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ギブラーリ皮下注１８９ｍｇ
| 一般名 | ギボシランナトリウム注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3999461A1023 |
| 剤型・規格 | 液剤・１８９ｍｇ１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 5001219.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
急性肝性ポルフィリン症。（効能又は効果に関連する注意）本剤は臨床症状及び生化学検査等により急性肝性ポルフィリン症と診断された患者に投与すること。
用法・用量
通常、１２歳以上の患者には、ギボシランとして２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）本剤の投与が予定から遅れた場合は、可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、１ヵ月間隔で投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与により、アナフィラキシーなどの重度過敏症反応が起こることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置をとれる準備をしておくこと〔１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与により、ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始前に肝機能検査を行い、投与開始後６ヵ月間は月１回を目安に、それ以降は定期的に肝機能検査を行うこと。重度肝機能検査値異常や、臨床的に顕著な肝機能検査値変動が認められた場合は、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（本剤の投与を再開する場合は、肝機能検査値が改善したことを確認した上で、用量を１回１．２５ｍｇ／ｋｇとする等、慎重に投与を再開し、その後も患者の状態を観察しながら必要に応じて１回２．５ｍｇ／ｋｇへの増量を検討すること）〔１１．１．２参照〕。８．３．本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）重度腎機能障害患者は臨床試験では除外されている〔１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）中等度肝機能障害及び重度肝機能障害患者は臨床試験では除外されている〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギにおいて、本剤の臨床推奨用量における曝露量未満で着床後胚損失率高値及び総吸収胚数高値、生存胎仔数低値、全胚死亡・胎仔死亡並びに流産、臨床推奨用量における曝露量の３．２倍で骨格変異（胸骨非対称、胸骨変形、胸骨の化骨中心分離）が認められ、これらの所見は母動物体重低値及び母動物摂餌量低値を伴うものであった）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットにおいて、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）投与時に４例中１例で乳汁中に本薬がわずかに検出されたが、母動物における血漿中濃度の１／１０未満であり、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ１Ａ２の基質となる薬剤（リドカイン、デュロキセチン、テオフィリン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は、肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２）の活性を抑制する）］。２）．ＣＹＰ２Ｄ６の基質となる薬剤（ロラタジン、パロキセチン、アミトリプチリン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は、肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）の活性を抑制する）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．外観に異常を認めた場合や、溶液に変色や不溶性微粒子が認められた場合は、使用しないこと（なお、本剤は、無色～黄色澄明である）。１４．１．２．患者の体重に基づき、投与液量を算出すること。また、投与に必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。１４．１．３．本剤は、１回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。１４．１．４．他剤とは混注しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与部位は、腹部、上腕部又は大腿部とすること。同一部位への繰り返し投与は避け、投与毎に投与部位を変えること。１４．２．２．注射部位１ヵ所あたりの最大投与液量は１．５ｍＬとすること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットに本薬２５、５０又は１００ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回皮下投与したがん原性試験において、１００ｍｇ／ｋｇ投与群の雄ラットで良性肝細胞腺腫の発生頻度の増加が認められた。雄ラットに本薬１００ｍｇ／ｋｇを投与した際の曝露量（ＡＵＣ）は、ヒトに臨床推奨用量を投与した場合の約４２倍であった。（取扱い上の注意）使用時まで包装箱に入れて保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（０．９％）〔８．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害（１３．５％）：ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．３．腎機能障害（１３．５％）：慢性腎臓病、血中クレアチニン増加、糸球体濾過率減少等があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．眼障害：（１～２％未満）結膜出血、眼そう痒症、霧視。２）．胃腸障害：（５％以上）腹痛、便秘、下痢、悪心、嘔吐、（２～５％未満）胃食道逆流性疾患、（１～２％未満）消化不良。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）無力症、疲労、＊注射部位反応（紅斑、そう痒感、発疹、腫脹、疼痛、内出血、皮膚炎、不快感及び出血）［＊：２例に以前の注射部位に、一過性のリコール現象である紅斑が発現した］、発熱、（２～５％未満）インフルエンザ様疾患、末梢腫脹。４）．感染症および寄生虫症：（５％以上）インフルエンザ、上咽頭炎、上気道感染、（２～５％未満）胃腸炎、尿路感染、（１～２％未満）気管支炎、下気道感染、気道感染、副鼻腔炎、ウイルス感染。５）．臨床検査：（５％以上）リパーゼ増加、血中ホモシステイン増加、（２～５％未満）アミラーゼ増加、血中ナトリウム減少、国際標準比増加、（１～２％未満）活性化部分トロンボプラスチン時間延長、Ｃ－反応性蛋白増加、プロトロンビン量増加、体重減少、体重増加。６）．代謝および栄養障害：（２～５％未満）食欲減退、脱水、（１～２％未満）鉄過剰。７）．筋骨格系および結合組織障害：（２～５％未満）関節痛、背部痛、筋肉痛、四肢痛、（１～２％未満）側腹部痛、関節腫脹、筋痙縮、筋骨格痛、頚部痛。８）．神経系障害：（５％以上）頭痛、片頭痛、（２～５％未満）浮動性めまい、錯感覚、振戦、（１～２％未満）味覚異常、感覚鈍麻。９）．精神障害：（２～５％未満）不安、（１～２％未満）抑うつ気分、不眠症、精神状態変化、パニック発作。１０）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（２～５％未満）咳嗽、呼吸困難、口腔咽頭痛、（１～２％未満）喘息、鼻出血、気道うっ血。１１）．皮膚および皮下組織障害：（５％以上）皮膚そう痒症、（２～５％未満）湿疹、紅斑、発疹、蕁麻疹、（１～２％未満）脱毛症、皮膚水疱、多汗症、爪甲剥離症。１２）．その他：（２～５％未満）過敏症、月経過多、（１～２％未満）動悸、排尿困難、月経困難症、ほてり、高血圧。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ギボシランは二本鎖の低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）であり、ＲＮＡ干渉により肝細胞内でアミノレブリン酸合成酵素１（ＡＬＡＳ１）ｍＲＮＡの分解を促進し、肝臓におけるＡＬＡＳ１ｍＲＮＡ濃度を減少させる。これにより、急性肝性ポルフィリン症の発作などの疾患症状を引き起こす要因となるＡＬＡ及びＰＢＧの血中濃度を抑制する。１８．２ＡＬＡ及びＰＢＧの減少作用急性間欠性ポルフィリン症モデルマウスやＰＢＧＤノックダウンラットに本薬を皮下投与した結果、血清中ＡＬＡ及びＰＢＧ濃度が減少した。サルに本薬を皮下投与した結果、肝臓、血清及び尿におけるＡＬＡＳ１ｍＲＮＡ濃度が低下した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験急性肝性ポルフィリン症患者９４例を対象としてプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した［プラセボ群４６例（急性間欠性ポルフィリン症患者４３例（うち日本人２例）、多様性ポルフィリン症患者１例（日本人）、遺伝子変異未同定の患者２例）、本剤群４８例（急性間欠性ポルフィリン症患者４６例、遺伝性コプロポルフィリン症患者１例、多様性ポルフィリン症患者１例）］。二重盲検期間では、プラセボ又は本剤２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、６ヵ月間皮下投与とされた。その後の継続投与期間では、本剤１．２５ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、皮下投与とされた。主要評価項目である二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団でのポルフィリン症複合発作（入院、緊急受診又は自宅でのヘミン静脈内投与を要した発作と定義）の年換算発作回数は次のとおりであり、本剤群はプラセボ群に対して有意に低値を示した。二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団での複合発作の年換算発作回数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群年換算複合発作回数プラセボ群との比ａ）［９５％信頼区間］Ｐ値ａ）プラセボ群（４３例）１２．５［９．４、１６．８］０．２６［０．１６、０．４１］＜０．０００１本剤群（４６例）３．２［２．３、４．６］平均値［９５％信頼区間］ａ）負の二項回帰モデル。有意水準両側５％。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、継続投与期間も含めた各評価項目の結果は、次のとおりであった。二重盲検期間＋継続投与期間における全患者集団での複合発作の年換算発作回数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－年換算複合発作回数プラセボ／本剤群（４６例）本剤／本剤群（４８例）二重盲検期間１４．０±２．０（４６例）４．１±０．９（４８例）データカットオフ時ａ）２．５±０．５（４５例）２．６±０．６（４８例）平均値±標準誤差ａ）継続投与期において本剤の投与が継続されているすべての被験者が投与１８ヵ月時の来院を完了した時点。プラセボ／本剤群では本剤投与時のデータのみを用いて算出された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現割合は、二重盲検期間ではプラセボ群４５．７％（２１／４６例）、本剤群６６．７％（３２／４８例）であり、本剤群で認められた主な副作用は、悪心（１１例、２２．９％）、注射部位反応（８例、１６．７％）、頭痛（５例、１０．４％）であった。データカットオフ時（本剤の平均曝露期間（平均値±標準偏差）：１６．０±４．６ヵ月）ではプラセボ／本剤群６９．６％（３２／４６例）、本剤／本剤群７５．０％（３６／４８例）であり、本剤投与時に認められた主な副作用は、注射部位反応（２６例、２７．７％）、悪心（２２例、２３．４％）、疲労（１４例、１４．９％）、頭痛（１２例、１２．８％）であった。