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ビンダケルカプセル２０ｍｇ
| 一般名 | タファミジスメグルミンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 1290001M1022 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・２０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 9716.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制。２）．トランスサイレチン型心アミロイドーシス＜野生型＞及びトランスサイレチン型心アミロイドーシス＜変異型＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の適用にあたっては、最新のガイドラインを参照し、トランスサイレチンアミロイドーシスの診断が確定していることを確認すること。５．２．〈効能共通〉肝移植後の患者における有効性及び安全性は確立していない（臨床試験での使用経験がない）。５．３．〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉重症度の高いトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者（歩行に介助が必要なトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者等）における有効性及び安全性は確立していない（臨床試験での使用経験が少ない）。５．４．〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉トランスサイレチンのＶ３０Ｍ変異型以外の変異を有するＴＴＲ－ＦＡＰ患者における有効性及び安全性は確立していない（臨床試験での使用経験が少ない）（ＴＴＲ－ＦＡＰ：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー）。５．５．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉本剤は、トランスサイレチン型心アミロイドーシスによる心不全を有する患者に使用し、また、「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験の選択基準等を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。５．６．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉ＮＹＨＡ心機能分類３度のトランスサイレチン型心アミロイドーシスの患者では、ＮＹＨＡ心機能分類１・２度の患者より相対的に本剤の有効性が低い可能性があるので、本剤の作用機序、及び臨床試験で示唆されたＮＹＨＡ心機能分類と有効性の関係を十分に理解し、患者の状態を考慮した上で、本剤投与の要否を判断すること〔１７．１．３参照〕。５．７．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉ＮＹＨＡ心機能分類４度のトランスサイレチン型心アミロイドーシスの患者における有効性及び安全性は確立していない（臨床試験での使用経験がない）。
用法・用量
〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉通常、成人にはタファミジスメグルミンとして１回２０ｍｇを１日１回経口投与する。〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉通常、成人にはタファミジスメグルミンとして１回８０ｍｇを１日１回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、本剤とタファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤との取り違えに注意すること〔１６．１．３参照〕。７．２．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉タファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤１カプセル投与時の血漿中タファミジス濃度は本剤４カプセル（タファミジスメグルミン８０ｍｇ）投与時に相当する〔１６．１．３参照〕。７．３．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉タファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤に忍容性が認められず減量が必要な場合には、本剤を用いること〔１６．１．３参照〕。７．４．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉本剤からタファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン８０ｍｇを投与している患者又はタファミジスメグルミン８０ｍｇの投与が必要な患者に限りタファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤１カプセルに切り替えることができる。タファミジス遊離酸：一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：重度肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：本剤の消失半減期を考慮し、本剤の投与期間中及び最終投与後１ヵ月間は、妊娠する可能性のある患者には適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ウサギを用いた実験において、最大臨床曝露量の０．９倍の曝露により胎仔骨格奇形及び胎仔変異の発生頻度の軽度増加が認められ、胎仔生存率減少及び胎仔体重減少も報告されており、また、妊娠及び授乳期ラットに最大臨床投与量の３倍以上に相当する用量の投与により、出生仔生存率減少及び出生仔体重減少、出生仔性成熟遅延、出生仔学習障害・出生仔記憶障害が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）に対して阻害作用を示す〔１６．７．２参照〕。１０．２．併用注意：ＢＣＲＰの基質となる薬剤（メトトレキサート、ロスバスタチン、イマチニブ等）〔１６．７．２項参照〕［本剤と併用投与した場合、これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤のＢＣＲＰ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．〈効能共通〉ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．〈効能共通〉本剤は噛まずに服用させること。１４．１．３．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉トランスサイレチン型心アミロイドーシスでタファミジス遊離酸６１ｍｇを含有する製剤から本剤に切り替える場合は、飲み間違えのないよう用法・用量について患者に十分説明すること［タファミジス遊離酸：一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した］。（取扱い上の注意）高温を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感覚器：（１～３％未満）回転性めまい、（１％未満）眼痛、高眼圧症、上強膜炎、聴力低下、網脈絡膜症、眼乾燥、（頻度不明＊）鼓膜障害、耳そう痒症、耳痛、耳不快感、眼出血、視力障害、難聴、白内障、霧視。２）．肝臓：（１～３％未満）γ－ＧＴＰ増加、肝機能検査値上昇、（１％未満）肝酵素上昇、肝腫大、血中ビリルビン増加、肝臓うっ血、（頻度不明＊）肝機能異常、ＡＳＴ増加、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性黄疸、尿中ウロビリノーゲン増加、門脈血栓症。３）．筋・骨格系：（１～３％未満）背部痛、四肢痛、（１％未満）筋攣縮、筋痙縮、頚部痛、腱痛、関節炎、関節痛、筋肉痛、筋肉疲労、筋力低下、骨折、（頻度不明＊）足底筋膜炎。４）．血液：（１～３％未満）貧血、（１％未満）赤血球増加症、国際標準比増加（ＩＮＲ増加）、血小板減少症、（頻度不明＊）プロトロンビン時間延長、リンパ節症、大赤血球症、白血球減少。５）．呼吸器：（１～３％未満）上咽頭炎、咳嗽、（１％未満）しゃっくり、咽頭炎、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、口腔咽頭痛、睡眠時無呼吸症候群、呼吸困難、（頻度不明＊）慢性気管支炎、チェーン・ストークス呼吸、胸水、上気道感染、慢性閉塞性肺疾患、喀血、喘息。６）．循環器：（１～３％未満）起立性低血圧、低血圧、房室ブロック、（１％未満）高血圧、上室性期外収縮、心室性頻脈、心電図異常、頻脈、不整脈、左脚ブロック、心不全、僧帽弁閉鎖不全症、（頻度不明＊）心停止、洞結節機能不全、狭心症、三尖弁閉鎖不全症、徐脈、心拍数減少、大動脈弁閉鎖不全症、動悸。７）．消化器：（３％以上）下痢、悪心、（１～３％未満）消化不良、上腹部痛、腹痛、便秘、嘔吐、鼓腸、食欲減退、腹部膨満、腹部不快感、（１％未満）胃炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、歯感染、歯肉腫脹、消化管運動障害、食道炎、肛門出血、早期満腹、口内乾燥、排便回数増加、痔核、（頻度不明＊）軟便、胃腸障害、便習慣変化、おくび、レッチング、感染性腸炎、憩室、口腔障害、十二指腸潰瘍、心窩部不快感、直腸ポリープ、裂孔ヘルニア、嚥下障害、膵炎、膵腫瘤。８）．精神・神経系：（３％以上）頭痛、（１～３％未満）失神、不眠症、浮動性めまい、神経痛、（１％未満）異常感覚、一過性脳虚血発作、下肢静止不能症候群、感覚消失、気分変化、傾眠、平衡障害、味覚消失、うつ病、感覚鈍麻、緊張性頭痛、錯感覚、味覚異常、記憶障害、（頻度不明＊）錯乱状態、失語症、筋緊張低下、健忘、灼熱感、精神的機能障害、末梢性ニューロパチー。９）．泌尿器・生殖器：（３％以上）尿路感染、（１～３％未満）血尿、勃起不全、（１％未満）外陰部腟カンジダ症、尿閉、腟感染、膀胱炎、（頻度不明＊）尿路痛。１０）．皮膚：（１～３％未満）発疹（湿疹、皮疹、斑状丘疹状皮疹）、皮膚そう痒症、（１％未満）感染性皮膚潰瘍、四肢膿瘍、皮膚色素沈着障害、じん麻疹、脱毛症、皮膚病変、多汗症、（頻度不明＊）光線角化症、斑状出血、皮膚乾燥。１１）．腎臓：（１％未満）血中クレアチニン増加、血中尿素増加、（頻度不明＊）腎機能障害、急性腎障害、血中クレアチン増加、糸球体濾過率減少、腎感染、腎腫瘤、尿中蛋白陽性。１２）．その他：（１～３％未満）末梢性浮腫、甲状腺機能低下症、（１％未満）インフルエンザ様疾患、リンパ腫、血中コレステロール増加、血中テストステロン減少、倦怠感、髄膜炎、体重減少、インフルエンザ、発熱、無力症、疲労、体液貯留、基底細胞癌、血中尿酸増加、女性化乳房、蜂巣炎、（頻度不明＊）異常感、水分過負荷、アミロイドーシス、真菌感染、肺炎、悪寒、過敏症、胸部不快感、甲状腺機能亢進症、高尿酸血症、蒼白、痛風、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鉄欠乏、転倒、乳房腫脹、乳房腫瘤、末梢腫脹、扁平上皮癌。＊）タファミジス遊離酸のトランスサイレチン型心アミロイドーシスを対象とした臨床試験にて認められた副作用を「頻度不明」として記載した［タファミジス遊離酸：一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した］。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序タファミジスはＴＴＲの天然構造である４量体の２つのサイロキシン結合部位のうち少なくとも１つに結合することで４量体を安定化させ、その解離及び変性を抑制し、新たなＴＴＲアミロイド形成を抑制する。１８．１．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＴＴＲとの結合に関する解離定数は２～３ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｋｄ１）及び１５４～２７８ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｋｄ２）であった。１８．１．２Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、野生型、Ｖ３０Ｍ及びＶ１２２Ｉ変異型ＴＴＲ（３．６μｍｏｌ／Ｌ）の酸性条件下における線維形成を抑制し、それぞれに対するＥＣ５０値は、２．７、３．２及び４．１μｍｏｌ／Ｌであった。１８．１．３Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、野生型、Ｖ３０Ｍ、Ｖ１２２Ｉ変異型ＴＴＲを有するヒト血漿に本薬３．６又は７．２μｍｏｌ／Ｌを添加することにより、尿素による４量体の解離を濃度依存的に抑制した。１８．１．４Ｖ３０Ｍ以外の変異を有する被験者から採取した血漿に本薬７．２μｍｏｌ／Ｌを添加したところ、２５種の変異型で尿素による解離が抑制された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（中間報告）トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者１０例（Ｖ３０Ｍ変異を有する患者９例、Ｓ７７Ｙ変異を有する患者１例）に、本剤２０ｍｇを１日１回５２週間経口投与したとき、主要評価項目である本剤投与８週時及び２６週時のトランスサイレチン（ＴＴＲ）安定化率（％）注１）は、１０例全例で３２％以上注２）であった。安全性評価対象例１０例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は１例（１０．０％）、歯肉腫脹であった。１７．１．２海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験Ｖ３０Ｍ変異を有するトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者１２８例を対象とし、ＮｅｕｒｏｐａｔｈｙＩｍｐａｉｒｍｅｎｔＳｃｏｒｅ‐ＬｏｗｅｒＬｉｍｂ（ＮＩＳ‐ＬＬ）反応率注３）及びＮｏｒｆｏｌｋＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ‐ＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｕｒｏｐａｔｈｙ質問票により評価するＴｏｔａｌＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ（ＴＱＯＬ）スコアの変化量を主要評価項目として、二重盲検比較試験を実施した。本剤２０ｍｇ又はプラセボを１日１回１８ヵ月間経口投与したとき、ＮＩＳ‐ＬＬ反応率注３）は本剤群で４５．３％（２９／６４例）、プラセボ群で２９．５％（１８／６１例）であり、統計的に有意な差は認められないものの本剤群で反応率が高かった（ｐ＝０．０６８２、カイ二乗検定）。また、ＴＱＯＬスコアの変化量（平均値±標準誤差）は本剤群で２．０±２．３、プラセボ群で７．２±２．４であり、統計的に有意な差は認められないものの本剤群でＱＯＬ低下が抑制される傾向が認められた（ｐ＝０．１１５７、共分散分析）。表１Ｖ３０Ｍ変異を有するトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者におけるタファミジスメグルミンの有効性（１８ヵ月時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－タファミジス群（ｎ＝６４）プラセボ群（ｎ＝６１）ｐ値ＮＩＳ‐ＬＬ反応率４５．３％２９．５％０．０６８２（カイ二乗検定）ＴＱＯＬスコアの変化量（平均値±標準誤差）２．０±２．３７．２±２．４０．１１５７（共分散分析）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｖ３０Ｍ以外の変異を有する患者２１例８変異を対象として本剤２０ｍｇを１日１回経口投与した非盲検試験において主要評価項目であるＴＴＲの安定化率（％）注１）は、６週時には１９例中１８例（９４．７％）、６ヵ月時には１８例全例、１２ヵ月時には１７例全例で３２％以上注２）であり、本剤の継続投与による治療効果の持続がみられた。安全性評価対象例１２７例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は６７例（５２．８％）であった。主な副作用は下痢、頭痛、尿路感染各１０例（７．９％）、嘔吐８例（６．３％）、四肢痛７例（５．５％）であった。〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者注４）［全集団４４１例、うち日本人患者１７例（すべて野生型）含む］を対象とした、３０ヵ月間の二重盲検プラセボ対照試験（本剤８０、２０ｍｇ及びプラセボを１日１回投与）を実施した。本剤併合群（本剤８０及び２０ｍｇ群）は２６４例（本剤８０ｍｇ群は１７６例、２０ｍｇ群は８８例）、プラセボ群は１７７例であった。日本人症例は、本剤併合群は１２例（８０ｍｇ群は１０例、２０ｍｇ群は２例）、プラセボ群は５例であった。主要評価項目である死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目において、本剤併合群でプラセボ群と比べて統計的に有意な差が認められた（ｐ＝０．０００６、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ‐Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ法）。表２トランスサイレチン型心アミロイドーシスにおけるタファミジスメグルミンの有効性（３０ヵ月時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－タファミジス併合群（ｎ＝２６４）プラセボ群（ｎ＝１７７）３０ヵ月時点の生存症例数（％）ａ、ｂ）１８６（７０．５％）１０１（５７．１％）１年あたりの心血管事象に関連して入院した回数（平均値）ａ、ｂ、ｃ）０．２９７０．４５５ｐ値ｄ）０．０００６ａ）主要評価項目の構成要素の投与３０ヵ月後の要約統計量ｂ）心臓移植又は人工心臓の埋め込みは、死亡と扱ったｃ）３０ヵ月時点の生存例における平均値ｄ）Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ‐Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ法によるｐ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤の用量別の探索的解析では、３０ヵ月時点の生存割合は本剤８０ｍｇ群６９．３％（１２２／１７６例）、本剤２０ｍｇ群７２．７％（６４／８８例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、本剤８０ｍｇ群で０．３３９回／年、本剤２０ｍｇ群で０．２１８回／年であった。ベースラインのＮＹＨＡ心機能分類別の探索的解析の結果、３０ヵ月時点の生存割合はＮＹＨＡ心機能分類Ｉ・ＩＩ度の集団で本剤併合群８１．２％（１５１／１８６例）、プラセボ群６７．５％（７７／１１４例）、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団で本剤併合群４４．９％（３５／７８例）、プラセボ群３８．１％（２４／６３例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ・ＩＩ度の集団で本剤併合群０．２４６回／年、プラセボ群０．４５７回／年、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団で本剤併合群０．５１６回／年、プラセボ群０．４４７回／年であった。安全性評価対象例２６４例（日本人患者１２例を含む）中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は１１３例（４２．８％）であった。主な副作用は下痢１６例（６．１％）、悪心１１例（４．２％）及び尿路感染１０例（３．８％）であった。［５．５、５．６参照］注１）ＴＴＲ安定化率（％）＝［（本剤投与後の平均ＦＯＩ－ベースラインの平均ＦＯＩ）／ベースラインの平均ＦＯＩ］×１００ＦＯＩ＝尿素添加後のＴＴＲ４量体濃度／尿素添加前のＴＴＲ４量体濃度注２）ＴＴＲ安定化率が３２％以上をＴＴＲが安定化したと定義注３）ＮＩＳ‐ＬＬスコアのベースラインからの増加が２未満注４）主な選択基準は次のとおりであった。ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ～ＩＩＩ度で、少なくとも１回の心不全による入院歴がある患者又は入院歴がなくとも利尿薬による治療歴のある循環血流量増加若しくは心内圧亢進の所見を伴う心不全を有する患者野生型：・ＴＴＲ遺伝子変異を有さない・組織生検によるアミロイド沈着が認められる・免疫組織染色、質量分析法等によりアミロイド前駆タンパク質がＴＴＲであると同定される・心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が１２ｍｍ超変異型：・心筋症症状及び心筋症と関連するＴＴＲ遺伝子変異を有する・組織生検によるアミロイド沈着が認められる・心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が１２ｍｍ超