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ベンリスタ点滴静注用４００ｍｇ
| 一般名 | ベリムマブ（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3999445D2027 |
| 剤型・規格 | 散剤・４００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 54609.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過去の治療において、ステロイド、免疫抑制薬等による全身性エリテマトーデスに対する適切な治療を行っても、疾患活動性を有する場合に、本剤を上乗せして投与すること。５．２．抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体等の自己抗体が陽性であることが確認された全身性エリテマトーデス患者に使用すること。５．３．臨床試験において、重症ループス腎炎又は重症中枢神経ループスを有する全身性エリテマトーデス患者に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。５．４．１７．臨床成績の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人及び５歳以上の小児にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、１回１０ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、４週後に点滴静注し、以後４週間の間隔で投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤による治療反応は、通常投与開始から６ヵ月以内に得られるため、６ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。７．２．臨床試験において、本剤と他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤との併用に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、肺炎、敗血症、結核等の感染症を含む緊急時に十分に措置できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性エリテマトーデス治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療を開始すること〔１１．１．２参照〕。１．２．重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。１．３．全身性エリテマトーデス患者では、本剤の治療を行う前に、ステロイド、免疫抑制薬等の全身性エリテマトーデス治療薬の使用を十分勘案すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．３．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤に関連した過敏症の発現が報告されており、重篤又は致命的な経過をたどることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められる場合があるので、徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明すること〔１１．１．１参照〕。８．２．本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと〔２．３、９．１．２参照〕。８．４．本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。８．５．本剤を投与された患者において悪性腫瘍が報告されている。本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現に注意すること〔１５．１参照〕。８．６．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。８．７．うつ病、自殺念慮及び自殺企図があらわれることがあるので、これらの事象が発現する可能性について患者及び家族等に十分説明し、不眠、不安等の精神状態の変化があらわれた場合には速やかに担当医に連絡するよう指導すること〔９．１．４、１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔８．３、１１．１．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔８．３、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．６参照〕。９．１．４．うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者：自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある〔８．７、１１．１．５参照〕。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること〔１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること（また、妊娠を希望する女性については、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも４ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量（ＡＵＣ）の０．４倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生仔末梢血Ｂ細胞数低値が認められたが、９１日までに回復した）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）５歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は用時溶解及び希釈して使用すること。１４．１．２．本剤は５％ブドウ糖注射液と混合しないこと。１４．１．３．本剤は保存剤を含有していないので、溶解及び希釈は無菌的に操作すること。１４．１．４．溶解方法（１）．注射用水を１バイアルあたり４．８ｍＬ加えると、濃度８０ｍｇ／ｍＬの溶解液となる。溶解時には、内容物を泡立てないように注射用水をバイアルの壁面に沿って静かに注入する。（２）．６０秒間バイアルを回転させて、その後５分間バイアルを常温に静置し、粉末が溶解するまで、５分ごとに６０秒間バイアルを緩やかに回転させる操作を繰り返す（振り混ぜないこと）。通常は注射用水を加えてから１０～１５分で完全に溶解するが、３０分程度かかる場合もある。溶解装置を用いて本剤を溶解する場合は５００ｒｐｍ以下で３０分以内の使用にとどめること。（３）．溶解液は直射日光を避けること（溶解後速やかに使用しない場合は、溶解液は２～８℃で保存する）。１４．１．５．希釈方法（１）．溶解液は２５０ｍＬの生理食塩液で希釈し、点滴静注用とする。溶解液の必要量と同容量を生理食塩液の２５０ｍＬ点滴バッグ又はボトルからあらかじめ抜き取る（患者の体重が４０ｋｇ以下の場合には、生理食塩液の１００ｍＬ点滴バッグ又はボトルを使用することが出来る）。溶解液の入ったバイアルから本剤の必要量の溶解液を採取し、生理食塩液のバッグ又はボトルへ加え、穏やかに反転させて混和する。バイアルに残った未使用の溶解液は廃棄すること。（２）．希釈した溶解液を確認し、粒子又は変色が認められた場合は使用しないこと。（３）．生理食塩液で希釈した溶解液は２～８℃又は常温で保存してもよい。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は点滴静注にのみ用いること。急速静注で投与しないこと。１４．２．２．本剤は、注射用水で溶解後、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤＜注射用水・生理食塩液を除く＞・輸液＜注射用水・生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。１４．２．３．本剤は１時間以上かけて点滴静注すること。１４．２．４．本剤を溶解してから８時間以内に点滴静注を完了すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報悪性腫瘍＜非メラノーマ性皮膚癌を除く＞の発現率は、国際共同第３相試験のＢＥＬ１１３７５０試験において、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で０．２／１００人年、プラセボ群で０／１００人年であった。海外第３相試験のＢＥＬ１１０７５１試験、ＢＥＬ１１０７５２試験を含む併合解析では、本剤１０ｍｇ／ｋｇを投与された患者において悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）は報告されなかった。また、皮下注製剤の国際共同第３相試験のＢＥＬ１１２３４１試験における悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、本剤２００ｍｇ群で０．４／１００人年、プラセボ群で０．４／１００人年であった。小児ＳＬＥ患者を対象とした国際共同第２相試験のＢＥＬ１１４０５５試験では悪性腫瘍は報告されなかった〔８．５参照〕。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症（０．６％）：ショック、アナフィラキシー（血圧低下、蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難等）等の重篤な過敏症があらわれることがあり、また、これらの症状が遅れてあらわれることがある（この遅発性の反応には、発疹、悪心、疲労、筋肉痛、頭痛及び顔面浮腫等を含むこともある）〔８．１参照〕。１１．１．２．感染症（１９．６％）：肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症があらわれることがある〔１．１、１．２、８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．間質性肺炎（０．１％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．５．うつ病（０．１％）、自殺念慮（頻度不明）、自殺企図（頻度不明）〔８．７、９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）血管性浮腫。２）．皮膚：（１％以上）発疹、（１％未満）蕁麻疹。３）．その他：（１％以上）発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）はＢ細胞のアポトーシスを抑制し、形質細胞への分化を促進させる蛋白質である。血漿中ＢＬｙＳ濃度は健康成人と比較してＳＬＥ患者で高く、ＳＬＥ患者ではＢＬｙＳ濃度と疾患活動性スコアとの間に関連性が認められる。ベリムマブは可溶型ＢＬｙＳに対する遺伝子組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、可溶型ＢＬｙＳに結合し、その活性を阻害する。１８．２Ｂ細胞に対する作用１８．２．１ベリムマブはｉｎｖｉｔｒｏにおいて、可溶型ＢＬｙＳに結合することによりヒト及びカニクイザルＢＬｙＳ誘発Ｂ細胞増殖を抑制した。１８．２．２ベリムマブは、ヒトＢＬｙＳ投与マウスに誘発される脾臓重量、脾臓Ｂ細胞数及び血清中ＩｇＡ濃度の増加を抑制した。また、カニクイザルへの反復静脈内及び皮下投与により持続的なＢ細胞数減少作用を示した。１８．２．３ベリムマブは、ＳＬＥ患者を対象とした国際共同及び海外第ＩＩＩ相試験において、静脈内投与又は皮下投与によりプラセボと比較してＢ細胞サブセットの細胞数を減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＥＬ１１３７５０試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア８以上の疾患活動性を有するＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））７０５例（日本で参加した患者６０例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（５２週間）を実施した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを初回、２週間後、４週間後、以降は４週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。ＳＬＥｒｅｓｐｏｎｄｅｒｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ）のレスポンダー注３）率について、５２週時では本剤１０ｍｇ／ｋｇ群において５３．８％、プラセボ群において４０．１％であり、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にＳＲＩレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比１．９９、９５％信頼区間：１．４０－２．８２、ｐ＝０．０００１）（表１）。日本人集団（プラセボ群２１例、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群３９例）の５２週時のＳＲＩレスポンダー率は、プラセボ群で２５．０％、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で４６．２％であった（未調整オッズ比２．５７、９５％信頼区間：０．７８－８．４７）。副作用発現頻度は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で２８．９％（１３６／４７０例）であった。主な副作用は、上気道感染４．０％（１９／４７０例）、帯状疱疹２．３％（１１／４７０例）、鼻咽頭炎、細菌性尿路感染、咳嗽各２．１％（各１０／４７０例）であった。［５．３、７．２参照］表１５２週時のＳＲＩレスポンダー率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団プラセボ群２２６例本剤１０ｍｇ／ｋｇ群４５１例５２週時の評価例数注ａ）２１７４４６ＳＲＩレスポンダー、例数（％）８７（４０．１）２４０（５３．８）プラセボ群との差、％－１３．７２プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ｂ）－１．９９（１．４０、２．８２）ｐ値注ｂ）－０．０００１日本人集団プラセボ群２１例本剤１０ｍｇ／ｋｇ群３９例５２週時の評価例数注ａ）２０３９ＳＲＩレスポンダー、例数（％）５（２５．０）１８（４６．２）プラセボ群との差、％－２１．１５プラセボ群とのオッズ比（９５％ＣＩ）注ｃ）－２．５７（０．７８、８．４７）注ａ）Ｍｏｄｉｆｉｅｄｉｎｔｅｎｔｉｏｎ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団のうち、１４例（日本人集団は１例）がベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア４点未満、又はＰＧＡの評価がなかったためＳＲＩの評価に含めなかった。注ｂ）投与群、ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（９点以下ｖｓ．１０点以上）、国、ベースラインの補体（Ｃ３及び／又はＣ４の低値ｖｓ．それ以外）を共変量として、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。注ｃ）投与群のみを独立変数とした（オッズ比は未調整）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＢＥＬ１１０７５１試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア６以上の疾患活動性を有するＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））８１９例を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（７６週間）を実施した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤１ｍｇ／ｋｇ注４）、１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを初回、２週間後、４週間後、以降は４週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。ＳＬＥｒｅｓｐｏｎｄｅｒｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ）のレスポンダー注３）率について、５２週時では本剤１ｍｇ／ｋｇ群において４０．６％、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群において４３．２％、プラセボ群において３３．５％であり、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にＳＲＩレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比１．５４、９５％信頼区間：１．０８－２．１９、ｐ＝０．０１６７）（表２）。副作用発現頻度は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で３８．１％（１０４／２７３例）、本剤１ｍｇ／ｋｇ群で４４．３％（１２０／２７１例）であった。主な副作用は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で上気道感染７．０％（１９／２７３例）、悪心４．８％（１３／２７３例）、副鼻腔炎３．７％（１０／２７３例）、本剤１ｍｇ／ｋｇ群で尿路感染８．１％（２２／２７１例）、上気道感染７．７％（２１／２７１例）、気管支炎３．７％（１０／２７１例）であった。［５．３、７．２参照］表２５２週時のＳＲＩレスポンダー率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群２７５例本剤１ｍｇ／ｋｇ群２７１例本剤１０ｍｇ／ｋｇ群２７３例ＳＲＩレスポンダー、例数（％）９２（３３．５）１１０（４０．６）１１８（４３．２）プラセボ群との差、％－７．１４９．７７プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ａ）－１．３６（０．９５、１．９４）１．５４（１．０８、２．１９）ｐ値注ａ）－０．０８８９０．０１６７注ａ）ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（９点以下ｖｓ．１０点以上）、ベースラインの尿蛋白（２ｇ／２４ｈｒ未満ｖｓ．２ｇ／２４ｈｒ以上）及び人種（アフリカ系の子孫又はアメリカ先住民の子孫ｖｓ．その他）を共変量として、本剤の各用量群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＢＥＬ１１０７５２試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア６以上の疾患活動性を有するＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））８６５例を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（５２週間）を実施した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤１ｍｇ／ｋｇ注４）、１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを初回、２週間後、４週間後、以降は４週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。ＳＬＥｒｅｓｐｏｎｄｅｒｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ）のレスポンダー注３）率について、５２週時では本剤１ｍｇ／ｋｇ群において５１．４％、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群において５７．６％、プラセボ群において４３．６％であり、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にＳＲＩレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比１．８３、９５％信頼区間：１．３０－２．５９、ｐ＝０．０００６）（表３）。副作用発現頻度は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で３６．２％（１０５／２９０例）、本剤１ｍｇ／ｋｇ群で３１．６％（９１／２８８例）であった。主な副作用は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で頭痛４．１％（１２／２９０例）、尿路感染２．８％（８／２９０例）、咽頭炎２．４％（７／２９０例）、本剤１ｍｇ／ｋｇ群で頭痛４．５％（１２／２８８例）、帯状疱疹、気管支炎各２．４％（各７／２８８例）であった。［５．３、７．２参照］表３５２週時のＳＲＩレスポンダー率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群２８７例本剤１ｍｇ／ｋｇ群２８８例本剤１０ｍｇ／ｋｇ群２９０例ＳＲＩレスポンダー、例数（％）１２５（４３．６）１４８（５１．４）１６７（５７．６）プラセボ群との差、％－７．８３１４．０３プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ａ）－１．５５（１．１０、２．１９）１．８３（１．３０、２．５９）ｐ値注ａ）－０．０１２９０．０００６注ａ）ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（９点以下ｖｓ．１０点以上）、ベースラインの尿蛋白（２ｇ／２４ｈｒ未満ｖｓ．２ｇ／２４ｈｒ以上）及び人種（アフリカ系の子孫又はアメリカ先住民の子孫ｖｓ．その他）を共変量として、本剤の各用量群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国際共同第ＩＩ相試験（ＢＥＬ１１４０５５試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア６以上の疾患活動性を有する５～１７歳のＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））９３例（日本で参加した患者６例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（５２週間）を実施した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを初回、２週間後、４週間後、以降は４週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。ＳＬＥｒｅｓｐｏｎｄｅｒｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ）のレスポンダー注３）率について、５２週時では本剤１０ｍｇ／ｋｇ群において５２．８％、プラセボ群において４３．６％であり、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群ではプラセボ群に比べてＳＲＩレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比１．４９、９５％信頼区間：０．６４－３．４６）（表４）。副作用発現頻度は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で３５．８％（１９／５３例）であった。主な副作用は、帯状疱疹、膿痂疹、トランスアミナーゼ上昇、頭痛、好中球減少症各３．８％（各２／５３例）であった。［５．３、７．２参照］表４５２週時のＳＲＩレスポンダー率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群４０例本剤１０ｍｇ／ｋｇ群５３例５２週時の評価例数注ａ）３９５３ＳＲＩレスポンダー、例数（％）１７（４３．６）２８（５２．８）プラセボ群との差、％－９．２４プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ｂ）－１．４９（０．６４、３．４６）注ａ）Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団のうち、１例はベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩが未評価のためＳＲＩの評価に含めなかった。注ｂ）ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（１２点以下ｖｓ．１３点以上）、ベースラインの年齢（５－１１歳ｖｓ．１２－１７歳）を共変量として、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）既存のＳＬＥ治療とは、ＢＥＬ１１３７５０試験、ＢＥＬ１１０７５１試験、ＢＥＬ１１０７５２試験及びＢＥＬ１１４０５５試験では、ステロイド、ヒドロキシクロロキン、ＮＳＡＩＤ又は免疫抑制薬（アザチオプリン等）等による治療とした。なお、ステロイドの投与量は、ＢＥＬ１１３７５０試験、ＢＥＬ１１０７５１試験及びＢＥＬ１１０７５２試験ではプレドニゾロン換算で、単独の場合は７．５－４０ｍｇ／日、他のＳＬＥ治療薬との併用の場合は０－４０ｍｇ／日とした。ＢＥＬ１１４０５５試験では、プレドニゾロン換算で、単独の場合は０．１－０．５ｍｇ／ｋｇ／日、他のＳＬＥ治療薬との併用の場合は０－０．５ｍｇ／ｋｇ／日とした。注２）重症のループス腎炎として、ＢＥＬ１１３７５０試験、ＢＥＬ１１０７５１試験及びＢＥＬ１１０７５２試験では、２４時間尿蛋白又は随時尿の蛋白／クレアチニン比が６ｇ超、又は血清クレアチニンが２．５ｍｇ／ｄＬ超の腎炎を有する患者、急性期治療（シクロホスファミド静注療法等）、血液透析又は大量ステロイド（プレドニゾロン換算で１００ｍｇ／日超）を必要とする活動期腎炎を有する患者を除外した。ＢＥＬ１１４０５５試験では、腎代替療法（血液透析、腹膜透析等）が必要な腎炎、Ｓｃｈｗａｒｔｚの式を用いて算出された推定糸球体濾過量が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者を除外した。また、シクロホスファミド静注療法、ミコフェノール酸モフェチル又は大量ステロイド療法の導入が必要と考えられる急性かつ重症の腎炎を有する患者を除外したが、高度の蛋白尿が認められる場合でも、治療により管理可能で臨床的に安定している場合は除外しなかった。重症の中枢神経ループスとして、ＢＥＬ１１３７５０試験、ＢＥＬ１１０７５１試験、ＢＥＬ１１０７５２試験及びＢＥＬ１１４０５５試験では、治療介入を必要とする活動性の中枢神経ループス（痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎）を有する患者を除外した。注３）ＳＲＩレスポンダーは、次の疾患活動性を評価する複数の指標を用いて定義される。・ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコアが４点以上改善（減少）・ＰＧＡの悪化なし（スコアの増加が０．３点未満）・ＢＩＬＡＧでカテゴリーＡに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーＢに悪化した臓器系が２つ以上ない注４）本剤の承認用量は１回１０ｍｇ／ｋｇである。