要数のバイアル、投与用注射筒（必要液量を正確に採取できる注射筒）及び注射針（２１ゲージ及び２７ゲージ）を用意すること。（２）．投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと（また、バイアルを振ったり、上下を逆にしないこと）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．溶液内に粒子がある場合等、外観に異常を認めた場合には使用しないこと。１４．２．２．バイアルのゴム栓部分をアルコール綿等で消毒する。１４．２．３．投与量に応じて必要な液量を、２１ゲージの注射針を装着した注射筒を用いて注意深く採取する。このとき、必要液量を正確に採取できる注射筒を用いること。１４．２．４．採取後、２７ゲージの注射針を用いて皮下投与する。１４．２．５．瘢痕組織への投与を避けること。１４．２．６．１回につき１．０ｍＬを超えて投与する場合には、１箇所あたり１．０ｍＬを超えないように部位を分けて投与すること。１４．２．７．１バイアルは１回のみの使用とし、使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．クリオピリン関連周期性症候群患者を対象とした国内及び海外臨床試験において、白血球数平均値減少及び血小板数平均値減少したが、これらの変動は炎症反応の低下による可能性がある。１５．１．２．クリオピリン関連周期性症候群患者を対象とした海外臨床試験において、トランスアミナーゼ上昇を伴わない、無症候性で軽度の血清ビリルビン上昇が報告されている。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（参考）本剤は、注射液吸引時の損失を考慮し、１バイアルから１５０ｍｇを注射するに足る量を確保するために過量充填されている。１回投与量が１５０ｍｇを超える場合は、２バイアル以上が必要となる。（保管上の注意）２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な感染症（１０．２％）：敗血症や日和見感染症（アスペルギルス症、非定型抗酸菌症、帯状疱疹等）等の重篤な感染症があらわれることがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、８．２、９．１．１、９．１．３、９．１．４参照〕。１１．１．２．好中球減少（頻度不明）〔８．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（５％以上）鼻咽頭炎、（５％未満）胃腸炎、肺炎、副鼻腔炎、上気道感染、咽頭炎、（頻度不明）尿路感染、気管支炎、ウイルス感染、扁桃炎、鼻炎、耳感染、外陰部膣カンジダ症、下気道感染、肺感染。２）．神経系：（５％未満）頭痛、（頻度不明）回転性めまい。３）．過敏症：（頻度不明）過敏症反応。４）．皮膚：（５％以上）注射部位反応。５）．消化器：（５％未満）口内炎、（頻度不明）下痢、腹痛。６）．肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇。７）．血液：（５％未満）白血球数減少、（頻度不明）血小板数減少。８）．その他：（頻度不明）体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトＩＬ‐１βに対する遺伝子組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ヒトＩＬ‐１βに結合し、ＩＬ‐１βが受容体に結合することを阻害することにより、その活性を中和する。１８．２ＩＬ‐１β阻害作用カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトＩＬ‐１βに結合（解離定数：約４０ｐＭ）し、ヒトＩＬ‐１βとヒトＩＬ‐１受容体との結合を阻害した。１８．３Ｉｎｖｉｔｒｏにおける薬理活性カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトＩＬ‐１βによるヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ‐６産生及びヒト黒色腫細胞におけるＩＬ‐８のプロモーター活性を抑制した。１８．４Ｉｎｖｉｖｏにおける薬理活性カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトＩＬ‐１β誘発マウス関節炎の腫脹を単回腹腔内投与で抑制した。また、ヒトＩＬ‐１βで誘発されるマウス空気嚢への好中球浸潤を単回腹腔内投与で抑制した。更に、ヒトＩＬ‐１βにより誘発されるラットの発熱を単回静脈内投与で抑制した。１８．５その他の作用カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ｉｎｖｉｔｒｏでヒト混合リンパ球反応におけるＴ細胞増殖を阻害しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈クリオピリン関連周期性症候群（家族性寒冷自己炎症症候群、マックル・ウェルズ症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患）〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験クリオピリン関連周期性症候群（マックル・ウェルズ症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患）患者１９例（２～１４歳の患者１１例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（Ｄ２３０８試験）で、体重４０ｋｇ以下の患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇを皮下投与し、寛解が得られない場合又は投与後８週以内に再燃がみられた場合は本剤１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇずつ増量して投与した。ただし、１回最高用量は本剤８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇとした。その結果、投与２４週以内及び投与４８週以内に寛解した患者の割合はそれぞれ９４．７％（１８／１９例）及び１００％（１９／１９例）、寛解した患者のうち投与２４週後及び投与４８週後の時点で再燃がみられなかった患者の割合はそれぞれ７７．８％（１４／１８例）及び８４．２％（１６／１９例）であった。また、初回投与後１４日以内に炎症マーカーであるＣＲＰ及び血清アミロイドＡ蛋白（ＳＡＡ）の低下がみられた。副作用は１９例中１２例（６３．２％）に認められた。主な副作用は鼻咽頭炎（３例、１５．８％）、蕁麻疹、口内炎（各２例、１０．５％）であった。［７．３参照］１７．１．２外国第ＩＩ相試験ＮＡＬＰ３（ＮＬＲＰ３）変異を有するクリオピリン関連周期性症候群患者３４例（４～１７歳の患者７例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（Ａ２１０２試験）で、初回投与時及び再燃時に１６歳未満の患者（５例）には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ、１６歳以上の患者には本剤１回１５０ｍｇを皮下投与した。その結果、１６歳未満の患者では初回投与後２～８日以内に５例全例、１６歳以上の患者では初回投与後２～９日以内に９６．６％（２８／２９例）の患者が寛解した。また、初回投与後１週間以内にＣＲＰ及びＳＡＡの低下がみられた。副作用は３４例中１３例（３８．２％）に認められた。主な副作用は回転性めまい、多汗症、発疹（各２例、５．９％）であった。１７．１．３外国第ＩＩＩ相試験マックル・ウェルズ症候群患者３５例を対象としたＤ２３０４試験で、全例に初回用量として体重１５～４０ｋｇの患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇを皮下投与した（非盲検期）。この初回投与で寛解した患者に対して、８週後以降は体重１５～４０ｋｇの患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ又はプラセボ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇ又はプラセボを８週毎に再燃がみられるまで投与し（二重盲検期：最大２４週間）、再燃後又は２４週経過後は全例に体重１５～４０ｋｇの患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇを８週毎に投与した（非盲検期）。その結果、初回投与後８週以内に９７．１％（３４／３５例）の患者が寛解した。二重盲検期の２４週以内に本剤投与群全例（１５例）で再燃がみられなかったのに対し、プラセボ投与群では８１．３％（１３／１６例）で再燃がみられた。２４週後以降も投与を継続した３１例中、再燃がみられたのは１例であった。また、初回投与後８日以内にＣＲＰ及びＳＡＡの低下がみられた。非盲検期（０～８週）の副作用は３５例中１２例（３４．３％）に認められた。主な副作用は体重増加（３例、８．６％）、無力症、気管支炎（各２例、５．７％）であった。二重盲検期（８～３２週）の副作用は本剤群で１５例中７例（４６．７％）に認められた。主な副作用は鼻咽頭炎、尿路感染（各２例、１３．３％）であった。非盲検期（３２週以降）の副作用は３１例中９例（２９．０％）に認められた。主な副作用は下痢（２例、６．５％）であった。１７．１．４外国第ＩＩＩ相試験本剤による治療未経験のクリオピリン関連周期性症候群患者１０９例（３～１７歳の患者３８例を含む）、Ａ２１０２及びＤ２３０４試験からの移行例５７例（５～１７歳の患者９例を含む）、計１６６例を対象とした非盲検、非対照試験（Ｄ２３０６試験）を実施した。治療未経験例には初回用量として体重４０ｋｇ以下の患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇを８週毎に皮下投与し、再燃がみられた場合には１回最高用量として本剤８ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇまで漸増し、６ヵ月～最長２年間投与した。その結果、試験全体では投与終了時までに再燃が一度もみられなかった患者の割合は７６．５％（１２７／１６６例）であった。また、治療未経験例では７８．０％（８５／１０９例）の患者が初回投与後２１日以内に寛解した。副作用は１６６例中５２例（３１．３％）に認められた。主な副作用は頭痛（６例、３．６％）、回転性めまい、口唇乾燥、妊娠時の薬物曝露、体重増加、皮膚乾燥（各３例、１．８％）であった。〈高ＩｇＤ症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験高ＩｇＤ症候群患者（ＨＩＤＳ）／メバロン酸キナーゼ欠損症患者（ＭＫＤ）７２例（日本人１例を含む）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群患者（ＴＲＡＰＳ）４６例（日本人６例を含む）、コルヒチン効果不十分又は不耐容な家族性地中海熱患者（ｃｒＦＭＦ）６３例（日本人１例を含む）を対象としたＮ２３０１試験で、体重４０ｋｇ以下の患者には本剤１回２ｍｇ／ｋｇ又はプラセボ、体重４０ｋｇを超える患者には本剤１回１５０ｍｇ又はプラセボを４週毎に再燃がみられるまで投与し（二重盲検期：最大１６週間）、寛解が得られない場合は本剤１回２ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇずつ増量して投与した。ただし、１回最高用量は本剤４ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇとした。１６週後に寛解が得られた患者の割合（投与１４日後にｉｎｄｅｘｆｌａｒｅの寛解ａ）が得られ、かつ１６週間の投与中に新たな再燃ｂ）が認められなかった患者の割合）を次表に示す。本剤投与群における１６週後に寛解が得られた患者の割合は、いずれの疾患群でもプラセボ群に比べて有意に高かった。また、いずれの疾患群でも初回投与後１４日以内に炎症マーカーであるＣＲＰ及び血清アミロイドＡ蛋白（ＳＡＡ）の低下がみられた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患本剤群プラセボ群プラセボ群との差［９５％ＣＩ］＃、ｐ値＃＃ＨＩＤＳ／ＭＫＤ３５（１３／３７）６（２／３５）２９［６、５０］ｐ＝０．００２０ＴＲＡＰＳ４５（１０／２２）８（２／２４）３７［８、６１］ｐ＝０．００５０ｃｒＦＭＦ６１（１９／３１）６（２／３２）５５［３１、７３］ｐ＜０．０００１％（例数）＃正確な信頼区間＃＃Ｆｉｓｈｅｒ’ｓｅｘａｃｔ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ａ）Ｉｎｄｅｘｆｌａｒｅの寛解：ランダム化時に認められた最初の再燃をｉｎｄｅｘｆｌａｒｅとし、投与１４日後に次の２つの条件を満たした場合、ｉｎｄｅｘｆｌａｒｅの寛解とした。・臨床的寛解：医師による全般評価が軽微以下・血清学的寛解：ＣＲＰが正常範囲内（１０ｍｇ／Ｌ以下）又はベースラインと比べ７０％以上の減少ｂ）新たな再燃：臨床的再燃と血清学的再燃が同時に認められた場合と定義した。・臨床的再燃：医師による全般評価が軽度以上・血清学的再燃：ＣＲＰ３０ｍｇ／Ｌ以上ＨＩＤＳでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された６８例中２１例（３０．９％）に認められた。主な副作用は注射部位反応（４例、５．９％）、下痢及び外陰部腟カンジダ症（各３例、４．４％）、上腹部痛、発熱、中耳炎、頭痛（各２例、２．９％）であった。ＴＲＡＰＳでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された４３例中１４例（３２．６％）に認められた。主な副作用は注射部位反応（４例、９．３％）、鼻咽頭炎（３例、７．０％）であった。ｃｒＦＭＦでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された５８例中１９例（３２．８％）に認められた。主な副作用は注射部位反応（６例、１０．３％）、上気道感染、頭痛（各３例、５．２％）であった。［７．３参照］〈全身型若年性特発性関節炎〉１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験全身型若年性特発性関節炎患者１９例（１６歳以上の患者２例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（Ｇ１３０１試験）で、本剤１回４ｍｇ／ｋｇ（最高用量は３００ｍｇ）を４週毎に非盲検下で皮下投与した。その結果、８週後のａｄａｐｔｅｄＡＣＲｐｅｄｉａｔｒｉｃ３０を達成した患者の割合は１００％（１９／１９例）であった。また、２８週後に経口副腎皮質ステロイド薬の減量が達成できた患者の割合は７３．７％（１４／１９例）であった。副作用は１９例中１３例（６８．４％）に認められた。主な副作用は注射部位反応（３例、１５．８％）、肝機能異常、咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（各２例、１０．５％）であった。１７．１．７外国第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照単回投与試験）全身型若年性特発性関節炎患者８４例（１６歳以上の患者１０例を含む）を対象とした二重盲検比較試験（Ｇ２３０５試験）で、本剤１回４ｍｇ／ｋｇ（最高用量は３００ｍｇ）又はプラセボを二重盲検下で単回皮下投与した。その結果、１５日後のａｄａｐｔｅｄＡＣＲｐｅｄｉａｔｒｉｃ３０を達成した患者の割合は、本剤群８３．７％（３６／４３例）、プラセボ群９．８％（４／４１例）であり、本剤群の割合はプラセボ群と比べて有意に高かった（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、片側ｐ値＜０．０００１、有意水準は片側０．６９７％、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ‐Ｆｌｅｍｉｎｇ法により検定の多重性を調整）。副作用は本剤群で４３例中５例（１１．６％）に認められた。本剤群で認められた副作用は、気管支肺炎、斑状丘疹状皮疹、貪食細胞性組織球症、肝炎、好中球減少症、白血球減少症、アレルギー性浮腫、頭痛、水痘、浮動性めまい、そう痒症（各１例、２．３％）であった。１７．１．８外国第ＩＩＩ相試験（ランダム化投与中止試験）全身型若年性特発性関節炎患者を対象としたＧ２３０１試験で、パート１［１７７例（１６歳以上の患者１７例を含む）］で本剤１回４ｍｇ／ｋｇ（最高用量は３００ｍｇ）を非盲検下で４週毎に皮下投与した（非盲検期）。パート１に引き続いて実施したパート２［１００例（１６歳以上の患者１１例を含む）］では本剤１回４ｍｇ／ｋｇ（最高用量は３００ｍｇ）又はプラセボを１：１の比（各５０例）で割付し、二重盲検下で４週毎に皮下投与した（二重盲検期）。その結果、パート１における経口副腎皮質ステロイド薬の減量が達成できた患者の割合は４４．５％（５７／１２８例）であった。また、パート２における再燃までの期間について、プラセボ群に対する本剤群のハザード比と９５％信頼区間は０．３６（０．１７、０．７５）であり、本剤群の再燃までの期間はプラセボ群と比べて有意に延長した（層別ログランク検定、片側ｐ値＝０．００３２、有意水準は片側２．５％）。Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した再燃しなかった被験者の割合＜＜図省略＞＞パート１（非盲検期）の副作用は１７７例中３０例（１６．９％）に認められた。主な副作用は、貪食細胞性組織球症（４例、２．３％）、頭痛（３例、１．７％）であった。パート２（二重盲検期）の副作用は本剤群で５０例中１３例（２６．０％）に認められた。主な副作用は、上気道感染（３例、６．０％）であった。