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テモダールカプセル１００ｍｇ
| 一般名 | テモゾロミドカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4219004M2020 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１００ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 7277.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．悪性神経膠腫。２）．再発又は難治性のユーイング肉腫。
用法・用量
〈悪性神経膠腫〉初発の悪性神経膠腫の場合：放射線照射との併用にて、通常、成人ではテモゾロミドとして１回７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回連日４２日間、経口投与し、４週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして１回１５０ｍｇ／㎡を１日１回連日５日間、経口投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールでは１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。再発の悪性神経膠腫の場合：通常、成人ではテモゾロミドとして１回１５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回連日５日間、経口投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールで１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉イリノテカンとの併用において、通常、テモゾロミドとして１回１００ｍｇ／㎡を１日１回連日５日間、経口投与し、１６日間以上休薬する。これを１クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は空腹時に投与することが望ましい〔１６．２．２参照〕。７．２．〈悪性神経膠腫〉初発の悪性神経膠腫の場合７．２．１．〈悪性神経膠腫〉放射線照射との併用時（１）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。（２）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、少なくとも週１回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断すること。次の副作用発現時は投与量の増減を行わず、次記の基準に基づき休薬又は中止すること。１）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［継続基準］好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用がＧｒａｄｅ１以下。２）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［休薬基準］好中球数が５００／ｍｍ３以上１５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３以上１０００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く中等度の非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ２＞。３）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［中止基準］好中球数が５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く重度非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ３＞又は脱毛・悪心・嘔吐を除く生命を脅かす非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ４＞。非血液学的な副作用（ＮＣＩ－ＣＴＣＧｒａｄｅ）：脱毛、悪心、嘔吐は含まない。（３）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞で放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、（２）の継続基準の条件を満たしたときに限り、４２日間連日経口投与を最長４９日まで延長することができる。７．２．２．〈悪性神経膠腫〉放射線照射後の単剤投与時（１）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。（２）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、第１クールの期間中、好中球数最低値が１５００／ｍｍ３以上、血小板数最低値が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がＧｒａｄｅ２（中等度）以下の条件をすべて満たした場合に限り第２クールで投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量すること（なお、第２クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しないこと）。（３）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しないこと。（４）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とすること：１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。（５）．〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、次の場合は本剤の投与を中止すること：１）脱毛・悪心・嘔吐を除くＧｒａｄｅ４の非血液学的副作用が出現した場合、２）１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合、３）脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じＧｒａｄｅ３の非血液学的副作用が再度出現した場合。７．３．〈悪性神経膠腫〉再発の悪性神経膠腫の場合７．３．１．〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。７．３．２．〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、第１クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量することができる：１）好中球数の最低値が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数の最低値が１０００００／ｍｍ３以上。７．３．３．〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、再発悪性神経膠腫の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しないこと。７．３．４．〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とすること：１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。７．３．５．〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤による治療は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤と放射線照射を併用する場合に、重篤な副作用や放射線照射による合併症が発現する可能性があるため、放射線照射とがん化学療法の併用治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施すること。１．３．本剤の投与後にニューモシスチス肺炎が発生することがあるため、適切な措置の実施を考慮すること〔８．４、１１．１．２、１７．１．３参照〕。（禁忌）２．１．本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与にあたっては、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１、１１．１．６参照〕。８．２．感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分に注意すること。８．３．本剤による治療後に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されている。８．４．本剤の投与では放射線照射との併用期間中は、リンパ球数にかかわらず、ニューモシスチス肺炎に十分注意し、あらかじめ適切な措置を講ずること〔１．３、１１．１．２、１７．１．３参照〕。８．５．本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．３、１１．１．２参照〕。８．６．本剤の投与では、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状が高頻度に認められるため、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと〔１７．１．１、１７．１．３参照〕。８．７．再発又は難治性のユーイング肉腫に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能抑制のある患者：骨髄機能抑制が増強するおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症を合併している患者：骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。９．１．３．肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性の患者において、本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の兆候や症状の発現に注意すること〔８．５、１１．１．２参照〕。９．１．４．水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者：副作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：副作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．３参照〕。９．４．２．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．３参照〕。９．４．３．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット、ウサギにおいて、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形（５０ｍｇ／㎡／日）が報告されている）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい。（小児等）９．７．１．〈悪性神経膠腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。９．７．２．〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）海外の臨床試験において、高齢者＜７０歳超＞では、７０歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められている。（過量投与）１３．１．症状海外において、過量投与（１００００ｍｇ、５日間の同一クールでの総投与量）により汎血球減少、発熱、多臓器不全を引き起こし死亡したとの報告がある。また、長期投与（連続５日間以上、最長で連続６４日間）により骨髄機能抑制、感染等を引き起こし死亡したとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．体表面積より１日用量を算出しカプセル数が少なくなるように種類を組み合わせること。１４．１．２．カプセルは開けず、また、かみ砕かずに十分量の水と共に服用させること。カプセルの内容物に曝露した場合、曝露部分は速やかに洗浄すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（ラット、経口投与）で、乳腺腫瘍及び皮膚腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。１５．２．２．動物実験（ラット及びイヌ、経口投与）で、精巣毒性を認めたとの報告がある。１５．２．３．細菌を用いた復帰突然変異試験、ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験、並びにマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性を認めたとの報告がある〔９．４．１、９．４．２参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと＊。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉骨髄機能抑制（頻度不明、頻度不明）：汎血球減少（２．６％、０．５％）、好中球減少（４２．１％、３．５％）、血小板減少（２６．３％、８．８％）、貧血（１３．２％、２．５％）、リンパ球減少（４２．１％、頻度不明）、白血球減少（３４．２％、３．８％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉ニューモシスチス肺炎（２．６％、頻度不明）、感染症（頻度不明、頻度不明）：ニューモシスチス肺炎（２．６％、頻度不明）、サイトメガロウイルス感染症（頻度不明、頻度不明）等の日和見感染や敗血症（２．６％、０．５％）等、重篤な感染症があらわれることがある。リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復（Ｇｒａｄｅ１以下）するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続すること。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがある。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている〔８．４、８．５、９．１．２、９．１．３、１７．１．３参照〕。１１．１．３．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉間質性肺炎（頻度不明、頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。１１．１．４．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉脳出血（２．６％、０．３％）：本剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血があらわれたとの報告がある。１１．１．５．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉アナフィラキシー（頻度不明、頻度不明※）。１１．１．６．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉肝機能障害（頻度不明、頻度不明）、黄疸（頻度不明、頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されている〔８．１参照〕。１１．１．７．〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明、頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明、頻度不明）。＊）「重大な副作用」の発現頻度は、国内臨床試験、海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）をもとに国内、海外の順に記載した。当該試験において各事象が発現していない場合は頻度不明とした。※）海外の臨床試験及び市販後に基づく頻度（承認時）：０．０１％未満。１１．２．その他の副作用１１．２．１．国内で認められた副作用１）．全身症状：（１０％以上）倦怠感、（頻度不明）発熱、悪寒。２）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）めまい、意識障害、感情不安定、焦燥、傾眠。３）．血液：（１０％以上）貧血（ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、赤血球減少）、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、（１０％未満）単球減少、白血球増多、好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球増多。４）．肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（１０％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇。５）．腎臓：（１０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、尿潜血、蛋白尿、尿検査異常。６）．循環器：（１０％未満）胸部不快感、動悸、心嚢液貯留。７）．消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、（１０％未満）腹痛、胃不快感、口内炎・口唇炎、胃腸炎、歯肉炎、（頻度不明）消化不良。８）．皮膚：（１０％未満）点状出血、帯状疱疹、皮膚白癬、皮膚そう痒、蜂巣炎、発疹、（頻度不明）脱毛、多形紅斑。９）．神経・筋：（１０％未満）しびれ、痙攣、振戦、片麻痺、（頻度不明）無力症。１０）．呼吸器：（１０％未満）上気道感染、胸水、しゃっくり。１１）．眼：（１０％未満）霧視、眼瞼炎。１２）．その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満）浮腫、熱感、ＣＲＰ上昇、血糖値上昇、ヘモグロビンＡ１ｃ上昇、血清総蛋白減少、アルブミン減少、血中ナトリウム減少、水頭症、（頻度不明）味覚異常、体重減少、疼痛、尿崩症。１１．２．２．海外で認められた副作用１）．全身症状：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））発熱、倦怠感。２）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））不眠、めまい、錯乱、健忘、失神、傾眠、うつ病。３）．血液：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））血小板減少、白血球減少、好中球減少、貧血。４）．腎臓：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））頻尿。５）．消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、便秘、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））食欲不振、口内炎、下痢、消化不良、腹痛。６）．皮膚：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））脱毛、発疹、紅斑、皮膚そう痒、点状出血、紫斑、帯状疱疹。７）．神経・筋：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））痙攣、協調運動失調、感覚異常、麻痺、片麻痺、無力症。８）．呼吸器：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））呼吸困難、気管支炎、肺炎、鼻出血。９）．その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））浮腫、味覚異常、感染症、疼痛、体重減少、口腔カンジダ症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的ｐＨ条件下で非酵素的にＭＴＩＣに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなる。メチルジアゾニウムイオンはＤＮＡのグアニンの６位の酸素原子をメチル化することによりＤＮＡ損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２抗腫瘍作用テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈悪性神経膠腫〉１７．１．１単独経口投与での成績（国内第ＩＩ相臨床試験）初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、本剤単剤投与によるオープン試験（ＪＰＣ‐０２‐３５１‐２１試験）を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量として本剤１回１５０ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、本剤１回１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率（著効＋有効）は３４％（９％＋２５％）であり、海外試験成績の３０％（６％＋２４％）とほぼ同等であった。安全性解析対象例３２例中３１例（９７％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球減少１５例（４７％）、好中球減少１５例（４７％）、便秘１３例（４１％）、血小板数減少９例（２８％）、悪心８例（２５％）であった（承認時）。［８．６参照］表１単独経口投与での成績（ＪＰＣ‐０２‐３５１‐２１試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－患者ｎ奏効率（著効＋有効）９５％信頼区間無増悪生存（ＰＦＳ）中央値（月）６ヵ月生存率９５％信頼区間全登録患者（ＦＡＳ）３２３４％１８．６％～５３．２％４．１４０．６％２３．６％～５７．６％退形成性星細胞腫患者２２２７％１０．７％～５０．２％３．９３１．８％１２．４％～５１．３％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２単独経口投与での成績（海外第ＩＩ相臨床試験）初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、本剤単剤投与によるオープン試験（Ｃ／Ｉ９４‐１２３試験）を実施した。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群では本剤１回１５０ｍｇ／ｍ２を、化学療法未治療群では１回２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、本剤１回１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。投与は最長２年間にわたって実施された。その結果、奏効率（著効＋有効）は、化学療法既治療群では３０％（６％＋２４％）、化学療法未治療群で４３％（１１％＋３２％）であった。安全性解析対象例１５８例中１５３例（９７％）に有害事象注１）が認められた。主な有害事象注１）は、悪心８４例（５３％）、嘔吐６６例（４２％）、頭痛６５例（４１％）、疲労５４例（３４％）、便秘５２例（３３％）、痙攣３６例（２３％）であった（承認時）。注１）本剤との因果関係に関わりなく発現した事象表２単独経口投与での成績（Ｃ／Ｉ９４‐１２３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－患者ｎ奏効率（著効＋有効）９５％信頼区間無増悪生存（ＰＦＳ）中央値（月）６ヵ月生存率９５％信頼区間全登録患者（ＩＴＴ）１６２３５％２８％～４３％５．４４６％３８％～５４％化学療法既治療群９７３０％２１％～４０％４．８４４％３４％～５４％化学療法未治療群６５４３％３１％～５６％６．２５０％３８％～６３％退形成性星細胞腫患者１１１３５％２６％～４５％５．５４８％３９％～５８％化学療法既治療群６９２６％１６％～３８％４．８４５％３３％～５７％化学療法未治療群４２５０％３４％～６６％６．３５４％３９％～６９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３放射線との併用療法での成績（海外第ＩＩＩ相臨床試験）初発の膠芽腫と診断された患者５７３例を対象に、放射線単独療法を対照群（ｎ＝２８６、ＲＴ群）とし、本剤と局所放射線併用療法（ｎ＝２８７、ＲＴ＋ＴＭＺ群）による初発時の膠芽腫患者を対象とした第ＩＩＩ相臨床試験（Ｐ００４５８試験）を実施した。局所放射線療法は１日１回２Ｇｙ週５日間の６週間照射とした。放射線照射時は本剤１日１回７５ｍｇ／ｍ２を６週間連日経口投与し（最長４９日）、放射線療法終了後４週間の休薬期間を設けた。その後、第１クールでは本剤１回１５０ｍｇ／ｍ２、第２クール以降は、１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２／日を１日１回５日間経口投与後、２３日間休薬の計２８日を１クールとし、６クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置（ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与）を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する（ＣＴＣＧｒａｄｅ１以下）まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、５‐ＨＴ３受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、本剤単独の投与中にも５‐ＨＴ３受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、本剤との併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間（ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を有意に延長させた。中央値は本剤との併用群で１４．６ヵ月、放射線単独群で１２．１ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。ハザード比は、放射線単独群に対して１．５９（９５％信頼区間＝１．３３～１．９１）であり、２年生存率は本剤との併用群で２６％、放射線単独群で１０％であった。また、無増悪生存（ＰＦＳ）期間の中央値は本剤との併用群で６．９ヵ月、放射線単独群で５．０ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。安全性解析対象例２８８例中２６６例（９２％）に有害事象注２）が認められた。主な有害事象は、脱毛１９９例（６９％）、疲労１５６例（５４％）、悪心１０５例（３６％）、嘔吐５７例（２０％）であった。また、併用後の単剤投与時２２４例において認められた有害事象は、疲労１３７例（６１％）、脱毛１２４例（５５％）、悪心１１０例（４９％）、嘔吐６６例（２９％）、食欲不振６１例（２７％）、頭痛５１例（２３％）、便秘４９例（２２％）であった（承認時）。［１．３、８．４、８．６、１１．１．２参照］図ＯＳの生存曲線（海外第ＩＩＩ相臨床試験）＜＜図省略＞＞表３海外第ＩＩＩ相臨床試験で認められた有害事象注２）（２８８例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１０％以上１０％未満注３）全身症状発熱、悪寒精神神経系頭痛不眠、めまい、失語症、意識障害、情緒不安定、傾眠、激越、錯乱、不安、無感情、行動障害、うつ病、幻覚、認知障害、会話障害、集中力障害、錐体外路障害、記憶障害血液貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少、白血球減少、リンパ球減少、血小板減少、出血肝臓ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ‐ＧＴＰ上昇、Ａｌ‐Ｐ上昇腎臓尿失禁、頻尿循環器高血圧、動悸、潮紅消化器悪心、嘔吐、便秘、食欲不振腹痛、下痢、消化不良、嚥下障害、口内炎、舌変色、口渇皮膚脱毛、発疹皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、光線過敏症、色素沈着、そう痒、剥脱性皮膚炎神経・筋無力症、協調運動失調、痙攣、てんかん、歩行異常、片麻痺、感覚異常、神経疾患、ニューロパシー、振戦、知覚過敏、筋脱力、脱力、筋骨格痛、筋肉痛、関節痛、背部痛、ミオパシー呼吸器咳嗽、呼吸困難、鼻閉、肺炎、上気道感染眼眼痛、視覚異常、霧視、視力低下、視野欠損その他疲労状態悪化、疼痛、浮腫、血糖値上昇、低カリウム血症、体重減少、体重増加、口腔カンジダ症、単純疱疹、感染症、中耳炎、アレルギー反応、クッシング様症状、耳痛、聴覚障害、耳鳴、放射線損傷、嗅覚異常、味覚異常、深部静脈血栓症注２）本剤との因果関係に関わりなく発現した事象注３）２例（１％）以上の発現が認められた有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－放射線照射併用後の単剤投与時のみに認められ、他の単剤投与では認められなかった有害事象注２）、注３）発熱性好中球減少症、不安、情緒不安定、失語症、集中力障害、記憶障害、幻覚、神経疾患、ニューロパシー、知覚過敏、歩行異常、会話障害、クッシング様症状、体重増加、複視、視野欠損、眼痛、眼球乾燥、視力低下、難聴、耳痛、副鼻腔炎、聴覚障害、耳鳴、深部静脈血栓症、肺塞栓症、出血傾向、咳嗽、上気道感染、単純疱疹、インフルエンザ様症状、嚥下障害、口渇、腹部膨満、便失禁、胃腸障害、痔核、皮膚乾燥、色素沈着、多汗、背部痛、ミオパシー、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、筋脱力、尿失禁、排尿異常、月経異常、月経過多、乳房痛、腟出血、腟炎、アレルギー反応、放射線損傷、状態悪化、歯の障害注２）本剤との因果関係に関わりなく発現した事象注３）２例（１％）以上の発現が認められた有害事象