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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59804
注射用エンドキサン１００ｍｇ
| 一般名 | シクロホスファミド水和物注射用 |
|---|---|
| YJコード | 4211401D1033 |
| 剤型・規格 | 散剤・１００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 304.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、肺癌、乳癌、急性白血病、真性多血症、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、神経腫瘍（神経芽腫、網膜芽腫）、骨腫瘍。ただし、次記の疾患については、他の抗悪性腫瘍剤と併用することが必要である［慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、横紋筋肉腫、悪性黒色腫の自覚的並びに他覚的症状の緩解］。２）．次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：乳癌＜手術可能例における術前あるいは術後化学療法＞。３）．褐色細胞腫。４）．次記疾患における造血幹細胞移植の前治療：急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、重症再生不良性貧血、悪性リンパ腫、遺伝性疾患（免疫不全、先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｈｕｎｔｅｒ病等）。５）．造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制。６）．腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置。７）．全身性ＡＬアミロイドーシス。８）．治療抵抗性の次記リウマチ性疾患：治療抵抗性全身性エリテマトーデス、治療抵抗性全身性血管炎（治療抵抗性顕微鏡的多発血管炎、治療抵抗性多発血管炎性肉芽腫症、治療抵抗性結節性多発動脈炎、治療抵抗性好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、治療抵抗性高安動脈炎等）、治療抵抗性多発性筋炎／治療抵抗性皮膚筋炎、治療抵抗性強皮症、治療抵抗性混合性結合組織病、及び血管炎を伴う治療抵抗性難治性リウマチ性疾患。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈遺伝性疾患に対する造血幹細胞移植の前治療〉それぞれの疾患に対する治療の現状と造血幹細胞移植を実施するリスク・ベネフィットを考慮した上で本剤を適応すること。５．２．〈造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉ＨＬＡ半合致移植を実施する場合に本剤の適応を考慮すること。
用法・用量
〈自覚的並びに他覚的症状の緩解〉（１）．単独で使用する場合通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１回１００ｍｇを連日静脈内に注射し、患者が耐えられる場合は１日量を２００ｍｇに増量する。総量３０００～８０００ｍｇを投与するが、効果が認められたときは、できる限り長期間持続する。白血球数が減少してきた場合は、２～３日おきに投与し、正常の１／２以下に減少したときは、一時休薬し、回復を待って再び継続投与する。間欠的には、通常成人３００～５００ｍｇを週１～２回静脈内に注射する。必要に応じて筋肉内、胸腔内、腹腔内又は腫瘍内に注射又は注入する。また、病巣部を灌流する主幹動脈内に１日量２００～１０００ｍｇを急速に、あるいは、持続的に点滴注入するか、体外循環を利用して１回１０００～２０００ｍｇを局所灌流により投与してもよい。なお、年齢、症状により適宜増減する。（２）．他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合単独で使用する場合に準じ、適宜減量する。悪性リンパ腫に用いる場合、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１回７５０ｍｇ／㎡（体表面積）を間欠的に静脈内投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。〈乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法〉（１）．ドキソルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として１日１回６００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内投与後、１３日間又は２０日間休薬する。これを１クールとし、４クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。（２）．エピルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として１日１回６００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内投与後、２０日間休薬する。これを１クールとし、４～６クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。（３）．エピルビシン塩酸塩、フルオロウラシルとの併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として１日１回５００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内投与後、２０日間休薬する。これを１クールとし、４～６クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。〈褐色細胞腫〉ビンクリスチン硫酸塩、ダカルバジンとの併用において、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１回７５０ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内投与後、少なくとも２０日間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈造血幹細胞移植の前治療〉（１）．急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の場合通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、１日１回６０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、連日２日間投与する。（２）．重症再生不良性貧血の場合通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、１日１回５０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、連日４日間投与する。（３）．悪性リンパ腫の場合通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、１日１回５０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、連日４日間投与する。患者の状態、併用する薬剤により適宜減量すること。（４）．遺伝性疾患（免疫不全、先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｈｕｎｔｅｒ病等）の場合通常、シクロホスファミド（無水物換算）として、１日１回５０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、連日４日間又は１日１回６０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、連日２日間投与するが、疾患及び患者の状態により適宜減量する。Ｆａｎｃｏｎｉ貧血に投与する場合には、細胞の脆弱性により、移植関連毒性の程度が高くなるとの報告があるので、総投与量４０ｍｇ／ｋｇ（５～１０ｍｇ／ｋｇを４日間）を超えないこと。〈造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉通常、シクロホスファミド（無水物換算）として、１日１回５０ｍｇ／ｋｇを２～３時間かけて点滴静注し、移植後３日目及び４日目、又は移植後３日目及び５日目の２日間投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置〉再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉他の薬剤との併用において、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として週１回３００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内注射する。投与量の上限は、１回量として５００ｍｇとする。〈治療抵抗性のリウマチ性疾患〉（１）．通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１回５００～１０００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内に注射する。原則として投与間隔を４週間とする。なお、年齢、症状により適宜増減する。（２）．通常、小児にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１回５００ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内に注射する。原則として投与間隔を４週間とする。なお、年齢、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉肥満患者には、投与量が過多にならないように、標準体重から換算した投与量を考慮すること。７．２．〈造血幹細胞移植の前治療〉泌尿器系障害の発現抑制のため、投与終了後２４時間は１５０ｍＬ／時間以上の尿量を保つように、１日３Ｌ以上の輸液を投与するとともにメスナを併用すること（患者の年齢及び状態を考慮し、輸液の量を調節すること）〔８．４、１１．１．３参照〕。７．３．〈造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉泌尿器系障害の発現抑制のため、輸液等の適切な対応を行うこと〔８．４、１１．１．３参照〕。７．４．〈褐色細胞腫〉本剤を含む化学療法施行後に高血圧クリーゼを含む血圧変動が報告されていることから、本剤を含む化学療法開始前にα遮断薬等を投与すること。７．５．〈悪性リンパ腫、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉本剤の投与量、投与スケジュール等については、関連学会のガイドライン等、最新の情報を参考に投与すること。７．６．〈乳癌＜手術可能例における術前あるいは術後化学療法＞に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法〉本剤の投与スケジュールの選択、Ｇ－ＣＳＦ製剤の使用等について、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤とペントスタチンを併用しないこと（外国においてシクロホスファミドとペントスタチンとの併用により、心毒性が発現し死亡した症例が報告されている）〔２．１、１０．１参照〕。１．２．〈効能共通〉本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．３．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉造血幹細胞移植に十分な知識と経験を有する医師のもとで行うこと。１．４．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉強い骨髄抑制により致命的感染症等が発現するおそれがあるので、次記につき十分注意すること。１．４．１．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉重症感染症を合併している患者には投与しないこと〔２．３参照〕。１．４．２．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制の場合、本剤投与後、患者の観察を十分に行い、感染症予防のための処置（抗感染症薬の投与等）を行うこと。１．５．〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性ＡＬアミロイドーシス治療の経験を持つ医師のもとで使用すること。１．６．〈治療抵抗性のリウマチ性疾患〉緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と治療抵抗性のリウマチ性疾患治療の経験を持つ医師のもとで行うこと。（禁忌）２．１．ペントスタチン投与中の患者〔１．１、１０．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．３．重症感染症を合併している患者［特に造血幹細胞移植の前治療又は造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制に本剤を投与する場合は、感染症が増悪し致命的となることがある］〔１．４．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉骨髄抑制、出血性膀胱炎等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、尿検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（出血性膀胱炎の防止のため尿量の増加を図ること）。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔９．１．１、１１．１．２、１１．１．３、１１．１．９、１１．１．１０参照〕。８．２．〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉二次性悪性腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、膀胱腫瘍、腎盂腫瘍・尿管腫瘍等）が発生したとの報告があるため、本剤の投与終了後も長期間経過を観察するなど十分注意すること（なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、発癌のリスクが増加するとの報告がある）。８．４．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉出血性膀胱炎等の泌尿器系障害の発現頻度が高くなるおそれがあるため、頻回に臨床検査（尿検査等）を行うこと〔７．２、７．３、１１．１．３参照〕。８．５．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉肝中心静脈閉塞症（ｈｅｐａｔｉｃｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ：ＶＯＤ）の発現に注意すること（初期の症状として体重増加、肝腫及び肝圧痛を有するとの報告があるので、体重、肝腫等に注意すること（ＶＯＤの適切な治療法は確立されていない））。８．６．〈褐色細胞腫〉関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：シクロホスファミド水和物（褐色細胞腫（傍神経節細胞腫を含む））」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈効能共通〉骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。９．１．２．〈効能共通〉感染症を合併している患者：骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．３．〈効能共通〉水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。９．１．４．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉膀胱障害のある患者：膀胱の障害が悪化するおそれがある。９．１．５．〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉Ｆａｎｃｏｎｉ貧血の患者：細胞の脆弱性が報告されており、副作用が強く発現するおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎障害が増悪するおそれがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝障害が増悪するおそれがある。（生殖能を有する者）９．４．１．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、男女とも性腺障害のリスクが増加するとの報告がある）。９．４．２．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること（本剤５．１ｍｇ／ｋｇを投与した雄ラットを、本剤を投与しない雌ラットと交配させたところ、胎仔死亡増加及び胎仔奇形を認めたとの報告がある）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明すること（催奇形性を疑う症例報告があり、動物試験では、本剤２．５ｍｇ／ｋｇを投与した雌ラットで胚死亡・胎仔死亡及び催奇形作用が報告されている））〔９．４．２参照〕。（授乳婦）９．６．１．授乳を避けさせること（乳汁中に分泌されることが報告されている）。９．６．２．授乳中の女性にシクロホスファミドを静脈内投与したときに、新生児、乳児に好中球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン減少があらわれたとの報告がある。（小児等）９．７．１．副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。９．７．２．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量並びに投与間隔に留意すること（生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。（相互作用）本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｂ６で代謝され、活性化される。また、ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、３Ａ４、２Ａ６も本剤の代謝に関与していることが報告されている〔１６．４．１参照〕。１０．１．併用禁忌：ペントスタチン＜コホリン＞〔１．１、２．１参照〕［造血幹細胞移植の患者で、本剤投与中にペントスタチンを単回投与したところ、錯乱、呼吸困難、低血圧、肺水腫等が認められ、心毒性により死亡したとの報告があり、また、動物試験（マウス）においてペントスタチン（臨床用量の１０倍相当量）とシクロホスファミド（ＬＤ５０前後）又はその類縁薬であるイホスファミド（ＬＤ５０前後）を同時期に単回投与したとき、それぞれを単独投与したときに比べて死亡率の増加が認められた（明らかな機序は不明であるが、本剤は用量依存性の心毒性があり、ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすＡＴＰの代謝を阻害するので、両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている）］。１０．２．併用注意：１）．他の抗悪性腫瘍剤、アロプリノール、放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと（共に骨髄抑制作用を有する）］。２）．フェノバルビタール［本剤の作用が増強することがある（フェノバルビタールの酵素誘導により本剤の活性型への変換が促進される）］。３）．副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコール［本剤の作用が減弱することがある（副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコールは肝における本剤の代謝を競合的に阻害し、活性化を抑制する）］。４）．インスリン［血糖降下作用が増強されることがある（本剤がインスリン抗体の生成を阻害するため、遊離のインスリン量が多くなり、血糖降下作用が増強される）］。５）．オキシトシン［オキシトシンの作用が増強されることがある（機序は不明である）］。６）．バソプレシン［バソプレシンの作用が減弱されることがある（本剤がバソプレシンの排泄を増加させる）］。７）．チオテパ［本剤の作用が減弱されるおそれがある（本剤の活性化を抑制するとの報告がある）］。８）．アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩等）［心筋障害が増強されるおそれがあり、また、これらの薬剤との併用療法終了後に遅発性心毒性が発現したとの報告があるため、治療終了後も長期間経過を観察するなど十分注意すること（明らかな機序は不明であるが、共に心筋障害を有する）］。９）．脱分極性筋弛緩剤（スキサメトニウム等）［脱分極性筋弛緩剤の作用が増強され遷延性無呼吸を起こすおそれがある（本剤がコリンエステラーゼによる脱分極性筋弛緩剤の分解を阻害すると考えられている）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．シクロホスファミド（無水物換算）１００ｍｇあたり５ｍＬの生理食塩液、注射用水等を加えて溶解する。１４．１．２．静脈内等へのワンショット投与の場合には、溶液が低張となるため注射用水を使用しないこと。１４．１．３．本剤は溶解後速やかに使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．筋肉内注射にあたっては、次記の点に注意すること。（１）．筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ必要最小限に行うこと。筋肉内投与時同一部位への反復注射は行わないこと。特に小児等には注意すること。（２）．筋肉内投与時神経走行部位を避けること。（３）．注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。（４）．筋肉内投与時、注射部位に疼痛、硬結をみることがある。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用造血幹細胞移植の前治療又は造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制に本剤を投与する場合には、副作用の発現頻度が高くなり、重篤性が強くなるおそれがあるので注意すること。１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等があらわれることがある。１１．１．２．骨髄抑制（頻度不明）：汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血があらわれることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．３．出血性膀胱炎、排尿障害（いずれも頻度不明＊）［＊：造血幹細胞移植の前治療に、メスナ未使用で本剤を投与した場合、出血性膀胱炎の発現頻度が３５％（肉眼的血尿）であったとの報告がある］〔７．２、７．３、８．１、８．４参照〕。１１．１．４．イレウス、胃腸出血（５％未満※）。１１．１．５．間質性肺炎、肺線維症（いずれも頻度不明）。１１．１．６．心筋障害、心不全（５％未満※）、心タンポナーデ、心膜炎（いずれも頻度不明）：心筋障害、心不全、心タンポナーデ、心膜炎、心嚢液貯留があらわれることがある（特に本剤を高用量で投与する場合（造血幹細胞移植の前治療等）は、十分に注意すること）。１１．１．７．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。１１．１．８．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。１１．１．９．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．１０．急性腎障害（頻度不明）：急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．１１．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１１．２．１．再評価結果及び自発報告によるその他の副作用１）．肝臓：（５％未満）肝機能異常、黄疸、（頻度不明）コリンエステラーゼ低下。２）．腎臓：（５％未満）蛋白尿、浮腫。３）．消化器：（５％以上）悪心・嘔吐（２０．７％）、（５％未満）口渇、潰瘍性口内炎、腹痛、便秘、下痢、（頻度不明）食欲不振、味覚異常、胸やけ、おくび、腹部膨満感。４）．過敏症：（５％未満）発疹。５）．皮膚：（５％以上）脱毛（２４．３％）、（５％未満）皮膚炎、皮膚色素沈着、爪変形・爪変色。６）．精神神経系：（５％未満）頭痛、眩暈、不眠、運動失調、（頻度不明）倦怠感。７）．呼吸器：（頻度不明）肺水腫、鼻道刺激感。８）．循環器：（５％未満）心電図異常、心悸亢進、低血圧、（頻度不明）血圧上昇。９）．内分泌系：（５％未満）副腎皮質機能不全、（頻度不明）甲状腺機能亢進。１０）．性腺：（５％未満）無月経、（頻度不明）無精子症、卵巣機能不全。１１）．その他：（５％未満）発熱、注射時熱感、局所痛、ＣＫ上昇、（頻度不明）創傷治癒遅延、高血糖、低ナトリウム血症。１１．２．２．造血幹細胞移植の前治療に対する第２相臨床試験における安全性評価対象例の集計１）．血液［造血幹細胞移植の前治療］：（５％未満）血清ＦＤＰ増加、ＡＴ－３減少、播種性血管内凝固症候群。２）．肝臓［造血幹細胞移植の前治療］：（５％以上）ＡＳＴ上昇（２３．９％）、ＡＬＴ上昇（３８．８％）、ビリルビン値上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。３）．腎臓［造血幹細胞移植の前治療］：（５％未満）クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇。４）．消化器［造血幹細胞移植の前治療］：（５％以上）悪心・嘔吐（９１．０％）、下痢（６２．７％）、口内炎（６２．７％）、便秘、（５％未満）胃痛。５）．皮膚［造血幹細胞移植の前治療］：（５％以上）脱毛（５６．７％）、（５％未満）皮膚そう痒、皮膚色素沈着。６）．精神神経系［造血幹細胞移植の前治療］：（５％未満）頭痛。７）．循環器［造血幹細胞移植の前治療］：（５％未満）心電図異常、不整脈。８）．その他［造血幹細胞移植の前治療］：（５％以上）発熱（３４．３％）、感染（３７．３％）、血清ナトリウム低下、（５％未満）咽頭炎、咽頭痛、疼痛、ウイルス性脳炎、血清カリウム上昇、血清クロール低下、血清総蛋白減少、血清マグネシウム低下。※）再評価結果に基づく。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序シクロホスファミドは生体内で活性化された後、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を阻害し、抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。１８．１．１マウスＥｈｒｌｉｃｈ癌（腹水型）に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ、ＤＮＡ及びＲＮＡの合成を共に抑制したが、ＤＮＡの合成をより著明に抑制した。１８．１．２マウスＥｈｒｌｉｃｈ癌（腹水型）に３０、６０、１２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した場合、いずれの投与量においても、腫瘍細胞分裂周期のＧ２期（分裂前期）に作用し、Ｍ期（分裂期）への移行を遅らせ、その結果として細胞の増殖を抑制した。なお、１２０ｍｇ／ｋｇ投与群においてはＳ期（ＤＮＡ合成期）にも作用した。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１動物移植性腫瘍に対する効果マウスのＥｈｒｌｉｃｈ癌、Ｂａｓｈｆｏｒｄ癌、ラットの吉田肉腫、Ｗａｌｋｅｒ癌、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し、マウスＬ１２１０白血病、ラット腹水肝癌ＡＨ１３等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている（ｉｎｖｉｖｏ）。１８．２．２細胞学的効果ラット吉田肉腫の試験において、短時間内に分裂像の減少、異常分裂像がみられ、細胞の膨化、核の崩壊、細胞質の融解を認めた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈自覚的並びに他覚的症状の緩解〉１７．１．１治療成績再評価結果における自覚的並びに他覚的症状の緩解による有効性評価対象例（本剤の単独投与例）４９７６例の疾患別有効率は、表１７‐１のとおりであった。表１７‐１臨床成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名有効例数／有効性評価対象例数有効率（％）多発性骨髄腫１５９／３６２４３．９悪性リンパ腫６１６／１０６０５８．１肺癌１５２／５３７２８．３乳癌３６４／１００５３６．２急性白血病１３４／３８２３５．１真性多血症２／３－子宮癌６３／３０４２０．７卵巣癌１６６／３５８４６．４神経腫瘍４２／８４５０．０骨腫瘍２８／６１４５．９慢性白血病９２／１９１４８．２咽頭癌１７／２８６０．７胃癌５７／２７０２１．１膵癌５／２１２３．８肝癌１３／３３３９．４結腸癌３１／１３２２３．５睾丸腫瘍１７／２７６３．０絨毛性疾患２５／３９６４．１横紋筋肉腫２２／３４６４．７悪性黒色腫１１／４５２４．４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈造血幹細胞移植の前治療〉１７．１．２国内第ＩＩ相試験急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血の有効性評価対象６６例の患者に対して、他の前治療の併用下で、本剤１日５０～６０ｍｇ／ｋｇを２～４日点滴静注し、その後造血幹細胞移植を実施し、前治療薬剤の評価を実施した。本剤の骨髄抑制効果ありは９８．５％（６５例／６６例）、移植骨髄生着あり９７．０％（６４例／６６例）、前治療の総合効果は９５．５％（６３例／６６例）で、すぐれた有効性を示した。本剤は白血球数を速やかに減少（３００／ｍｍ３未満、平均７．５日）させ、その後白血球数１０００／ｍｍ３以上に比較的早く回復（移植後平均１６．５日）させることから、造血幹細胞移植時の前治療の条件に合致するものと考えられた。副作用発現頻度は９７．０％（６５例／６７例）であった。主な副作用は悪心・嘔吐９１．０％（６１例／６７例）、下痢及び口内炎各６２．７％（４２例／６７例）、脱毛５６．７％（３８例／６７例）であった。〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験未治療の全身性ＡＬアミロイドーシスを有する１８歳以上の患者３８８例（日本人２８例を含む）を対象にシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（ＣｙＢｏｒＤ療法）とダラツムマブを上乗せしたＤＣｙＢｏｒＤ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。いずれの療法も２８日間を１サイクルとし、ＣｙＢｏｒＤ群ではシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２（無水物換算、経口又は静脈内）注、ボルテゾミブ１．３ｍｇ／ｍ２（皮下）及びデキサメタゾン４０ｍｇ（経口）を１週間間隔で投与し、最大６サイクルまで施行した。ＤＣｙＢｏｒＤ群ではＣｙＢｏｒＤに上乗せしダラツムマブ１８００ｍｇ（皮下）をサイクル１～２は１週間隔、サイクル３～６は２週間隔、サイクル７以降は４週間隔で投与し、最大２４サイクルまで施行した。各薬剤は症状に応じ適宜減量した。有効性主要評価項目である血液学的完全奏功（ＣＲ）率はＤＣｙＢｏｒＤ群（１９５例）５３．３％（９５％信頼区間：４６．１－６０．５）、ＣｙＢｏｒＤ群（１９３例）１８．１％（９５％信頼区間：１３．０－２４．３）であり、両群間のオッズ比は５．１３（９５％信頼区間：３．２２－８．１６）、ｐ＜０．０００１でありＤＣｙＢｏｒＤ群が統計的に有意に高かった（層別Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準０．０４９９９）。日本人サブグループ解析においても全体と同様の傾向であった。安全性評価対象例（ＤＣｙＢｏｒＤ群１９３例）の副作用発現率は９０．２％であった。主な副作用は末梢性感覚ニューロパチー２７．５％、便秘２０．７％、疲労２０．２％、下痢１９．７％、不眠症１８．１％、貧血１６．６％、リンパ球減少症１６．１％、血小板減少症１５．５％、悪心１５．０％及び末梢性浮腫１４．５％であった。ＤＣｙＢｏｒＤ群の７２．５％がベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全８．３％、動悸５．７％、心房細動５．７％であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全６．２％、心停止３．６％、心房細動２．１％であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではＭａｙｏＣｌｉｎｉｃＣａｒｄｉａｃＳｔａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍに基づく心臓病期ｓｔａｇｅＩＩＩｂ（ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ＞８５００ｐｇ／ｍＬ）、ＮＹＨＡ分類クラスＩＩＩＢ又はＩＶの患者は除外された。注）シクロホスファミドの最大絶対週間投与量は被験者の体表面積にかかわらず５００ｍｇ（無水物換算）とした。また、経口投与（錠剤）時には１回用量を５０ｍｇ単位で切り捨てた。静脈内投与時にはマンニトールを併用した。