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ベンリスタ皮下注２００ｍｇシリンジ
| 一般名 | ベリムマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 3999445G1027 |
| 剤型・規格 | キット類・２００ｍｇ１ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 24994.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過去の治療において、ステロイド、免疫抑制薬等による全身性エリテマトーデスに対する適切な治療を行っても、疾患活動性を有する場合に、本剤を上乗せして投与すること。５．２．抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体等の自己抗体が陽性であることが確認された全身性エリテマトーデス患者に使用すること。５．３．臨床試験において、重症ループス腎炎又は重症中枢神経ループスを有する全身性エリテマトーデス患者に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．４．１７．臨床成績の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
成人通常、成人にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、１回２００ｍｇを１週間の間隔で皮下注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤による治療反応は、通常投与開始から６ヵ月以内に得られるため、６ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。７．２．臨床試験において、本剤と他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤との併用に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．３．５歳以上１８歳未満の患者を対象とした臨床試験成績等を踏まえ、１回２００ｍｇを１週間の間隔で皮下注射した場合に曝露量が増加する可能性があることを考慮した上で、１５歳以上１８歳未満で体重４０ｋｇ未満の患者では、１回２００ｍｇを２週間の間隔で皮下注射することも考慮すること〔１６．１．２、１７．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、肺炎、敗血症、結核等の感染症を含む緊急時に十分に措置できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性エリテマトーデス治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療を開始すること〔１１．１．２参照〕。１．２．重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔８．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。１．３．全身性エリテマトーデス患者では、本剤の治療を行う前に、ステロイド、免疫抑制薬等の全身性エリテマトーデス治療薬の使用を十分勘案すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．３．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．４参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその保護者が理解し、患者又はその保護者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止し医療機関に連絡するよう患者又はその保護者に指導し、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、安全な廃棄方法について指導すること。８．２．本剤に関連した過敏症の発現が報告されており、重篤又は致命的な経過をたどることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められる場合があるので、徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明すること〔１１．１．１参照〕。８．３．本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．４．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと〔２．３、９．１．２参照〕。８．５．本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。８．６．本剤を投与された患者において悪性腫瘍が報告されている。本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現に注意すること〔１５．１参照〕。８．７．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。８．８．うつ病、自殺念慮及び自殺企図があらわれることがあるので、これらの事象が発現する可能性について患者及び家族等に十分説明し、不眠、不安等の精神状態の変化があらわれた場合には速やかに担当医に連絡するよう指導すること〔９．１．４、１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．２、８．３、１１．１．２参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔８．４、１１．１．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔８．４、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．７参照〕。９．１．４．うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者：自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある〔８．８、１１．１．５参照〕。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること〔１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること（また、妊娠を希望する女性については、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも４ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量（ＡＵＣ）の０．４倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生仔末梢血Ｂ細胞数低値が認められたが、９１日までに回復した）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）５歳未満の小児等又は体重１５ｋｇ未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者又はその保護者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。１４．２．薬剤投与前の注意投与前に常温で３０分程度放置すること。１４．３．薬剤投与時の注意１４．３．１．注射部位は腹部又は大腿部とすること。１４．３．２．同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、皮膚が敏感な部位、内出血、発赤又は硬結のある部位には注射しないこと。１４．３．３．ベリムマブ（遺伝子組換え）点滴静注用製剤から本剤に切り替える場合、点滴静注の最終投与から１～４週後に本剤の投与を開始すること。１４．３．４．本剤は１回使用の製剤であり、１回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報悪性腫瘍＜非メラノーマ性皮膚癌を除く＞の発現率は、国際共同第３相試験のＢＥＬ１１２３４１試験において、本剤２００ｍｇ群で０．４／１００人年、プラセボ群で０．４／１００人年であった。また、点滴静注用製剤の国際共同第３相試験のＢＥＬ１１３７５０試験における悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で０．２／１００人年、プラセボ群で０／１００人年であった。海外第３相試験のＢＥＬ１１０７５１試験、ＢＥＬ１１０７５２試験を含む併合解析では、本剤１０ｍｇ／ｋｇを投与された患者において悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）は報告されなかった〔８．６参照〕。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（血圧低下、蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難等）等の重篤な過敏症があらわれることがあり、また、これらの症状が遅れてあらわれることがある（この遅発性の反応には、発疹、悪心、疲労、筋肉痛、頭痛及び顔面浮腫等を含むこともある）〔８．２参照〕。１１．１．２．感染症（１８．１％）：肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症があらわれることがある〔１．１、１．２、８．３、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．５．うつ病（０．３％）、自殺念慮（０．２％）、自殺企図（頻度不明）〔８．８、９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）血管性浮腫。２）．皮膚：（１％以上）注射部位反応、（１％未満）発疹、蕁麻疹。３）．その他：（１％以上）発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）はＢ細胞のアポトーシスを抑制し、形質細胞への分化を促進させる蛋白質である。血漿中ＢＬｙＳ濃度は健康成人と比較してＳＬＥ患者で高く、ＳＬＥ患者ではＢＬｙＳ濃度と疾患活動性スコアとの間に関連性が認められる。ベリムマブは可溶型ＢＬｙＳに対する遺伝子組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、可溶型ＢＬｙＳに結合し、その活性を阻害する。１８．２Ｂ細胞に対する作用１８．２．１ベリムマブはｉｎｖｉｔｒｏにおいて、可溶型ＢＬｙＳに結合することによりヒト及びカニクイザルＢＬｙＳ誘発Ｂ細胞増殖を抑制した。１８．２．２ベリムマブは、ヒトＢＬｙＳ投与マウスに誘発される脾臓重量、脾臓Ｂ細胞数及び血清中ＩｇＡ濃度の増加を抑制した。また、カニクイザルへの反復静脈内及び皮下投与により持続的なＢ細胞数減少作用を示した。１８．２．３ベリムマブは、ＳＬＥ患者を対象とした国際共同及び海外第ＩＩＩ相試験において、静脈内投与又は皮下投与によりプラセボと比較してＢ細胞サブセットの細胞数を減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＥＬ１１２３４１試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア８以上の疾患活動性を有する１８歳以上のＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））８３６例（日本人患者２９例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（５２週間）を実施した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤２００ｍｇ又はプラセボを１週間ごとに皮下投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。ＳＬＥｒｅｓｐｏｎｄｅｒｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ）のレスポンダー注３）率について、５２週時では本剤２００ｍｇ群において６１．４％、プラセボ群において４８．４％であり、本剤群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にＳＲＩレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比１．６８、９５％信頼区間：１．２５－２．２５、ｐ＝０．０００６）（表１）。日本人集団（プラセボ群１６例、本剤２００ｍｇ群１３例）の５２週時のＳＲＩレスポンダー率は、プラセボ群で７５．０％、本剤２００ｍｇ群で５３．８％であったが、ベースライン時の層別因子も含めたロジスティック回帰モデルを用いた５２週時のＳＲＩレスポンダー率のオッズ比（９５％信頼区間）は１．０２（０．１４－７．６５）であった。副作用発現頻度は、本剤群で３１．１％（１７３／５５６例）であった。主な副作用は、ウイルス性上気道感染２．９％（１６／５５６例）、細菌性尿路感染２．７％（１５／５５６例）、鼻咽頭炎２．３％（１３／５５６例）であった。［５．３、７．２参照］表１５２週時のＳＲＩレスポンダー率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団プラセボ群２８０例本剤２００ｍｇ群５５６例５２週時の評価例数注ａ）２７９５５４ＳＲＩレスポンダー、例数（％）１３５（４８．４）３４０（６１．４）プラセボ群との差、％－１２．９８プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ｂ）－１．６８（１．２５、２．２５）ｐ値注ｂ）－０．０００６日本人集団プラセボ群１６例本剤２００ｍｇ群１３例５２週時の評価例数１６１３ＳＲＩレスポンダー、例数（％）１２（７５．０）７（５３．８）プラセボ群との差、％－－２１．１５プラセボ群との調整済みオッズ比（９５％ＣＩ）注ｃ）－１．０２（０．１４、７．６５）注ａ）Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団のうち３例がベースラインのＰＧＡ評価がなかったためＳＲＩの評価には含めなかった。注ｂ）投与群、ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（９点以下ｖｓ．１０点以上）、ベースラインの補体（Ｃ３及び／又はＣ４の低値ｖｓ．それ以外）及び人種（黒人ｖｓ．その他）を共変量として、本剤２００ｍｇ群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。注ｃ）投与群、ベースラインのＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア（９点以下ｖｓ．１０点以上）、ベースラインの補体（Ｃ３及び／又はＣ４の低値ｖｓ．それ以外）を共変量として、本剤２００ｍｇ群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験（２００９０８試験）既存のＳＬＥ治療注１）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性で、スクリーニング時のＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア６以上の疾患活動性を有する５～１７歳のＳＬＥ患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外注２））２５例（日本人患者２例を含む）を対象とした単群のオープンラベル試験（５２週間）を実施し、主要目的として薬物動態を評価した。既存のＳＬＥ治療薬との併用下で本剤２００ｍｇを体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満は２週に１回、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満は１０日に１回、体重５０ｋｇ以上は週に１回皮下注射した注４）。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。探索的な有効性評価項目である、ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコアがベースラインから４点以上改善した被験者の割合は、１２週時では６６．７％（１６／２４例）であり、５２週時では８１．８％（１８／２２例）であった注５）。副作用発現頻度は、５６．０％（１４／２５例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛、白血球減少症、好中球減少症各１６％（各４／２５例）であった。［５．３、７．２、７．３、１６．１．２参照］注１）既存のＳＬＥ治療とは、ステロイド、ヒドロキシクロロキン、ＮＳＡＩＤ又は免疫抑制薬（アザチオプリン等）等による治療とした。なお、ステロイドの投与量はプレドニゾロン換算で、ＢＥＬ１１２３４１試験では単独の場合は７．５－４０ｍｇ／日、他のＳＬＥ治療薬との併用の場合は０－４０ｍｇ／日とし、２００９０８試験では０．５ｍｇ／ｋｇ／日までとした。注２）重症のループス腎炎として、ＢＥＬ１１２３４１試験では、２４時間尿蛋白又は随時尿の蛋白／クレアチニン比が６ｇ超、又は血清クレアチニンが２．５ｍｇ／ｄＬ超の腎炎を有する患者、急性期治療（シクロホスファミド静注療法等）、血液透析又は大量ステロイド（プレドニゾロン換算で１００ｍｇ／日超）を必要とする活動期腎炎を有する患者を除外した。２００９０８試験では、腎代替療法（血液透析、腹膜透析等）が必要な腎炎、Ｓｃｈｗａｒｔｚの式を用いて算出された推定糸球体濾過量が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者を除外した。また、導入療法が必要と考えられる急性かつ重症の腎炎を有する患者を除外したが、高度の蛋白尿が認められる患者で治療により管理可能で臨床的に安定している場合は除外しなかった。重症の中枢神経ループスとして、治療介入を必要とする活動性の中枢神経ループス（痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎）を有する患者を除外した。注３）ＳＲＩレスポンダーは、次の疾患活動性を評価する複数の指標を用いて定義される。・ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコアが４点以上改善（減少）・ＰＧＡの悪化なし（スコアの増加が０．３点未満）・ＢＩＬＡＧでカテゴリーＡに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーＢに悪化した臓器系が２つ以上ない注４）５歳以上の小児に対する本剤の承認用量は、１回２００ｍｇを、体重４０ｋｇ以上は１週間の間隔、体重１５ｋｇ以上４０ｋｇ未満は２週間の間隔での皮下注射である。注５）有効性の結果の解釈において、２００９０８試験は限られた例数にて実施された単群のオープンラベル試験であり、有効性の評価を主要目的として計画された試験ではないことに留意すること。