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アダリムマブＢＳ皮下注２０ｍｇシリンジ０．４ｍＬ「ＦＫＢ」
| 一般名 | アダリムマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 3999457G1020 |
| 剤型・規格 | キット類・２０ｍｇ０．４ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 13769.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
既存治療で効果不十分な次記疾患：多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎。（効能又は効果に関連する注意）５．５．過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬（生物製剤を除く）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。全身型若年性特発性関節炎については、全身症状に対する有効性及び安全性が確立していないため、全身症状が安定し、多関節炎が主症状の場合に投与すること〔１．４、１．５参照〕。
用法・用量
通常、アダリムマブ（遺伝子組換え）［アダリムマブ後続１］として、体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満の場合は２０ｍｇを、体重３０ｋｇ以上の場合は４０ｍｇを２週に１回、皮下注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．メトトレキサート等の抗リウマチ薬と併用する場合は、８０ｍｇ隔週投与への増量はしないこと。７．２．本剤と他の生物製剤の併用について、有効性及び安全性が確立していないので併用を避けること。７．３．本剤とアバタセプト＜遺伝子組換え＞の併用は行わないこと（海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗ＴＮＦ製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった）。７．７．本剤による治療反応は、通常投与開始から１２週以内に得られるため、１２週以内に治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤投与により、結核、肺炎、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の新たな発生もしくは脱髄疾患悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症及び脱髄疾患の新たな発生もしくは悪化等が報告され、関連性は明らかではないが悪性腫瘍発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師の管理指導のもとで使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２、１．３、２．１、２．２、２．４、８．１－８．３、９．１．１、９．１．２、９．１．４、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．４、１５．１．５参照〕。１．２．感染症１．２．１．重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致命的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔１．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．２．２．結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）を含む結核が発症し、死亡例も認められている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．２、８．３、９．１．２、１１．１．２参照〕。１．３．脱髄疾患（多発性硬化症等）の臨床症状・画像診断上の新たな発生もしくは悪化が、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤でみられたとの報告があるので、脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しないこととし、脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の検査を実施するなど、十分な観察を行うこと〔１．１、２．４、９．１．４、１１．１．４参照〕。１．４．本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること〔５．５参照〕。１．５．本剤の治療を行う前に、適応疾患の既存治療を十分勘案すること〔５．５参照〕。（禁忌）２．１．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．３、９．１．２、１１．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．５参照〕。２．４．脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがある］〔１．１、１．３、９．１．４、１１．１．４参照〕。２．５．うっ血性心不全の患者〔１５．１．４参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、細胞性免疫反応を調節するＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）の生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある、そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること（他の生物製剤との切替えの際も注意すること）。また、患者に対しても、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤を含む抗ＴＮＦ製剤の臨床試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現頻度が対照群に比し、高かったとの報告がある。また、関節リウマチのような慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫等のリスクが高まることが報告されている。また、抗ＴＮＦ製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。全ての患者（特に、免疫抑制剤の長期間投与経験がある患者又はＰＵＶＡ療法を行った経験のある乾癬患者）において、本剤投与に先立って非黒色腫皮膚癌の有無を検査し、投与中も監視を継続すること〔１．１、１５．１．５参照〕。８．３．結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤の投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。特に、重篤な疾患もしくは易感染状態の患者においては、ツベルクリン反応で偽陰性となる可能性があるので注意すること。また、本剤の適用にあたっては本剤投与のリスクベネフィットを慎重に検討すること。本剤投与前にツベルクリン反応等の検査が陰性の患者においても、投与後活動性結核があらわれることがあるため、本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現に十分注意すること。患者に対し、結核の症状が疑われる場合（持続する咳、体重減少、発熱等）は速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。８．４．本剤を含む抗ＴＮＦ製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が認められているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３、１１．１．８参照〕。８．５．本剤投与において、生ワクチンの接種に起因する感染症を発現したとの報告はないが、感染症発現のリスクを否定できないので、生ワクチン接種は行わないこと〔９．５．２、９．７．１参照〕。８．６．注射部位において紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒、出血等が多数認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。８．７．本剤を含む抗ＴＮＦ療法において、新たな自己抗体発現（抗核抗体発現）が報告されている〔１１．１．３、１５．１．３参照〕。８．８．本剤を含む抗ＴＮＦ療法において、既存の乾癬悪化もしくは新規乾癬発現（膿疱性乾癬を含む）が報告されており、これらの多くは、他の免疫抑制作用を有する薬剤を併用した患者において報告されている（多くの症例は抗ＴＮＦ製剤の投与中止によって回復したが、他の抗ＴＮＦ製剤の再投与によって再度発現した例もあるので、症状が重度の場合及び局所療法により改善しない場合は本剤の中止を考慮すること）。８．９．本剤において、サルコイドーシス悪化（皮膚症状、肺症状又は眼症状）が報告されているので、サルコイドーシス患者に本剤を投与する場合には、十分な観察を行い、サルコイドーシスの悪化に注意すること。サルコイドーシス症状が悪化した場合には、適切な処置を行うこと。８．１０．本剤の投与により、本剤に対する抗体が産生されることがある（臨床試験における日本人での産生率は、関節リウマチ４４．０％（メトトレキサート併用下では１９．３％）、尋常性乾癬１１．６％、膿疱性乾癬３０．０％、強直性脊椎炎１６．０％、若年性特発性関節炎２０．０％（メトトレキサート併用下では１５．０％）、腸管型ベーチェット病５．０％、クローン病６．１％、潰瘍性大腸炎７．８％及び非感染性ぶどう膜炎１２．５％であった）、臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者においては、本剤の血中濃度低下する傾向がみられた（血中濃度が低下した患者では効果減弱のおそれがある）。８．１１．本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や、自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。シリンジの安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みのシリンジを廃棄する容器を提供すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させ、症状が顕在化するおそれがある〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、１１．１．２参照〕。（２）．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる場合、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤を含む抗ＴＮＦ製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が認められ、致命的な例も報告されている）、なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎既往感染者に起きている〔８．４、１１．１．８参照〕。９．１．４．脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者。（１）．脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと（脱髄疾患発現のおそれがある）〔１．１、１．３、２．４、１１．１．４参照〕。（２）．脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること（脱髄疾患発現のおそれがある）。９．１．５．重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者：血液疾患が悪化するおそれがある〔１１．１．６参照〕。９．１．６．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．７参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、使用上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．２．本剤の投与を受けた患者からの出生児に対して生ワクチンを投与する際には注意すること（本剤は胎盤通過性があるとの報告があるため、感染のリスクが高まるおそれがある）〔８．５参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（アダリムマブはヒト母乳中へ移行することが報告されている）〔１６．８．１参照〕。（小児等）９．７．１．本剤投与前に必要なワクチンを接種しておくことが望ましい〔８．５参照〕。９．７．２．低出生体重児、新生児、乳児又は４歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）十分な観察を行い、感染症等の副作用の発現に留意すること（重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている、また、一般に高齢者では生理機能（免疫機能等）が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：メトトレキサート［本剤のクリアランスが低下するおそれがある（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．注射部位は大腿部、腹部又は上腕部を選び、順番に場所を変更し、短期間に同一部位へ繰り返し注射は行わない（新たな注射部位は、前回の注射部位から少なくとも３ｃｍ離す）。１４．１．２．皮膚病変のある部位又は皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等の部位＞には注射しないこと。１４．１．３．他の薬剤と混合しないこと。１４．１．４．本剤は１回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤の臨床試験は、国内で２９９週間まで、海外では１３年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立されていない。１５．１．２．尋常性乾癬、乾癬性関節炎及び膿疱性乾癬患者において、本剤と紫外線療法又は既存の全身療法との併用について、有効性及び安全性は確立されていない。１５．１．３．海外の臨床試験において、抗核抗体陽性化（ＡＮＡ陽性化）が認められた本剤投与患者の割合は、プラセボ群と比較して増加した。これらの患者においてまれに、新たにループス様症候群を示唆する徴候が認められたが、投与中止後に改善した〔８．７、１１．１．３参照〕。１５．１．４．本剤はうっ血性心不全患者を対象とした臨床試験を実施していないが、本剤投与下でうっ血性心不全悪化が報告されている。また、他の抗ＴＮＦ製剤におけるうっ血性心不全を対象とした臨床試験では、心不全症状悪化、死亡率上昇が報告されている〔２．５参照〕。１５．１．５．海外における関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び尋常性乾癬を対象とした比較対照試験及びオープン試験（曝露期間中央値約０．６年、被験者数２３０３６例、延べ投与３４０００人年以上）において、リンパ腫の発現は、約０．１１／１００人年であった。この発現率は、一般集団から推測される例数の３倍であった。関節リウマチ患者及び慢性炎症性疾患の患者（特に活動性の高い慢性炎症性疾患患者、免疫抑制剤治療の慢性曝露の慢性炎症性疾患患者）では、リンパ腫のリスクが高かった。非黒色腫皮膚癌については、約０．７／１００人年であった。リンパ腫及び非黒色腫皮膚癌以外の悪性腫瘍としては、乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫皮膚癌が多く報告されている。これらの発現率と癌種は、一般人口から予想されるものと類似していた〔１．１、８．２参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤は、マウス及びラット等げっ歯類に投与すると、中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ、十分な曝露量が得られない。このため、がん原性試験は実施されていない。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な感染症：敗血症（０．３％）、肺炎（２．６％）等の重篤な感染症（細菌、真菌（ニューモシスティス等）、ウイルス等の日和見感染によるもの）があらわれることがある。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている。投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．結核（０．３％）：結核（肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）、播種性結核を含む）があらわれることがある。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核があらわれることもある（また、肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）もあらわれることがあることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと）〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、９．１．２参照〕。１１．１．３．ループス様症候群（０．１％）〔８．７、１５．１．３参照〕。１１．１．４．脱髄疾患（頻度不明）：脱髄疾患（多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等）の新たな発生もしくは脱髄疾患悪化（多発性硬化症悪化、視神経炎悪化、横断性脊髄炎悪化、ギラン・バレー症候群悪化等）があらわれることがある〔１．１、１．３、２．４、９．１．４参照〕。１１．１．５．重篤なアレルギー反応（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある〔２．３参照〕。１１．１．６．重篤な血液障害（頻度不明）：再生不良性貧血を含む汎血球減少症、血球減少症（血小板減少症、白血球減少症、顆粒球減少症等）があらわれることがある〔９．１．５参照〕。１１．１．７．間質性肺炎（０．８％）：肺線維症を含む間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎と鑑別診断（β－Ｄ－グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．１．８．劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（頻度不明）：劇症肝炎、著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。なお、これらの中にはＢ型肝炎ウイルス再活性化によるものが含まれていた〔８．４、９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）頭痛、（１～５％未満）不眠症、回転性めまい、浮動性めまい、感覚減退、（１％未満）脳出血、脳梗塞、味覚異常、ラクナ梗塞、神経痛、健忘、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、頚髄症、頭蓋内動脈瘤、頭蓋内圧上昇、片頭痛、腓骨神経麻痺、神経根障害、傾眠、くも膜下出血、振戦、三叉神経痛、迷走神経障害、不安障害、譫妄、摂食障害、神経症、良性神経鞘腫、意識消失、脳炎、錯覚、末梢性ニューロパチー、気分変化、体位性めまい、うつ病、感情障害、構音障害、（頻度不明）気分障害、神経過敏、激越、落ち着きのなさ、神経感覚障害（錯感覚を含む）、睡眠障害。２）．血液・リンパ：（５％以上）自己抗体陽性（抗ＤＮＡ抗体陽性、抗核抗体陽性）（１４．７％）、（１～５％未満）貧血、リンパ球数減少、好酸球数増加、白血球百分率数異常（白血球数増加を含む）、（１％未満）リンパ球形態異常、血小板数増加、リンパ節症、リンパ節炎、脾臓出血、脾臓梗塞、リンパ管炎、リウマトイド因子増加（ＲＦ増加）、血中β－Ｄ－グルカン増加、リンパ球百分率異常（リンパ球百分率増加を含む）、単球数異常（単球数百分率増加及び単球数百分率減少を含む）、大小不同赤血球陽性、赤血球連銭形成、赤血球数増加、好中球数増加、血中免疫グロブリンＥ増加、リンパ球数増加、トロンビン・アンチトロンビン３複合体増加、血中アミラーゼ増加、血中トリプシン増加、（頻度不明）特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＡＰＴＴ延長。３）．代謝・栄養：（１～５％未満）血中トリグリセリド上昇、血中尿酸増加、血中コレステロール上昇、乳酸脱水素酵素上昇（ＬＤＨ上昇）、体重増加、高血糖、ＣＫ上昇、ＣＲＰ上昇、高脂血症、糖尿病、（１％未満）体重減少、血中リン減少、食欲不振、血中アルブミン減少、総蛋白増加、血中カリウム減少、血中カルシウム減少、血中カルシウム増加、血中クロール減少、血中コレステロール減少、血中ナトリウム減少、血中トリグリセリド減少、ＣＫ減少、総蛋白減少、脱水、高カリウム血症、痛風、食欲亢進、肥満、低血糖、血中マグネシウム増加、血中リン増加、グリコヘモグロビン増加。４）．感覚器：（１～５％未満）結膜炎、眼異常感、（１％未満）麦粒腫、難聴、中耳炎、耳鳴、眼瞼浮腫、外耳炎、白内障、耳不快感、耳出血、結膜出血、眼脂、乾性角結膜炎、乱視、眼瞼炎、霰粒腫、複視、角膜炎、角膜症、高眼圧症、光視症、網膜変性、網膜静脈閉塞、高血圧性網膜症、強膜出血、強膜炎、真珠腫、緑内障、耳痛、角膜損傷、耳垢栓塞、角膜びらん、眼出血、硝子体浮遊物、耳感染、聴覚刺激検査異常、流涙増加、霧視、一過性視力低下、網膜出血、眼圧上昇、（頻度不明）眼刺激又は眼炎症、視覚障害、眼球感覚障害、全眼球炎、虹彩炎、耳介腫脹、耳そう痒症。５）．循環器：（１～５％未満）高血圧、（１％未満）動悸、期外収縮、低血圧、心房細動、狭心症、心弁膜疾患、不整脈、心房頻脈、心不全、心タンポナーデ、心血管障害、冠動脈疾患、心室拡張、左房拡張、フィブリンＤダイマー増加、頻脈、血栓性静脈炎、動脈硬化症、出血、ほてり、不安定血圧、末梢動脈瘤、静脈炎、壊死性血管炎、血管拡張、急性心筋梗塞、心電図異常、レイノー現象、（頻度不明）心停止、冠動脈不全、心嚢液貯留、血腫、血管閉塞、大動脈狭窄、大動脈瘤。６）．呼吸器：（５％以上）上気道感染（鼻咽頭炎等）（５０．０％）、咳嗽、（１～５％未満）インフルエンザ、鼻炎、鼻漏、鼻閉、（１％未満）慢性気管支炎、喘息、気管支肺炎、喉頭気管気管支炎、インフルエンザ性肺炎、鼻出血、特発性器質化肺炎、発声障害、呼吸困難、中葉症候群、咽頭紅斑、くしゃみ、気管支狭窄、過換気、胸水、胸膜線維症、胸膜炎、気胸、喘鳴、声帯ポリープ、百日咳、喀血、下気道炎症、肺塞栓症、扁桃肥大、（頻度不明）肺水腫、咽頭浮腫。７）．消化器：（１～５％未満）下痢、腹痛、歯周病、便秘、悪心、口内炎、腸炎、齲歯、嘔吐、胃炎、口唇炎、腹部膨満、口腔ヘルペス、（１％未満）イレウス、胃不快感、ウイルス性胃腸炎、痔核、食道炎、歯痛（歯知覚過敏を含む）、胃潰瘍、口腔カンジダ症、口内乾燥、消化不良、歯肉腫脹、腹部不快感、腹部腫瘤、痔瘻、結腸ポリープ、腸憩室、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、心窩部不快感、胃ポリープ、消化管アミロイドーシス、胃腸出血、歯肉形成不全、歯肉痛、舌痛、口の感覚鈍麻、過敏性腸症候群、食道潰瘍、腹膜炎、肛門周囲痛、顎下腺腫大、舌苔、歯の脱落、食道静脈瘤、腹部膿瘍、胃腸感染、ヘリコバクター感染、耳下腺炎、歯膿瘍、歯感染、血便、便通不規則、歯不快感、口唇乾燥、耳下腺腫大、舌腫脹、歯の障害、カンピロバクター腸感染、肛門周囲膿瘍、歯髄炎、膵臓良性新生物、腸管穿孔、肛門性器疣贅、肛門狭窄、横隔膜下膿瘍、瘢痕ヘルニア、鼡径ヘルニア、胃酸過多、膵腫大、急性膵炎、直腸腺腫、胃腸異形成、口唇痛、唾液腺炎、（頻度不明）憩室炎、口腔内潰瘍形成、直腸出血、大腸炎、小腸炎。８）．肝臓：（５％以上）肝酵素上昇、（１～５％未満）脂肪肝、血中ビリルビン増加、（１％未満）胆石症、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、胆嚢ポリープ、肝臓うっ血、肝機能検査値異常、ＡＬＰ減少、胆嚢炎、胆管炎、（頻度不明）肝壊死、肝炎、Ｂ型肝炎再燃。９）．皮膚：（５％以上）発疹、皮膚そう痒症、湿疹、（１～５％未満）皮膚白癬感染、紅斑、蕁麻疹、毛包炎、皮膚炎（接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を含む）、皮膚乳頭腫、帯状疱疹、ざ瘡、（１％未満）皮膚真菌感染、爪囲炎、皮下出血、脱毛症、皮膚潰瘍、皮膚乾燥、皮膚過角化、皮下組織膿瘍、紫斑、感染性表皮嚢胞、伝染性軟属腫、皮膚細菌感染、手足口病、膿痂疹、膿皮症、挫傷、結核菌皮膚テスト陽性、メラノサイト性母斑、脂漏性角化症、脂肪腫、黄色腫、紅色汗疹、ヘノッホ・シェンライン紫斑病、膿疱性乾癬、多汗症、嵌入爪、乾癬、皮膚水疱、褥瘡性潰瘍、皮膚嚢腫、発汗障害、皮膚疼痛、光線過敏性反応、脂漏、皮膚びらん、皮膚剥脱、皮膚硬結、顔面腫脹、乾皮症、黄色爪症候群、せつ、冷汗、面皰、皮膚エリテマトーデス、痂皮、皮膚小結節、肉芽腫、肥厚性瘢痕、多形紅斑、爪障害、口唇色素沈着、禿瘡、（頻度不明）血管浮腫、斑状出血、脂肪織炎、血管神経性浮腫、皮膚血管炎、苔癬様皮膚反応。１０）．筋骨格系：（１～５％未満）背部痛、関節痛、（１％未満）骨折、四肢痛、筋痛、骨粗鬆症、滑液嚢腫、腱断裂、骨密度減少、筋骨格硬直、変形性脊椎炎、関節破壊、筋骨格系胸痛、筋骨格痛、環軸椎不安定、鼡径部腫瘤、椎間板突出、関節腫脹、四肢不快感、腰部脊柱管狭窄、筋痙縮、筋力低下、頚部痛、骨関節炎、肩回旋筋腱板症候群、筋肉減少症、関節炎、関節障害、四肢結節、脊椎すべり症、臀部痛、椎間板変性症、関節周囲炎、肩痛、椎間板炎、関節捻挫、頚部腫瘤、筋炎、手根管症候群、滑液包炎、ミオパチー、骨壊死、（頻度不明）横紋筋融解症。１１）．内分泌系：（１％未満）甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン増加、甲状腺機能低下症、副腎腺腫、クッシング様症状、（頻度不明）甲状腺障害。１２）．泌尿器・生殖器：（１～５％未満）血尿、膀胱炎、女性生殖器系感染、蛋白尿、尿沈渣陽性、（１％未満）血中尿素増加、尿中白血球エステラーゼ陽性、尿中ブドウ糖陽性、尿中ケトン体陽性、尿中細菌検出、夜間頻尿、不正子宮出血、腎結石・尿路結石、腎膿瘍、血中クレアチニン増加、子宮平滑筋腫、腎機能障害、頻尿、慢性腎不全、水腎症、腎梗塞、腺筋症、性器出血、月経過多、前立腺炎、陰部そう痒症、腟分泌物、尿ｐＨ上昇、陰嚢水瘤、尖圭コンジローマ、淋疾、尿道炎、尿中結晶陽性、排尿困難、尿意切迫、腎血管障害、良性前立腺肥大症、精巣上体炎、腟腫脹、前立腺特異性抗原増加、緊張性膀胱、無月経、不規則月経、閉経期症状、（頻度不明）膀胱症状及び尿道症状、腎臓痛、月経周期障害。１３）．全身症状：（５％以上）発熱、（１～５％未満）倦怠感、浮腫、胸痛、季節性アレルギー、単純ヘルペス感染、（１％未満）異常感、胸部不快感、ウイルス感染、悪寒、冷感、化膿、口渇、疲労、腫瘤、顔面浮腫、熱感、低体温、治癒不良、異物感、潰瘍、食物アレルギー、抗酸性桿菌感染、クリプトコッカス症、感染、転倒、背部損傷、創腐敗、ＣＴ異常、胸部Ｘ線異常、免疫学的検査異常、全身性エリテマトーデス、線維腺腫、乳房良性新生物、乳房痛、乳頭痛、側腹部痛、真菌感染、腋窩痛、細菌感染、疼痛、圧迫感、腫脹、金属アレルギー、大腸菌感染、無力症、成長遅延、（頻度不明）インフルエンザ様疾患、サルコイドーシス。１４）．投与部位：（５％以上）注射部位反応（紅斑、そう痒感、発疹、出血、腫脹、硬結等）（２３．７％）［注射部位反応は投与開始から１ヵ月の間に高頻度で発現し、その後減少している］。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アダリムマブはＴＮＦに特異的に結合し、細胞表面のｐ５５及びｐ７５ＴＮＦ受容体とＴＮＦの相互作用を阻害することでＴＮＦの生物活性を中和する。１８．２抗ＴＮＦ作用〈本剤〉１８．２．１本剤はｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＴＮＦαに選択的に結合し次の作用を示した。・ヒトＴＮＦαに対してヒュミラと同程度の親和性を示した。・Ｌ９２９細胞に対するヒトＴＮＦα誘発細胞傷害において細胞死を抑制し、ＴＮＦαの中和による細胞死抑制作用はヒュミラと同程度であった。１８．２．２本剤はｉｎｖｉｖｏ試験において、ヒトＴＮＦαトランスジェニックマウスモデルにおける関節炎の発症を抑制し、その抑制はヒュミラと同程度であった。〈ヒュミラ〉１８．２．３アダリムマブはＴＮＦαに選択的に結合し、次の作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。・ヒトＴＮＦαに対して高い親和性を示した。・ＴＮＦα受容体（ＴＮＦＲＩ及びＴＮＦＲＩＩ）に対するＴＮＦαの結合を阻害した（ＩＣ５０値：１．２６～１．４７×１０の－９乗ｍｏｌ／Ｌ）。・マウス線維芽細胞に対するヒトＴＮＦα誘発細胞傷害において細胞死を中和した（ＩＣ５０値：１．４～３．５×１０の－１１乗ｍｏｌ／Ｌ）。１８．２．４アダリムマブはヒトＴＮＦαトランスジェニックマウスモデルにおける関節炎の発症を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１関節リウマチ（１）海外二重盲検比較試験（ＦＫＢ３２７‐００２試験）メトトレキサート（以下、「ＭＴＸ」）で効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、ＭＴＸ併用下で本剤と先行バイオ医薬品注１）４０ｍｇを２週に１回２４週間反復投与した。２４週時点におけるＡＣＲ２０到達被験者の割合は本剤及び先行バイオ医薬品注１）群でそれぞれ７４．１％（２６９／３６３例）、７５．７％（２７１／３５８例）であり、群間差の点推定値の９５％信頼区間は、同等性許容域（－１３％～＋１３％）に含まれ、両剤の同等性が確認された。表１：２４週時点におけるＡＣＲ２０到達被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ＡＣＲ２０到達被験者本剤３６３７４．１％（２６９／３６３例）先行バイオ医薬品注１）３５８７５．７％（２７１／３５８例）注１）：ＨＵＭＩＲＡ（米国で承認されたアダリムマブ製剤）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群及び先行バイオ医薬品注１）群の安全性評価対象における有害事象の発現頻度は、本剤群２０３／３６６例（５５．５％）、先行バイオ医薬品注１）群２２３／３６２例（６１．６％）であり、本剤群の内訳は、上咽頭炎２６例（７．１％）、尿路感染１７例（４．６％）、高コレステロール血症１５例（４．１％）、上気道感染１３例（３．６％）であった。注１）：ＨＵＭＩＲＡ（米国で承認されたアダリムマブ製剤）〈ヒュミラ〉１７．１．２関節リウマチ（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験１剤以上のＤＭＡＲＤｓに効果不十分な関節リウマチ患者３５２例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における２４週後のＡＣＲ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表２：２４週後のＡＣＲ２０達成患者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週８０ｍｇ隔週ＡＣＲ２０１３．８％（１２／８７例）４４．０％§（４０／９１例）５０．６％§（４４／８７例）§ｐ＜０．０５対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象２６５例における主な有害事象は、注射部位紅斑、ＤＮＡ抗体陽性各５４例（２０．４％）、鼻咽頭炎４１例（１５．５％）、抗核抗体陽性３３例（１２．５％）、注射部位そう痒感１９例（７．２％）等であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験（関節破壊の進展防止）過去にＭＴＸ又はレフルノミドの使用経験がなく、罹病期間が２年以内の関節リウマチ患者３３４例を対象とし、基礎治療薬としてＭＴＸを用いたプラセボ対照二重盲検比較試験における２６週後のＸ線スコアｍｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ（以下、「ｍＴＳＳ」）で評価した結果、ベースラインからの変化量は本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に少なく、関節破壊の進展防止効果が確認された。表３：ｍＴＳＳ変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ＋ＭＴＸ４０ｍｇ隔週＋ＭＴＸベースライン（平均値）１３．７６１４．２２２６週時の変化量（平均値）２．３８±３．１９５１．４８±６．０６５§§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、２６週後のＡＣＲ２０は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表４：２６週後のＡＣＲ２０達成患者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ＋ＭＴＸ４０ｍｇ隔週＋ＭＴＸＡＣＲ２０５６．４％（９２／１６３例）７５．４％§（１２９／１７１例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１７１例における主な有害事象は、鼻咽頭炎２６例（１５．２％）、肝機能異常１４例（８．２％）、ＡＬＴ増加１３例（７．６％）、ＡＳＴ増加１１例（６．４％）、注射部位反応、発疹各１０例（５．８％）等であった。（３）海外第ＩＩＩ相試験１剤以上のＤＭＡＲＤｓに効果不十分な関節リウマチ患者５４４例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における２６週後のＡＣＲ２０は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表５：２６週後のＡＣＲ２０達成患者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週４０ｍｇ毎週ＡＣＲ２０１９．１％（２１／１１０例）４６．０％§（５２／１１３例）５３．４％§（５５／１０３例）§ｐ＜０．０５対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象４３４例における主な有害事象は、頭痛８７例（２０．０％）、鼻炎７５例（１７．３％）、発疹６８例（１５．７％）、注射部位反応４６例（１０．６％）、そう痒症４１例（９．４％）等であった。（４）海外第ＩＩＩ相試験（関節破壊の進展防止、過去にＭＴＸの使用経験がない患者）過去にＭＴＸの使用経験がなく、罹病期間が３年未満の関節リウマチ患者７９９例を対象とした、二重盲検比較試験における５２週後のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果を次表に示す。ベースラインからの変化量はＭＴＸと本剤の併用群が、ＭＴＸ単独投与群に比べて有意に少なく（ｐ＜０．００１）、関節破壊の進展防止効果が確認された。表６：ｍＴＳＳ変化量（ＭＴＸ使用経験のない患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ＋ＭＴＸ４０ｍｇ隔週＋ＭＴＸ４０ｍｇ隔週ベースライン（平均値）２１．８１８．１１８．８５２週時の変化量（平均値）５．７±１２．７１．３±６．５§３．０±１１．２§ｐ＜０．００１対ＭＴＸ併用プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤単独投与群２７４例における主な有害事象は、鼻咽頭炎６１例（２２．３％）、頭痛５６例（２０．４％）、悪心４６例（１６．８％）、関節炎増悪４１例（１５．０％）、上気道感染２３例（８．４％）等であった。ＭＴＸ併用群２６８例における主な有害事象は、鼻咽頭炎８２例（３０．６％）、頭痛５３例（１９．８％）、上気道感染５０例（１８．７％）、悪心４５例（１６．８％）、関節炎増悪２１例（７．８％）等であった。（５）海外第ＩＩＩ相試験（関節破壊の進展防止、ＭＴＸ効果不十分の患者）ＭＴＸ効果不十分の関節リウマチ患者６１９例を対象とした、ＭＴＸ併用下のプラセボ対照二重盲検試験における５２週後のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果を次表に示す。ベースラインからの変化量はＭＴＸと本剤の併用群が、ＭＴＸ単独投与群に比べて有意に少なく（ｐ＜０．００１）、関節破壊の進展防止効果が確認された。表７：ｍＴＳＳ変化量（ＭＴＸで効果不十分な患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ＋ＭＴＸ４０ｍｇ隔週＋ＭＴＸベースライン（平均値）６６．４７２．１５２週時の変化量（平均値）２．７±６．８０．１±４．８§§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群４１９例における主な有害事象は、上気道感染８２例（１９．６％）、注射部位疼痛７４例（１７．７％）、鼻炎７１例（１６．９％）、副鼻腔炎６４例（１５．３％）、頭痛５５例（１３．１％）、悪心４５例（１０．７％）、下痢４３例（１０．３％）、発疹４２例（１０．０％）、尿路感染３８例（９．１％）等であった。１７．１．３尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（尋常性乾癬）中等症又は重症の尋常性乾癬患者（慢性局面型皮疹が体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上、かつＰＡＳＩ（ＰｓｏｒｉａｓｉｓＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ）スコアが１２以上）１６９例を対象とした２４週間投与二重盲検試験におけるＰＡＳＩ反応率（１６週）結果を次表に示す。本剤投与群のＰＡＳＩ７５反応率はプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表８：１６週後のＰＡＳＩ７５反応率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ４０ｍｇ＋Ｌａ８０ｍｇＰＡＳＩ７５４．３％（２／４６例）５７．９％§（２２／３８例）６２．８％§（２７／４３例）８１．０％§（３４／４２例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群ａ：８０ｍｇ初回負荷投与あり－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１２３例における主な有害事象は、鼻咽頭炎４５例（３６．６％）、血中トリグリセリド増加２４例（１９．５％）、血中ＣＫ増加１７例（１３．８％）、注射部位紅斑、血中尿酸増加各１６例（１３．０％）等であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験（膿疱性乾癬）既存治療（エトレチナート、シクロスポリン等）で効果不十分な膿疱性乾癬（汎発型）患者１０例を対象とした非盲検試験における投与１６週後に臨床的改善（ベースラインからの皮膚症状スコアが改善又は寛解）を達成した被験者の割合は７０．０％（７／１０例）であった。主な有害事象は、鼻咽頭炎、そう痒症各３例（３０．０％）等であった。（３）海外第ＩＩＩ相試験（乾癬性関節炎）（参考）中等症又は重症の活動性乾癬性関節炎患者（腫脹関節数が３関節以上、疼痛関節数が３関節以上かつ非ステロイド系炎症薬療法で効果が不十分な場合）３１３例を対象とした２４週間投与プラセボ対照二重盲検試験における１２週後のＡＣＲ２０を次表に示す（患者の約５０％はＭＴＸを併用）。本剤投与群のＡＣＲ２０はプラセボ群に比べて有意に優れていた。表９：１２週後のＡＣＲ２０達成患者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週ＡＣＲ２０１４．２％（２３／１６２例）５７．６％§（８７／１５１例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、２４週の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果、本剤投与群のベースラインからの変化量はプラセボ群に比べて有意に少なかった。表１０：２４週後のｍＴＳＳ変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週ベースライン（平均値）１９．０２２．６２４週時の変化量（平均値）１．６±７．５０１．０±８．６２§§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１５１例における主な有害事象は、上気道感染１９例（１２．６％）、鼻咽頭炎１５例（９．９％）、注射部位反応１０例（６．６％）、頭痛９例（６．０％）、高血圧８例（５．３％）等であった。１７．１．４強直性脊椎炎（１）国内第ＩＩＩ相試験１剤以上のＮＳＡＩＤｓで効果不十分又は忍容性のない活動性強直性脊椎炎患者４１例を対象とした非盲検試験における投与１２週後の改善率（ＡＳＡＳ（ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙ）２０）は、４０ｍｇ隔週投与で７３．２％（３０／４１例）を示した。主な有害事象は、感染症１９例（４６．３％）、肝機能障害１１例（２６．８％）、注射部位反応６例（１４．６％）等であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験活動性強直性脊椎炎患者（ＮＳＡＩＤｓで効果不十分な患者）３１５例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における１２週後の改善率（ＡＳＡＳ２０）を次表に示す。本剤投与群はプラセボ投与群に比べてＡＳＡＳ２０に達した割合が有意に優れていた。表１１：１２週後のＡＳＡＳ２０反応率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週ＡＳＡＳ２０２０．６％（２２／１０７例）５８．２％§（１２１／２０８例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象２０８例における主な有害事象は、鼻咽頭炎２６例（１２．５％）、頭痛２０例（９．６％）等であった。１７．１．５若年性特発性関節炎（１）国内第ＩＩＩ相試験既存治療で疾患活動性のコントロールが困難な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者２５例を対象とした非盲検試験における投与１６週後改善率（ＡＣＲＰｅｄｉ３０反応率）はＭＴＸ併用例９０．０％（１８／２０例）、非併用例１００％（５／５例）、全体では９２．０％（２３／２５例）を示した。主な有害事象は、鼻咽頭炎７例（２８．０％）、発疹、発熱各４例（１６．０％）等であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験既存治療で疾患活動性のコントロールが困難な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者１７１例を対象とした非盲検導入期における投与１６週後改善率（ＡＣＲＰｅｄｉ３０反応率）はＭＴＸ併用群９４．１％（８０／８５例）、非併用群７４．４％（６４／８６例）、全体では８４．２％（１４４／１７１例）を示した。また、非盲検導入期（１６週）でＡＣＲＰｅｄｉ３０反応に達した患者を対象とした二重盲検期において、投与４８週時までの疾患再燃率を次表に示す。本剤投与群はプラセボ投与群に比べて疾患再燃率は有意に低かった。表１２：４８週までの疾患再燃率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ本剤プラセボ＋ＭＴＸ本剤＋ＭＴＸ疾患再燃率７１．４％（２０／２８例）４３．３％§（１３／３０例）６４．９％（２４／３７例）３６．８％§（１４／３８例）§ｐ＜０．０５対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６週後（安全性評価対象１７１例）の主な有害事象は、注射部位疼痛３２例（１８．７％）、注射部位反応２７例（１５．８％）、注射部位灼熱感１７例（９．９％）、頭痛１６例（９．４％）、上気道感染１５例（８．８％）等であった。４８週後（安全性評価対象６８例）の主な有害事象は、注射部位疼痛、ウイルス感染各１２例（１７．６％）、上気道感染１１例（１６．２％）、注射部位反応１０例（１４．７％）、挫傷９例（１３．２％）等であった。１７．１．６腸管型ベーチェット病（１）国内第ＩＩＩ相試験既存治療（ステロイド又は免疫調節剤）で効果不十分な腸管型ベーチェット病患者２０例を対象注２）とした非盲検非対照試験における２４週後の著明改善率（消化器症状の総合評価及び内視鏡所見改善度がいずれも１以下（著明改善、完全寛解）となった被験者の割合）は、４５．０％（９／２０例）を示した。主な有害事象は、鼻咽頭炎９例（４５．０％）、下痢、ベーチェット症候群（原疾患の悪化）、挫傷、咳嗽各３例（１５．０％）であった。注２）厚生労働省ベーチェット病に関する調査研究班の診断基準による完全型、不全型又は疑いと診断され、回盲部に直径１ｃｍ以上の典型的潰瘍が認められた患者が対象とされた。１７．１．７クローン病（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験・導入療法他の治療法（ステロイド、アザチオプリン、経腸栄養療法等）で効果不十分な中等症又は重症の活動期にあるクローン病患者（ＣＤＡＩ値：２２０～４５０）９０例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における４週後の寛解率（ＣＤＡＩ値１５０未満）は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べ高かった。表１３：４週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０ｍｇ（初回）／８０ｍｇ（２週後）寛解率１３．０％（３／２３例）３３．３％（１１／３３例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象６７例における主な有害事象（４週後）は、注射部位反応、上気道感染各４例（６．０％）等であった。・維持療法導入療法の試験で、４週後にＣＲ‐７０（ＣＤＡＩ値７０以上減少）を示したクローン病患者８２例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における、投与５２週後の寛解率を次表に示す。５２週後の寛解率は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べ高かった。表１４：５２週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週寛解率９．１％（２／２２例）３８．１％（８／２１例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象２５例における主な有害事象（５２週後）は、鼻咽頭炎１４例（５６．０％）、鼻漏４例（１６．０％）、クローン病、齲歯各３例（１２．０％）等であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験増量投与維持療法中に効果が減弱したクローン病患者２８例を対象とした非盲検試験において、本剤増量投与によるＣＲ‐５０（ＣＤＡＩ値が５０以上減少）は８週後で７５％（２１／２８例）であった。主な有害事象は、鼻咽頭炎１３例（４６．４％）、クローン病、発疹各４例（１４．３％）等であった。（３）海外試験・導入療法（海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験）他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症の活動期にあるクローン病患者（ＣＤＡＩ値：２２０～４５０、抗ＴＮＦ製剤未治療）２９９例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における４週後の寛解率（ＣＤＡＩ値１５０未満）を次表に示す。４週後の寛解率は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表１５：４週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０ｍｇ（初回）／８０ｍｇ（２週後）寛解率１２．２％（９／７４例）３５．５％§（２７／７６例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象２２５例における主な有害事象は、注射部位灼熱感３０例（１３．３％）、悪心１７例（７．６％）、注射部位反応、頭痛各１４例（６．２％）、注射部位疼痛１３例（５．８％）等であった。・導入療法（海外第ＩＩＩ相試験）インフリキシマブで効果が消失した又は不耐な中等症又は重症の活動期にあるクローン病患者（ＣＤＡＩ値：２２０～４５０、インフリキシマブ不応例を除く）３２５例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における４週後の寛解率を次表に示す。４週後の寛解率は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表１６：４週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０ｍｇ（初回）／８０ｍｇ（２週後）寛解率７．２％（１２／１６６例）２１．４％§（３４／１５９例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１５９例における主な有害事象は、腹痛、関節痛各９例（５．７％）、頭痛、注射部位刺激感各８例（５．０％）等であった。・維持療法（海外第ＩＩＩ相試験）他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症の活動期にあるクローン病患者（ＣＤＡＩ値：２２０～４５０）８５４例に導入療法（初回８０ｍｇ、２週後４０ｍｇ）を行い、４週後にＣＲ‐７０を示した患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において２６週及び５６週後の寛解率は、本剤４０ｍｇ隔週投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表１７：２６週後及び５６週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４０ｍｇ隔週寛解率２６週１７．１％（２９／１７０例）３９．５％§（６８／１７２例）５６週１１．８％（２０／１７０例）３６．０％§（６２／１７２例）§ｐ＜０．００１対プラセボ群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－導入療法期間（８５４例）における主な有害事象は、頭痛５１例（６．０％）、悪心４５例（５．３％）等であった。二重盲検期間（４０ｍｇ隔週群２６０例）における主な有害事象はクローン病５１例（１９．６％）、鼻咽頭炎２９例（１１．２％）、関節痛２７例（１０．４％）等であった。１７．１．８潰瘍性大腸炎（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者（Ｍａｙｏスコア６～１２、内視鏡検査サブスコア２～３、抗ＴＮＦ製剤未治療）２７３例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における寛解率（主要評価項目）は、８週後では本剤投与群とプラセボ投与群との差は認められなかったが、５２週後では、本剤投与群がプラセボ投与群に比べ高かった。また、８週後における改善率注）（副次評価項目）は、プラセボ群３５％（３４／９６例）、１６０ｍｇ（初回）／８０ｍｇ（２週後）群で５０％（４５／９０例）であり、本剤投与群がプラセボ投与群に比べ高かった。［５．８参照］注）Ｍａｙｏスコアがベースラインから３かつ３０％以上の減少、かつ、直腸出血サブスコアが１以下又はベースラインから１以上減少。表１８：８週後及び５２週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０ｍｇ（初回）／８０ｍｇ（２週後）寛解率ａ（主要評価項目）８週１１．５％（１１／９６例）１０．０％（９／９０例）５２週ｂ７．３％（７／９６例）２０．０％（１８／９０例）ａ：Ｍａｙｏスコアが２以下、かつ、いずれのサブスコアも１以下ｂ：８週時以降、効果不十分な場合は救済治療期へ移行可能とされ、移行例は非寛解とされた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１７７例における主な有害事象（５２週後）は、感染症７６例（４２．９％）、注射部位反応１８例（１０．２％）等であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験・導入療法抗ＴＮＦ製剤未治療で、他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者（Ｍａｙｏスコア６～１２、内視鏡検査サブスコア２～３）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（５７６例）における寛解率は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。表１９：８週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０／８０ｍｇ寛解率ａ（８週）９．２％（１２／１３０例）１８．５％§（２４／１３０例）§ｐ＜０．０５対プラセボ群ａ：Ｍａｙｏスコアが２以下、かつ、いずれのサブスコアも１以下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６０／８０ｍｇ導入群２２３例における主な有害事象は、潰瘍性大腸炎１３例（５．８％）、疲労９例（４．０％）、頭痛７例（３．１％）、鼻咽頭炎６例（２．７％）であった。・導入及び維持療法抗ＴＮＦ製剤の使用経験の有無にかかわらず、他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者５１８例（Ｍａｙｏスコア６～１２、内視鏡検査サブスコア２～３）を対象注）としたプラセボ対照二重盲検比較試験における寛解率は、本剤投与群がプラセボ投与群に比べて有意に優れていた。注）抗ＴＮＦ製剤で効果が消失した（二次無効）又は不耐な患者も含まれた。ただし、過去に抗ＴＮＦ製剤に反応しなかった（一次無効）患者は除外された。表２０：８週後及び５２週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ１６０／８０ｍｇ寛解率ａ（８週）９．３％（２３／２４６例）１６．５％§（４１／２４８例）寛解率ａ（５２週）８．５％（２１／２４６例）１７．３％§（４３／２４８例）§ｐ＜０．０５対プラセボ群ａ：Ｍａｙｏスコアが２以下、かつ、いずれのサブスコアも１以下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検期間における安全性評価対象２５７例における主な有害事象は、潰瘍性大腸炎５８例（２２．６％）、鼻咽頭炎４５例（１７．５％）、頭痛２２例（８．６％）、腹痛、関節痛各２０例（７．８％）等であった。（３）第ＩＩＩ相試験（維持期高用量）抗ＴＮＦ製剤の使用経験の有無にかかわらず、他の治療法（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な中等症又は重症（Ｍａｙｏスコア６～１２、内視鏡検査サブスコア２～３）の潰瘍性大腸炎患者注）を対象に二重盲検試験が実施された。海外で実施された主試験（８５２例）及び国内で実施されたサブ試験（１００例）における５２週後の寛解率ａ）を次表に示す。投与８週以降に本剤４０ｍｇを週１回投与したときの５２週後の寛解率は、４０ｍｇを隔週投与したときと比較して、主試験の外国人集団では統計学的に有意な差が認められなかったが、サブ試験の日本人集団と主試験の外国人集団の統合集団では有意に優れていた。表２１：５２週後の寛解率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４０ｍｇ隔週４０ｍｇ週１回外国人集団２９．０％（４２／１４５例）３９．５％（６０／１５２例）統合集団３０．１％（４９／１６３例）４１．１％§（７２／１７５例）§ｐ＜０．０５対４０ｍｇ隔週投与群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－導入期（８週まで）９５２例における主な有害事象は、頭痛７１例（７．５％）、潰瘍性大腸炎６３例（６．６％）であった。維持期（８週以降５２週まで）８４６例における主な有害事象は、潰瘍性大腸炎１７０例（２０．１％）、上咽頭炎１０４例（１２．３％）、関節痛５４例（６．４％）、上気道感染５０例（５．９％）、頭痛４７例（５．６％）であった。注）抗ＴＮＦ製剤で以前に治療効果が認められ、効果減弱又は不耐容となった患者も含まれた。ただし、過去に抗ＴＮＦ製剤に反応しなかった（一次無効）患者は除外された。ａ：投与８週時にＭａｙｏスコアによる改善（Ｍａｙｏスコアがベースラインから３ポイント以上かつ３０％以上減少、更に直腸出血サブスコアが１以下あるいは１以上の減少）した患者のうち、５２週時にＭａｙｏスコアが２以下、かつ、いずれのサブスコアも１以下。１７．１．９非感染性の中間部、後部又は汎ぶどう膜炎第ＩＩＩ相試験（日本人を含む国際共同試験）（１）活動性ぶどう膜炎経口ステロイド治療中（プレドニゾロン換算１０～６０ｍｇ／日）に再燃した活動性ぶどう膜炎患者２３３例（うち日本人１６例）を対象として、経口ステロイドの負荷投与により疾患活動性を抑えた後に、経口ステロイド用量を漸減したときの再燃までの期間を評価したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果を次に示す。表２２：投与６週以降の再燃ａ）までの期間（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤プラセボ全体集団（２３３例）再燃までの期間の中央値（月）４．８３．０ハザード比［９５％信頼区間］ｂ）０．５６［０．４０、０．７６］／ｐ値ｂ）＜０．００１／日本人部分集団（１６例）再燃までの期間の中央値（月）２．４２．８ハザード比［９５％信頼区間］ｃ）１．２０［０．４１、３．５４］／ａ）：①新規の活動性の炎症性病変、②前房内細胞のグレードの悪化、③硝子体混濁のグレードの悪化、④最高矯正視力の低下のいずれかが認められた場合に再燃と定義ｂ）：投与群及び日本人又は外国人を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデルｃ）：投与群を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人併合の安全性評価対象１１９例における主な有害事象は、鼻咽頭炎２１例（１７．６％）、頭痛１３例（１０．９％）、疲労、ぶどう膜炎各１２例（１０．１％）等であった。（２）非活動性ぶどう膜炎過去に経口ステロイド減量により再燃した経験のある、一定用量の経口ステロイド治療（プレドニゾロン換算１０～３５ｍｇ／日）により症状が安定している非活動性ぶどう膜炎患者２５８例（うち日本人３２例）を対象として、試験開始時の経口ステロイドの用量を漸減したときの再燃までの期間を評価したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果を次に示す。表２３：投与２週以降の再燃ａ）までの期間（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤プラセボ全体集団（２５８例）再燃までの期間の中央値（月）推定不能５．６ハザード比［９５％信頼区間］ｂ）０．５２［０．３７、０．７４］／ｐ値ｂ）＜０．００１／日本人部分集団（３２例）再燃までの期間の中央値（月）２．９２．１ハザード比［９５％信頼区間］ｃ）０．４５［０．２０、１．０３］／ａ）：①新規の活動性の炎症性病変、②前房内細胞のグレードの悪化、③硝子体混濁のグレードの悪化、④最高矯正視力の低下のいずれかが認められた場合に再燃と定義ｂ）：投与群及び日本人又は外国人を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデルｃ）：投与群を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人併合の安全性評価対象１３１例における主な有害事象は、関節痛２８例（２１．４％）、鼻咽頭炎２３例（１７．６％）、頭痛１７例（１３．０％）、疲労１４例（１０．７％）等であった。