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ボックスゾゴ皮下注用０．５６ｍｇ
| 一般名 | ボソリチド（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3999465D2024 |
| 剤型・規格 | 散剤・０．５６ｍｇ１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 106850.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症。（効能又は効果に関連する注意）骨端線の閉鎖により成長の可能性がないことが確認された場合、本剤の投与を中止すること。
用法・用量
通常、ボソリチド（遺伝子組換え）として、２歳以上の患者には１５μｇ／ｋｇを、２歳未満の患者には３０μｇ／ｋｇを１日１回、皮下注射する。ただし、１回投与量は１ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．２歳以上の患者には、次を参考に投与量を決定し、投与すること〔１４．１．１参照〕。溶解後液量０．７ｍＬ、溶解後濃度０．８ｍｇ／ｍＬ、採取可能量０．５ｍＬ。１）．患者の体重１８－１９ｋｇ：投与量０．３５ｍＬ。２）．患者の体重２０－２２ｋｇ：投与量０．４０ｍＬ。３）．患者の体重２３－２５ｋｇ：投与量０．４５ｍＬ。４）．患者の体重２６－２７ｋｇ：投与量０．５０ｍＬ。７．２．２歳未満の患者には、次を参考に投与量を決定し、投与すること〔１４．１．１参照〕。溶解後液量０．７ｍＬ、溶解後濃度０．８ｍｇ／ｍＬ、採取可能量０．５ｍＬ。１）．患者の体重９ｋｇ：投与量０．３５ｍＬ。２）．患者の体重１０－１１ｋｇ：投与量０．４０ｍＬ。３）．患者の体重１２ｋｇ：投与量０．４５ｍＬ。４）．患者の体重１３ｋｇ：投与量０．５０ｍＬ。７．３．本剤は１日１回投与する薬剤であり、可能な限り同一時間帯に投与すること。７．４．本剤の投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が１２時間以上であれば気づいた時点で投与しその後はあらかじめ定めた時間帯に投与し、次回投与までの期間が１２時間未満であれば投与せず次のあらかじめ定めた時間帯に投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．一過性の血圧低下や血圧低下に伴う症状（めまい、吐き気、疲労、失神等）があらわれることがあるので、本剤投与時には適切な水分補給を行うよう患者に指導すること。８．２．一過性の血圧低下があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。８．３．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重篤な心疾患のある患者：臨床試験では除外されている。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（相互作用）１０．２．併用注意：降圧剤（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、β遮断薬、等）［血圧低下があらわれる可能性がある（本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用が増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．患者の体重及び年齢に基づいて、投与に必要なバイアル数を決定すること〔７．１、７．２参照〕。１４．１．２．バイアル及び添付溶解液を冷蔵庫で保存している場合は、調製前に室温に戻しておくこと。１４．１．３．各バイアルに添付された溶解液以外は使用しないこと。バイアルに添付の溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解する（激しく振盪しない）。投与用シリンジで必要量を抜き取ること。１４．１．４．用時調製し、溶解後は直ちに使用する（直ちに使用できない場合でも、溶解後、室温で３時間以内に使用する）。１４．１．５．溶解後に目視にてバイアル内を確認し、異物や変色が認められる場合は使用しない（溶解後、溶液は無色～黄色の液体となる）。１４．１．６．各バイアルは１回限りの使用とし、残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意皮下投与は大腿部・腹部・臀部又は上腕部に行うこと。同一部位へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、５歳以上の軟骨無形成症患者の３７．８％（５９／１５６例）に抗ボソリチド抗体産生が報告され、１．９％（３／１５６例）に中和抗体産生が報告された。５歳未満の軟骨無形成症患者では、１８．６％（８／４３例）に抗ボソリチド抗体産生が報告され、抗ボソリチド抗体陽性患者からは中和抗体は検出されなかった。（取扱い上の注意）凍結を避けること（冷蔵庫（２～８℃）で保管できない場合は、室温で保管することもできるが、３か月以内に使用する（また、室温で保管した後は冷蔵庫に戻さない））。（保険給付上の注意）２５．１．本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付）に基づき、２０２３年８月末日までは、１回１４日分を限度として投薬すること。２５．２．本製剤の効能又は効果に関連する注意において、「骨端線の閉鎖により成長の可能性がないことが確認された場合、本剤の投与を中止すること。」とされているので、使用にあたっては十分留意すること（保医発０８１７第４号：令和４年８月１７日付）。（保管上の注意）凍結を避けて、２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１０％未満）失神、失神寸前状態、浮動性めまい。２）．血管障害：（１０％未満）低血圧。３）．胃腸障害：（１０％以上）嘔吐（２６％）、（１０％未満）悪心。４）．全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応（８５％）、（１０％未満）疲労。５）．臨床検査：（１０％以上）血中アルカリホスファターゼ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤はＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の類縁体である。軟骨無形成症は、軟骨細胞の増殖及び分化の負の調節因子である線維芽細胞増殖因子受容体３（Ｆｇｆｒ３）遺伝子の機能獲得型変異によって引き起こされる。本剤はナトリウム利尿ペプチド受容体‐Ｂ（ＮＰＲ‐Ｂ）に結合することでＦＧＦＲ３の下流シグナル伝達を阻害し、軟骨細胞の増殖及び分化を促進する。１８．２薬理作用重度の四肢短縮型矮小発育症の表現型を有するタナトフォリック骨異形成症モデルマウスであるＦｇｆｒ３Ｙ３６７Ｃ／＋マウス、及び軽度の四肢短縮型矮小発育症の表現型を有する軟骨異形成症モデルマウスであるＦｇｆｒ３Ｇ３８０Ｒマウスにおいて、本薬投与により成長板の拡大並びにそれに続く四肢骨格及び中軸骨格の成長が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験５歳以上１８歳未満の骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症患者１２１例（日本人７例を含む）を対象に、本剤１５μｇ／ｋｇ（６０例、うち日本人３例）又はプラセボ（６１例、うち日本人４例）を１日１回５２週間皮下投与した。なお、成長ホルモン製剤は併用しないこととされた。主要評価項目である年間成長速度のベースラインから投与５２週時までの変化量は表４のとおりであり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された。また、副次評価項目である身長Ｚスコアの結果は表４のとおりであった。表４主な有効性評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群（６１例）本剤群（６０例）年間成長速度（ｃｍ／年）：主要評価項目投与前ａ）４．０６±１．２０４．２６±１．５３投与５２週時ｂ）３．９４±１．０７５．６１±１．０５変化量ｃ）０．１３［－０．１８、０．４５］１．７１［１．４０、２．０１］群間差ｃ）１．５７［１．２２、１．９３］ｐ値ｃ）ｄ）ｐ＜０．０００１身長Ｚスコア投与前ａ）－５．１４±１．０７－５．１３±１．１１投与５２週時ｂ）－５．１４±１．０９－４．８９±１．０９変化量ｃ）－０．０１［－０．１０、０．０９］０．２７［０．１８、０．３６］平均値±標準偏差、変化量：最小二乗平均値［９５％信頼区間］、群間差：最小二乗平均値の差［９５％信頼区間］ａ）投与前の過去６カ月間以上の身長のデータに基づいて算出されたｂ）投与開始時及び投与５２週時の身長に基づいて算出されたｃ）ベースラインで補正した共分散分析モデルから推定した。投与５２週より前に試験を中止した本剤群２例の欠測値は、補完して本分析に組み入れられたｄ）両側有意水準５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は８８．３％（５３／６０例）であり、主な副作用は、注射部位反応７１．７％（４３／６０例）、注射部位紅斑６８．３％（４１／６０例）、注射部位腫脹３８．３％（２３／６０例）、注射部位蕁麻疹１１．７％（７／６０例）及び血圧低下１１．７％（７／６０例）であった。プラセボ群における副作用発現頻度は８３．６％（５１／６１例）であり、主な副作用は、注射部位紅斑６３．９％（３９／６１例）、注射部位反応４５．９％（２８／６１例）、注射部位内出血１１．５％（７／６１例）及び注射部位出血１１．５％（７／６１例）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験５歳未満の骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症患者７５例（日本人８例を含む）を対象に、コホート１（２歳以上５歳未満）では本剤１５μｇ／ｋｇ又はプラセボを１日１回、コホート２（６カ月以上２歳未満）及びコホート３（６カ月未満）では本剤３０μｇ／ｋｇ又はプラセボを１日１回、５２週間皮下投与した。なお、成長ホルモン製剤は併用しないこととされた。いずれのコホートにおいても、センチネル被験者として３～４例に対して非盲検下で本剤を投与し、安全性及び薬物動態を評価した後、６４例を本剤群又はプラセボ群に無作為割り付けした。無作為化された被験者６４例における主な有効性評価項目の結果は表５のとおりであった。表５主な有効性評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体コホート１コホート２コホート３プラセボ群本剤群プラセボ群本剤群プラセボ群本剤群プラセボ群本剤群身長Ｚスコア（主要評価項目）ベースライン－４．２８±１．４８（３２例）－３．７９±０．９７（３２例）－５．１３±１．１５（１６例）－４．２７±０．８１（１５例）－４．２１±１．２４（８例）－３．３９±０．８４（８例）－２．６５±０．７９（８例）－３．３４±１．０２（９例）５２週時－４．５２±１．１９（３２例）－３．９２±０．７８（３１例）－５．０６±１．０１（１６例）－４．１４±０．７２（１５例）－４．３６±１．３３（８例）－３．４０±０．８０（８例）－３．５９±０．７６（８例）－４．０４±０．７３（８例）変化量ａ）－０．３１［－０．４８、－０．１３］－０．０６［－０．２６、０．１５］－０．０６［－０．２８、０．１６］０．２７［０．０４、０．５０］－０．１９［－０．５８、０．２０］０．０２［－０．３８、０．４１］－０．９１［－１．３６、－０．４５］－０．６８［－１．２１、－０．１５］群間差ａ）０．２５［－０．０２、０．５３］０．３３［０．００、０．６７］０．２１［－０．３７、０．７９］０．２３［－０．４５、０．９１］年間成長速度（ｃｍ／年）ベースライン９．６０±７．７４（３２例）１１．０６±７．５７（３２例）４．２０±１．７８（１６例）４．７４±１．６８（１５例）１０．５５±４．７８（８例）１１．５１±４．６６（８例）１９．４５±７．５５（８例）２１．１９±２．８０（９例）５２週時７．３５±２．４４（３２例）８．０８±２．５０（３１例）５．４５±０．８７（１６例）６．３５±１．７０（１５例）８．０５±１．８５（８例）８．６６±２．１２（８例）１０．４３±１．３０（８例）１０．７４±１．２２（８例）変化量ｂ）－２．９５［－３．４５、－２．４５］－２．１７［－２．７６、－１．５８］０．８９［０．２３、１．５５］１．９９［１．３１、２．６７］－３．００［－３．８６、－２．１３］－２．３６［－３．２２、－１．５０］－１０．１４［－１１．４８、－８．７９］－９．３４［－１０．７８、－７．９１］群間差ｂ）０．７８［０．０２、１．５４］１．１０［０．１３、２．０７］０．６３［－０．６０、１．８７］０．７９［－１．０８、２．６７］平均値±標準偏差、変化量：最小二乗の平均値［９５％信頼区間］、群間差：最小二乗の平均値の差［９５％信頼区間］ａ）欠測値を多重補完法により補完した後に、治療、性別、年齢層、ベースラインの年齢、ベースラインの年間成長速度及びベースラインの身長Ｚスコアを説明変数とした共分散分析モデルに基づいて推定した。ｂ）欠測値を多重補完法により補完した後に、治療、性別、年齢層、ベースラインの年齢及びベースラインの年間成長速度を説明変数とした共分散分析モデルに基づいて推定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は８６．０％（３７／４３例）であり、主な副作用は、注射部位反応７９．１％（３４／４３例）、注射部位紅斑７６．７％（３３／４３例）、注射部位腫脹１８．６％（８／４３例）、注射部位蕁麻疹１４．０％（６／４３例）、注射部位内出血１１．６％（５／４３例）及び注射部位硬結１１．６％（５／４３例）であった。プラセボ群における副作用発現頻度は５３．１％（１７／３２例）であり、主な副作用は注射部位反応４０．６％（１３／３２例）、注射部位紅斑４０．６％（１３／３２例）及び注射部位内出血１５．６％（５／３２例）であった。