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ファダプス錠１０ｍｇ
| 一般名 | アミファンプリジンリン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 1290002F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 3848.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ランバート・イートン筋無力症候群の筋力低下の改善。
用法・用量
通常、成人にはアミファンプリジンとして初期用量１回５ｍｇを１日３回経口投与する。患者の状態に応じて、１回投与量として５～３０ｍｇの範囲で適宜増減し、１日３～５回経口投与するが、増量は３日以上の間隔をあけて１日用量として５ｍｇずつ行うこと。なお、１日用量は１００ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら１回用量及び投与回数を調節すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．てんかん等の痙攣性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある］。２．２．本剤の成分（アミファンプリジン）又は他のアミノピリジン系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）浮動性めまい、疲労、霧視、痙攣発作等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．痙攣発作の既往歴のある患者〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇することがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇することがある〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験で母体毒性による二次的な影響と考えられる死産増加が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＮ－アセチル転移酵素（ＮＡＴ）２により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．痙攣発作の閾値を低下させる薬剤（三環系抗うつ薬（イミプラミン塩酸塩等）、フェノチアジン系抗精神病薬及びブチロフェノン系抗精神病薬（クロルプロマジン、ハロペリドール等）、非定型抗精神病薬（リスペリドン等））［痙攣発作のリスクが高まる可能性がある（本剤と併用することにより、痙攣発作の閾値を低下させる）］。２）．コリン作動薬（アセチルコリン塩化物等）［本剤及びこれらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤と併用することにより、コリン作動性作用を増大させる可能性がある）］。３）．コリンエステラーゼ阻害薬（ピリドスチグミン、リバスチグミン等）［本剤及びこれらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤と併用することにより、コリン作動性作用を増大させる可能性がある）。中枢性のコリンエステラーゼ阻害薬では痙攣発作のリスクが高まる可能性があることに注意すること（中枢性のコリンエステラーゼ阻害薬は痙攣発作の閾値を低下させる）］。（過量投与）アミファンプリジンを３６０ｍｇ／日投与したランバート・イートン筋無力症候群患者において全身脱力、錯感覚、悪心、嘔吐、動悸、全身痙攣、及び上室性頻脈が発現した（外国人データ）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ボトル包装の薬剤はボトル開封後、使用の都度、レーヨンコイル（緩衝材）をボトル内に入れた状態でキャップをしっかり締めて保存するよう指導すること。１４．１．２．ブリスター包装の薬剤はブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報がん原性：アミファンプリジンリン酸塩はラットで神経鞘腫増加及び子宮内膜腫瘍の発現率上昇が認められた。（取扱い上の注意）ボトル包装の薬剤はボトル開封後もレーヨンコイル（緩衝材）をボトル内に入れた状態でキャップをしっかり締めて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．痙攣発作（頻度不明）：本剤は痙攣閾値を低下させ、痙攣発作を引き起こすおそれがあるので、特に痙攣発作の既往歴のある患者では注意深く観察を行うこと（痙攣発作を引き起こした場合には減量又は中止するなど適切な処置を行うこと）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．過敏症反応（頻度不明）：アナフィラキシー等の過敏症反応があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液およびリンパ系障害：（３％未満）貧血。２）．心臓障害：（３％以上１０％未満）動悸、（３％未満）心房細動、頻脈。３）．耳および迷路障害：（３％未満）耳鳴。４）．眼障害：（３％以上１０％未満）眼瞼下垂、（３％未満）眼瞼痙攣、複視、眼痛、霧視、（頻度不明）白内障、視力障害。５）．胃腸障害：（１０％以上）口の錯感覚、（３％以上１０％未満）悪心、腹痛、便秘、上腹部痛、下痢、口の感覚鈍麻、嘔吐、（３％未満）腹部不快感、腹部膨満、口内乾燥、口腔内潰瘍形成、胃炎、排便回数増加、（頻度不明）嚥下障害、消化不良、胃腸障害、胃食道逆流性疾患。６）．一般・全身障害および投与部位の状態：（３％以上１０％未満）無力症、疲労、（３％未満）冷感、口腔内痛、（頻度不明）胸部不快感、胸痛、悪寒、状態悪化、異常感、歩行障害、歩行不能、全身健康状態悪化、倦怠感、末梢腫脹、発熱。７）．代謝および栄養障害：（頻度不明）食欲減退、脱水、低ナトリウム血症。８）．傷害、中毒および処置合併症：（３％未満）転倒、（頻度不明）挫傷、頭部損傷、関節損傷、肋骨骨折。９）．筋骨格系および結合組織障害：（３％以上１０％未満）筋痙縮、筋肉痛、（３％未満）四肢痛、（頻度不明）関節痛、背部痛、四肢不快感、運動性低下、筋骨格硬直。１０）．神経系障害：（１０％以上）錯感覚、（３％以上１０％未満）浮動性めまい、頭痛、注意力障害、振戦、異常感覚、（３％未満）アカシジア、コリン作動性症候群、健忘、味覚異常、不随意性筋収縮、筋力低下、感覚障害、（頻度不明）片頭痛、記憶障害、運動障害、感覚鈍麻、平衡障害、傾眠、会話障害、ブレインフォグ、構語障害、灼熱感、嗜眠、意識消失、失語症、末梢性ニューロパチー。１１）．精神障害：（３％以上１０％未満）不眠症、（３％未満）不安、譫妄、うつ病、怠惰、気分変化、（頻度不明）錯乱状態、睡眠障害、ストレス。１２）．腎および尿路障害：（３％以上１０％未満）頻尿、（頻度不明）急性腎障害、腎結石症。１３）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（３％以上１０％未満）呼吸困難、（３％未満）鼻漏、（頻度不明）咳嗽、発声障害、呼吸不全、口腔咽頭痛、胸水、肺腫瘤、咽喉刺激感、鼻閉、急性呼吸不全、息詰まり、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、湿性咳嗽。１４）．皮膚および皮下組織障害：（３％以上１０％未満）多汗症、（３％未満）接触性皮膚炎、皮膚そう痒症、蕁麻疹、（頻度不明）発疹。１５）．血管障害：（３％以上１０％未満）末梢冷感、（３％未満）ほてり、高血圧、レイノー現象、（頻度不明）低血圧。１６）．臨床検査：（３％以上１０％未満）アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、肝酵素上昇、（３％未満）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、体重減少、（頻度不明）血圧上昇、心拍数増加、血中カリウム減少、酸素飽和度低下、体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アミファンプリジンは電位依存性Ｋ＋チャネルを遮断することで、神経筋接合部におけるシナプス前終末の脱分極時間を延長し、シナプス間隙へのアセチルコリン放出の亢進を介して神経筋伝達を増強することにより、ランバート・イートン筋無力症候群患者における筋力低下を改善すると考えられている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（ＬＭＳ‐００５試験）１７歳以上の日本人ランバート・イートン筋無力症候群患者１２例を対象とした用量調節期（約１０週間）、治療期（７日間）及び継続治療期（５１週間）により構成される非対照試験が実施された。用量調節期において本剤１５ｍｇ／日（５ｍｇを１日３回）から投与開始し、増量する場合には原則として３又は４日ごとに１日用量５ｍｇずつ増量することとし、被験者ごとに本剤１５～１００ｍｇ／日（本剤５～３０ｍｇ／回を１日３～５回）の範囲で至適用量を決定した。その後、治療期において、本剤の至適用量を７日間投与した。その結果、有効性の主要評価項目である治療期での本剤投与７日目における定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）総スコアのベースライン（用量調節期における本剤投与１日目（本剤投与前））からの変化量は表６のとおりであった。表６治療期での本剤投与７日目におけるＱＭＧ総スコアのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数ベースラインａ）治療期７日目変化量１０１３．２±３．１８．０±２．７－５．２±２．８１３．５（８、１８）８．０（４、１４）－５．５（－１０、－１）上段：平均値±標準偏差、下段：中央値（最小値、最大値）主要評価項目において統計学的な検定は計画されなかったａ）用量調節期における本剤投与１日目（本剤投与前）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は、用量調節期、治療期及び継続治療期全体で４１．７％（５／１２例）に認められ、異常感覚１６．７％（２／１２例）、錯感覚、感覚障害、腹痛、上腹部痛、便秘、排便回数増加、多汗症及び頻尿がそれぞれ８．３％（１／１２例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＬＭＳ‐００２試験）１８歳以上のランバート・イートン筋無力症候群患者５３例を対象とした非盲検導入期（７～９１日間）、二重盲検投与中止期（７日間）、二重盲検投与期（７日間）、非盲検長期投与期（２年間）から構成されるプラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験が実施された。非盲検導入期では非盲検導入期前にアミファンプリジン製剤が投与されている場合には当該用量以下の用量で投与を開始することとされ、アミファンプリジン製剤が投与されていない場合には本剤１５ｍｇ／日（５ｍｇを１日３回）から投与開始することとされた。増量する場合には４又は５日ごとに１日用量５～１０ｍｇずつ増量することとし、被験者ごとに本剤３０～８０ｍｇ／日（本剤５～２０ｍｇ／回を１日３～４回）の範囲で至適用量を決定した。その後、二重盲検投与中止期においてプラセボ群と本剤群に割付けされ、プラセボ群では本剤が漸減され、本剤群では二重盲検投与中止期及び二重盲検投与期において非盲検導入期で決定された至適用量が投与された。その結果、有効性の主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）である二重盲検投与中止期及び二重盲検投与期の治験薬投与１４日目におけるＱＭＧ総スコア及び主観的全般印象度（ＳｕｂｊｅｃｔＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＳＧＩ）スコアのベースラインからの変化量は表７のとおりであった。表７二重盲検投与中止期及び二重盲検投与期の治験薬投与１４日目におけるＱＭＧ総スコア及びＳＧＩスコアのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群評価例数１６２１ＱＭＧ総スコアベースライン値（平均値±標準偏差）６．４±３．２５．６±４．０変化量（最小二乗平均値）ａ）０．４２．２変化量の群間差［９５％信頼区間］ａ）－１．７［－３．４、－０．０］ｐ値ｂ）０．０４５２ＳＧＩスコアベースライン値（平均値±標準偏差）５．６±１．３５．９±１．２変化量（最小二乗平均値）ａ）－０．８－２．６変化量の群間差［９５％信頼区間］ａ）１．８［０．７、３．０］ｐ値ｂ）０．００２８ａ）反復測定混合効果モデルにより算出ｂ）ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｔｅｓｔによる対比較により算出。なお、両方の主要評価項目で優越性を示すことが試験の成功基準とされたため、多重性の調整は行われていない。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与時の副作用は、非盲検導入期６２．３％（３３／５３例）、二重盲検投与中止期及び二重盲検投与期０％、非盲検長期投与期２７．５％（１１／４０例）に認められ、主な副作用は口の錯感覚３９．６％（２１／５３例）、錯感覚３０．２％（１６／５３例）が非盲検導入期に認められた。