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ケブザラ皮下注１５０ｍｇオートインジェクター
| 一般名 | サリルマブ（遺伝子組換え）キット（２） |
|---|---|
| YJコード | 3999444G3025 |
| 剤型・規格 | キット類・１５０ｍｇ１．１４ｍＬ１キット |
| 薬価 | 35355.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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効能・効果
既存治療で効果不十分な関節リウマチ。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること〔１．３参照〕。
用法・用量
通常、成人にはサリルマブ（遺伝子組換え）として１回２００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により１回１５０ｍｇに減量すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．好中球数異常、血小板数異常又は肝機能検査値異常が認められた場合は、減量を考慮すること〔８．１０、８．１１、９．１．７、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２、１１．１．６参照〕。７．２．本剤による治療反応は、通常投与開始から１２週までには得られるため、１２週までに治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。７．３．本剤と他の抗リウマチ生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．感染症本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある。本剤はＩＬ－６の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。ＩＬ－６は急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応は抑制されるため、感染症に伴う症状が抑制される。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し、適切な処置を行うこと〔２．１、８．４、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．２．治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。１．３．本剤の治療を行う前に、関節リウマチの既存治療薬の使用を十分勘案すること〔５．１参照〕。１．４．本剤についての十分な知識と関節リウマチ治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。（禁忌）２．１．重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある］〔１．１、８．４、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．７、９．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．アナフィラキシーショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと〔１１．１．４参照〕。８．２．本剤投与により、投与時反応（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。８．３．本剤投与後、注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射部位血腫、注射部位腫脹、注射部位出血、注射部位疼痛等）が発現することが報告されていることから、投与にあたっては、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１４．２．１参照〕。８．４．感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、次記の点に留意すること〔１．１、２．１、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。・投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、関節リウマチの臨床症状（発熱、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。８．５．本剤投与により、急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、白血球数変動、好中球数変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常がみられる場合には、速やかに担当医師に相談するよう患者を指導すること〔１．１、２．１、８．４、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．６．抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。８．７．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること〔２．２、９．１．２参照〕。８．８．本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。８．９．総コレステロール値増加、トリグリセリド値増加、ＬＤＬコレステロール値増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始３ヵ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。８．１０．無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔７．１、１１．１．２参照〕。８．１１．肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔７．１、１１．１．６参照〕。８．１２．他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。８．１３．本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、自己投与適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。さらに、使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること（感染症が悪化するおそれがある）〔１．１、２．１、８．４、８．５、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者〔２．２、８．７参照〕。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：最新のＢ型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．６参照〕。９．１．４．易感染性の状態にある患者：投与を避けることが望ましく、なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として５００／μＬ）は、投与を開始しないこと（日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある）。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．６．腸管憩室のある患者〔１１．１．３参照〕。９．１．７．白血球減少、好中球数減少又は血小板減少のある患者：白血球減少、好中球数減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある〔７．１、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと〔７．１、１１．１．６参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）十分な観察を行い、感染症等の副作用に留意すること（高齢者において重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている、一般に生理機能（免疫機能等）が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４基質（経口避妊薬、シンバスタチン、ミダゾラム等）［ＣＹＰ３Ａ４基質の薬剤の血中濃度が減少するおそれがある（リウマチ患者ではＩＬ－６値の上昇に伴いＣＹＰ活性が下方制御を受け、ＣＹＰにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が上昇するが、本剤などのＩＬ－６Ｒα受容体阻害剤によりＩＬ－６シグナル伝達が抑制されると、ＣＹＰ活性が非炎症状態のレベルに回復し、その結果、ＣＹＰにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が減少する可能性がある）］。２）．肝機能障害を起こす可能性のある薬剤〔１１．１．６参照〕［肝機能障害があらわれるおそれがある（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与に先立ち、室温に戻しておくこと。１４．１．２．溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。１４．１．３．投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さない（キャップを外したら直ちに投与する）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選び、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも３ｃｍ離すこと〔８．３参照〕。１４．２．２．皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。１４．２．３．他の薬剤と混合しないこと。１４．２．４．本剤は１回使用の製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．国内のプラセボ対照第２／３相臨床試験では、投与開始後２４週までに抗サリルマブ抗体は本剤２００ｍｇ＋メトトレキサート投与群、本剤１５０ｍｇ＋メトトレキサート投与群及びプラセボ＋メトトレキサート投与群でそれぞれ１．３％（１／８０）、１．２％（１／８１）、１．２％（１／８１）で持続的に認められ、そのうち中和抗体は本剤２００ｍｇ＋メトトレキサート投与群１．３％（１／８０）に認められた。海外試験併合安全性集団では、抗サリルマブ抗体は本剤２００ｍｇ＋ＤＭＡＲＤｓ投与群、本剤１５０ｍｇ＋ＤＭＡＲＤｓ投与群及びプラセボ＋ＤＭＡＲＤｓ投与群でそれぞれ４．０％（２４／６０７）、５．６％（３４／６０７）、２．０％（１２／６０８）で持続的に認められ、そのうち中和抗体はそれぞれ１．０％（６／６０７）、１．６％（１０／６０７）、０．２％（１／６０８）に認められた。抗サリルマブ抗体形成は本剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性が示唆された。１５．１．２．海外試験併合安全性集団における曝露期間で調整した非黒色腫皮膚癌を含む全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ２００ｍｇ併用群０．９件／１００人年、サリルマブ１５０ｍｇ併用群１．１件／１００人年及びプラセボ群１．０件／１００人年、非黒色腫皮膚癌を除く全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ２００ｍｇ併用群０．５件／１００人年、サリルマブ１５０ｍｇ併用群１．１件／１００人年及びプラセボ群０．３件／１００人年であった。ＤＭＡＲＤｓ併用長期安全性集団では、全悪性腫瘍の発現率は０．８件／１００人年であり、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率は０．５件／１００人年であった。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃にて保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：蜂巣炎（１．２％）、肺炎（０．６％）、憩室炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある〔１．１、２．１、８．４、８．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（１．８％）、好中球減少症（１２．３％）、血小板減少症（２．８％）〔７．１、８．１０、９．１．７参照〕。１１．１．３．腸管穿孔：消化管穿孔（頻度不明）が報告されており、本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．１．４．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔８．１参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかにＣＴ及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄ－グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．６．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（１．２％）、ＡＬＴ上昇（３．４％）等の肝機能障害があらわれることがある〔７．１、８．１１、９．３肝機能障害患者の項、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（５％以上）鼻咽頭炎、（１～５％未満）上気道感染、口腔ヘルペス、（１％未満）尿路感染。２）．代謝：（１～５％未満）高コレステロール血症、（１％未満）高トリグリセリド血症。３）．肝臓：（１～５％未満）肝機能異常、ＡＬＴ増加。４）．循環器：（１～５％未満）高血圧。５）．消化器：（５％以上）口内炎。６）．その他：（５％以上）注射部位紅斑、（１～５％未満）注射部位そう痒感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＩＬ‐６高値は関節リウマチ患者の滑液にみられ、関節リウマチの特徴である病的炎症及び関節破壊の両方に重要な役割を果たしている。ＩＬ‐６は、関節リウマチ患者の全身性炎症、滑膜炎及び骨びらんにつながるＴ細胞、Ｂ細胞、単核細胞及び破骨細胞の遊走や活性化などの多様な生理的プロセスに関与している。本剤は可溶性及び膜結合型ＩＬ‐６受容体αサブユニット（ＩＬ‐６Ｒα）に特異的に結合し、ＩＬ‐６を介するシグナル伝達を阻害する。１８．２薬理作用１８．２．１ＩＬ‐６受容体に対する結合・本剤のヒトＩＬ‐６Ｒαに対するＫＤ値は５４ｐｍｏｌ／Ｌであった。１８．２．２ＩＬ‐６受容体を介したシグナル伝達阻害作用・本剤はＩＬ‐６刺激による細胞のシグナル伝達を阻害し、Ｂ細胞株の増殖を抑制した（シス‐シグナリング阻害）。・本剤はＩＬ‐６／可溶型ＩＬ‐６Ｒαによるｇｐ１３０発現／ＩＬ‐６Ｒα非発現細胞のシグナル伝達を阻害した（トランス‐シグナリング阻害）。１８．２．３エフェクター活性に対する影響・本剤はＦｃエフェクター活性を示さず、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導しなかった。１８．２．４抗炎症作用・ヒトＩＬ‐６とヒトＩＬ‐６Ｒαを共発現するトランスジェニックマウスにおいて、本剤はテレビン油誘発炎症モデルの血清アミロイドＡ上昇を抑制した。・野生型マウスの試験で、マウスＩＬ‐６Ｒαに対するマウス相同抗体は、テレビン油誘発炎症モデルの血清アミロイドＡ上昇を抑制し、コラーゲン誘発関節炎モデルの炎症及び骨侵食を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第２／３相プラセボ対照二重盲検比較試験（メトトレキサート併用試験）メトトレキサートにより十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート併用下で実施したプラセボ対照二重盲検比較試験における２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）注１）を次に示す。２４週時のＡＣＲ２０改善率は、プラセボ群１４．８％に対し、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群６７．９％及び２００ｍｇｑ２ｗ群５７．５％といずれも有意に高かった（Ｐ＜０．０００１注２））。２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）－（国内臨床試験：ＭＴＸ併用試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２４週時プラセボ＋ＭＴＸ（８１例）本剤＋ＭＴＸ１５０ｍｇｑ２ｗ（８１例）２００ｍｇｑ２ｗ（８０例）ＡＣＲ２０１２（１４．８％）５５（６７．９％）４６（５７．５％）プラセボ群との改善率の差［９５％信頼区間］注３）－５２．９％［４０．９％、６４．９％］４２．６％［２９．５％、５５．８％］Ｐ値注２）－＜０．０００１＜０．０００１ＡＣＲ５０８（９．９％）３５（４３．２％）３１（３８．８％）ＡＣＲ７０３（３．７％）１５（１８．５％）１２（１５．０％）ＭＴＸ＝メトトレキサートｑ２ｗ＝２週に１回投与注２）生物学的製剤治療歴の有無及び体重（５５ｋｇ未満、５５ｋｇ以上）を考慮したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌの方法による推測注３）生物学的製剤治療歴の有無及び体重（５５ｋｇ未満、５５ｋｇ以上）を考慮したＭｉｅｔｔｉｎｅｎ‐Ｎｕｒｍｉｎｅｎの方法による推測－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）ＡＣＲコアセットのうち、圧痛関節数及び腫脹関節数ともにそれぞれ２０％、５０％、７０％以上改善し、またその他の５評価項目のうち３項目以上で２０％、５０％、７０％以上改善した症例の割合。注２）生物学的製剤治療歴の有無及び体重（５５ｋｇ未満、５５ｋｇ以上）を考慮したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌの方法による推測投与２４週時までの副作用は、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群８１例中４２例（５１．９％）、本剤２００ｍｇｑ２ｗ群８０例中３９例（４８．８％）及びプラセボ群８１例中２２例（２７．２％）にみられた。主な副作用としては、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群、２００ｍｇｑ２ｗ群に、それぞれ鼻咽頭炎９例（１１．１％）／３例（３．８％）、好中球減少症６例（７．４％）／９例（１１．３％）、注射部位紅斑６例（７．４％）／７例（８．８％）、肝機能異常５例（６．２％）／６例（７．５％）、注射部位そう痒感４例（４．９％）／４例（５．０％）がみられた。投与５２週時までの副作用は、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群では８１例中５７例（７０．４％）に、本剤２００ｍｇｑ２ｗ群では８０例中４７例（５８．８％）にみられた。本剤の主な副作用として、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群及び２００ｍｇｑ２ｗ群に、それぞれ鼻咽頭炎１５例（１８．５％）／６例（７．５％）、好中球減少症１０例（１２．３％）／９例（１１．３％）、注射部位紅斑７例（８．６％）／７例（８．８％）、肝機能異常７例（８．６％）／５例（６．３％）、注射部位そう痒感５例（６．２％）／４例（５．０％）がみられた。１７．１．２国内第３相二重盲検試験（メトトレキサート以外のＤＭＡＲＤｓ併用又は単剤投与試験）関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート以外のＤＭＡＲＤｓ併用下で本剤を投与したとき、又は本剤を単剤投与したときの安全性及び有効性を検討した二重盲検試験における２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）を次に示す。２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）－（国内臨床試験：ＭＴＸ以外のＤＭＡＲＤｓ併用又は単剤投与試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２４週時本剤単剤投与ＤＭＡＲＤｓ併用投与１５０ｍｇｑ２ｗ（３０例）２００ｍｇｑ２ｗ（３１例）１５０ｍｇｑ２ｗ＋ＤＭＡＲＤｓ（１５例）２００ｍｇｑ２ｗ＋ＤＭＡＲＤｓ（１５例）ＡＣＲ２０２２（７３．３％）２０（６４．５％）１２（８０．０％）１１（７３．３％）ＡＣＲ５０１４（４６．７％）１４（４５．２％）１０（６６．７％）８（５３．３％）ＡＣＲ７０９（３０．０％）８（２５．８％）６（４０．０％）５（３３．３％）ＤＭＡＲＤｓ＝疾患修飾性抗リウマチ薬ｑ２ｗ＝２週に１回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与５２週までの副作用は、単剤投与時で１５０ｍｇｑ２ｗ群３０例中１８例（６０．０％）及び２００ｍｇｑ２ｗ群３１例中２３例（７４．２％）に、ＤＭＡＲＤｓ併用投与時で１５０ｍｇｑ２ｗ群及び２００ｍｇｑ２ｗ群ともに、それぞれ１５例中９例（６０．０％）にみられた。主な副作用として、単剤投与時で本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群及び２００ｍｇｑ２ｗ群に、それぞれ鼻咽頭炎４例（１３．３％）／６例（１９．４％）、高コレステロール血症０例／２例（６．５％）、注射部位紅斑１例（３．３％）／６例（１９．４％）、口内炎３例（１０．０％）／４例（１２．９％）、好中球減少症１例（３．３％）／３例（９．７％）、好中球数減少２例（６．７％）／１例（３．２％）及び肝機能異常０例／２例（６．５％）、ＤＭＡＲＤｓ併用投与時では本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群／２００ｍｇｑ２ｗ群で好中球減少症５例（３３．３％）／３例（２０．０％）がみられた。１７．１．３海外第３相プラセボ対照二重盲検比較試験（メトトレキサート併用試験）メトトレキサートにより十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート併用下で実施したプラセボ対照二重盲検比較試験（ＭＯＢＩＬＩＴＹ）における２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）を次に示す。２４週時のＡＣＲ２０改善率は、プラセボ群３３．４％に対し、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群５８．０％及び２００ｍｇｑ２ｗ群６６．４％といずれも有意に高かった（Ｐ＜０．０００１注４））。２４週時のＡＣＲ改善率（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）－（海外臨床試験：ＭＴＸ併用試験ＭＯＢＩＬＩＴＹＰａｒｔ‐Ｂ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２４週時プラセボ＋ＭＴＸ（３９８例）本剤＋ＭＴＸ１５０ｍｇｑ２ｗ（４００例）２００ｍｇｑ２ｗ（３９９例）ＡＣＲ２０１３３（３３．４％）２３２（５８．０％）２６５（６６．４％）プラセボ群との改善率の差［９５％信頼区間］注５）－２４．６％［１８．０％、３１．３％］３３．０％［２６．５％、３９．５％］Ｐ値注４）－＜０．０００１＜０．０００１ＡＣＲ５０６６（１６．６％）１４８（３７．０％）１８２（４５．６％）ＡＣＲ７０２９（７．３％）７９（１９．８％）９９（２４．８％）ＭＴＸ＝メトトレキサートｑ２ｗ＝２週に１回投与注４）生物製剤治療歴の有無及び地域を考慮したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌの方法による推測注５）生物製剤治療歴の有無及び地域を考慮したＭｉｅｔｔｉｎｅｎ‐Ｎｕｒｍｉｎｅｎの方法による推測－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）生物製剤治療歴の有無及び地域を考慮したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌの方法による推測１６週時のＨＡＱ‐ＤＩのベースラインからの変化量は、プラセボ群－０．２９±０．０２８（最小二乗平均値±ＳＥ注６））に対し、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群－０．５３±０．０２９及び２００ｍｇｑ２ｗ群－０．５５±０．０２９といずれも有意に高かった（Ｐ＜０．０００１注６））。注６）ＨＡＱ‐ＤＩのベースライン値、投与群、生物学的製剤治療歴の有無、地域、時点、及び投与群と時点の交互作用を用いたｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析投与５２週間までの副作用は、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群４３１例中１６４例（３８．１％）、本剤２００ｍｇｑ２ｗ群４２４例中１９７例（４６．５％）及びプラセボ群４２７例中１０２例（２３．９％）にみられた。主な副作用として、本剤１５０ｍｇｑ２ｗ群、２００ｍｇｑ２ｗ群に、それぞれ好中球減少症３６例（８．４％）／５２例（１２．３％）、注射部位紅斑２４例（５．６％）／２７例（６．４％）、ＡＬＴ増加２４例（５．６％）／２５例（５．９％）がみられた。